Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4 formylsydnone tetra o acetyl β d galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

́ ĐAỊ HOCC̣ QUÔC GIA HÀNÔỊ TRƢỜNG ĐAỊ HOCC̣ KHOA HOCC̣ TƢC̣NHIÊN  NGUYỄN HỒNG MINH HUỆ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HĨA MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ LUÂṆ VĂN THACC̣ SĨKHOA HOCC̣ Hà Nợi – 2012 ́ ĐAỊ HOCC̣ QC GIA HÀNÔỊ TRƢỜNG ĐAỊ HOCC̣ KHOA HOCC̣ TƢC̣NHIÊN  NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chun ngành: Hố Hữu Mã sớ: 60 44 27 LUÂṆ VĂN THACC̣ SĨKHOA HOCC̣ ̃ NGƢỜI HƢỚNG DÂN KHOA HOCC̣ PGS TS Nguyễn Đình Thành Hà Nợi – 2012 Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học MỤC LỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ vii MỞ ĐẦU Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1 Cấu trúc sydnone 1.1.2 Tính chất sydnone .5 1.1.3 Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone 10 1.2 TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT 11 1.2.1 Giới thiệu glucosyl isothiocyanat 11 1.2.2 Phƣơng pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 12 1.2.3 Tính chất hố học glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 14 1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 16 1.3.1 Tổng hợp thiosemicarbazid 16 1.3.2 Tính chất thiosemicarbazid 18 1.4 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 19 1.5 SỬ DỤNG LÕ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC CARBOHYDRATE .20 Chƣơng THỰC NGHIỆM 24 -i- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học 2.1 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 25 2.1.1 Tổng hợp chất 3-arylsydnone 25 2.1.2 Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone 36 2.2 TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZIDE 40 2.2.1 Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-galatopyranosyl bromide 40 2.2.2 Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl isothiocyanat 41 2.2.3 Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid 41 2.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA -OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 42 2.3.1 Tổng hợp 3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) 43 2.3.2 Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) 43 2.3.3 Tổng hợp 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) 43 2.3.4 Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) 43 2.3.5 Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) 44 2.3.6 Tổng hợp 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) 44 2.3.7 Tổng hợp 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) 44 Chƣơng KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 45 - ii - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học 3.1 VỀ TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 45 3.1.1 Tổng hợp hợp chất N-glycine và kiện vật lý chúng 45 3.1.2 Tổng hợp hợp chất N-nitrosoglycine 46 3.1.3 Tổng hợp hợp chất 3-arylsydnone 48 3.1.4 Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone và kiện phổ chúng 50 3.2 TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 51 3.3 TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID 52 3.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA -OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON 54 3.4.1 Tổng hợp (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 4-formylsydnone 54 3.4.2 Dữ kiện phổ 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 55 3.5 THĂM DÕ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 3-ARYL-4-FORMYL-SYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON 66 3.5.1 Chuẩn bị mẫu 66 3.5.2 Phương pháp tiến hành 66 3.5.3 Nhận xét 66 3.5.4 Nghiên cứu QSAR theo phương pháp Hansch 68 KẾT LUẬN 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO 73 Tiếng Việt 73 - iii - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Tiếng Anh 73 PHỤ LỤC 78 - iv - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR COSY DMF DMSO DMSO-d6 H NMR HMBC HRMS HSQC IR MS  -v- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Kết tổng hợp và kiện vật lý hợp chất 2a-h 45 Bảng 3.2 Kết tổng hợp và kiện vật lý hợp chất 3a-h 47 Bảng 3.3 Kết tổng hợp và kiện vật lý hợp chất 4a-h 49 Bảng 3.4: Kết tổng hợp và kiện vật lý hợp chất 5a-h 50 Bảng 3.5 Kết tổng hợp và kiện vật lý hợp chất 8a-h .55 Bảng 3.6: Các băng sóng hấp thụ phổ IR 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 56 Bảng 3.7 : Đợ chuyển dịch hóa học phổ H NMR một số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon .60 Bảng 3.8 : Đợ chuyển dịch hóa học phổ 13 C NMR một số hợp chất 3-aryl- 4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 63 Bảng 3.9: Tƣơng tác HMBC ( H – 13 C xa) hợp chất 3-(4-methylphenyl)4- formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon .65 Bảng 3.10: Kết thử hoạt tính chớng oxi hóa DPPH 68 Bảng 3.11 : Các thông số hóa lý và thơng sớ khơng gian 70 - vi - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Hình 1.1 Sự phân bớ electron phân tử sydnone Hình 1.2 Biểu diễn điện tích vịng sydnone Hình 3.1 Phổ IR hợp chất 2b 46 Hình 3.2 Phổ IR hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (3b) 48 Hình 3.3 Phổ IR hợp chất 4b 49 Hình 3.4 Phổ IR dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat……………………………………………………………………….52 Hình 3.5 Phổ IR tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid .53 Hình 3.6 Phổ H NMR tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid………………………………………………………………… 53 Hình 3.9 Phổ COSY 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) 59 Hình 3.10 Phổ HSQC 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) 59 Hình 3.11 Phổ HMBC 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) 60 - vii - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học 20 Gasteiger J (Ed.), (2003), Handbook of Chemoinformatics, Vol 4, WileyVCH Press, p.1230 21 Hansch C., Leo A., Hoekman D (1995), Exploring QSAR I Fundamental and applications in chemistry and biology, ACS Press, New York,pp.545 (b) 22 Hansch C., Leo A., Hoekman D (1995), Exploring QSAR II Hydrophobic, electronic, and steric constants, ACS Press, New York, pp 348 23 Hegde J.C., Girisha K.S., Adhikari A., Kalluraya B (2008), “Synthesis and 1 antimicrobial activities of a new series of 4-S-[4 -amino-5 -oxo-6 -substituted 1 1 benzyl-4 ,5 -dihydro-1 ,2 ,4 -triazin-3-yl]mercaptoacetyl-3-arylsydnone”, Eur J Med Chem., 43, 2831-2834 24 José S Casas, María V Casto, María C Cifuentes, Jn C GarcíaMonteagudo, Agustín Sánchez, José Sordo and Ulrich Abram (2004) “Complexes of dicloro[2-(dimethylaminomethyl)phenyl-C ,N]gold(III), [Au(damp-C ,N)Cl2], with formylferrocene thiosemicarbazones: synthesis, structure and cytotoxicity”, J Inorg Biochem., Vol 98, Issue 6, pp 1009-1016 25 Kabalka G.W., Mereddy A.R (2006), “Microwave promoted synthesis of functionalized 2-aminothiazoles”, Tetrahedron Letters, Vol 47(29), pp 5171-5172 26 Kalinin V.N., Lebedev S.N., Cherepanov I.A., Godovikov I.A., Lyssenko K.A., Hey-Hawkins E (2009), “4-Diphenylphosphinosydnone imines as bidentate ligands”, Polyhedron, 28, 2411-2417 27 Kavali J R., Badami B.V (2000), “1,5-Benzodiazepine derivatives of 3arylsydnone: synthesis and antimicrobial activity of 3-aryl-4-[2′-aryl-2′,4′,6′,7′tetrahydro-(1′H)-1′,5′-benzodiazepine-4′-yl]sydnone”, Il Farmaco, 55, 406409 28 Marisa Belicchi Ferrari, Franco Bisceglie, Giorgio Pelosi, Pieralberto Tarasconi, Roberto Albertini and Silvana Pinelli (2001), “New methyl pyruvate thiosemicarbazones and their copper and zinc complexes: synthesis, - 75 - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học characterization, X-ray structures and biological activity”, J Inorg Biochem., Vol 87, Issue 3, 1, pp 137-147 29 Mei-Hsiu Shih (2002), “Studies on the syntheses of hetherrocycles from 3arylsydnone-4-carbohydroximic acid chlorides with N-arylmaleimides, [1,4]naphthoquinone and aromatic amines”, Tetrahedron, 58, 10437-10445 30 Mei-Hsiu Shih, Cheng-Ling Wu (2005), “Efficient syntheses of thiadiazoleine and thiadiazolee derivatives by the cyclization of 3-aryl-4formylsydnone thiosemicarbazones with acetic anhydrid and ferric chloride”, Tetrahedron, 61, 10917-10925 31 Mei-Hsiu Shih, Fang-Ying Ke (2004), “Syntheses and evaluation of antioxidant activity of sydnonyl substituted thiazolidinone and thiazoline derivatives”, Bioorg Med Chem., 12, 4633-4643 32 Mei-Hsiu Shih, Mou-Yung Yeh (2003), “Access to the syntheses of sydnonyl-substituted α,β-unsaturated ketones and 1,3-dihydro-indol-2-ones by modified Knoevenagel reaction”, Tetrahedron, 59, 4103-4111 33 Mitragotri S.D., Pore D.M., Desai U.V., Wadgaonkar P.P (2008) Sulfamic acid: An efficient and cost-effective solid acid catalyst for the synthesis of aminophosphonates at ambient temperature, Catal Commun., 9, 1822–1826 34 Molyneux, Philip (2004), “The use of the stable free diphenylpicrylhydrazyl ( DPPH ) for estimating antioxidant radical activity”, Songklanakarin Journal of Science and Technology, 26(2), pp 211-219 35 Moonen K., Laureyn I and Stevens C V (2004), “Synthetic Methods for Azahetherrocyclic Phosphonates and Their Biological Activity”, Chem Rev., 104, 6177-6215 36 Rewcastle G.W., Sutherland H.S., Weir C.A., Blackburn A.G., Denny W.A (2005) “An improved synthesis of isonitrosoacetanilides”, Tetrahedron Lett., 46, 8719-8721 - 76 - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học 37 Robyt J.F., Essentials of Carbohydrate Chemistry, Springer-Velarg N.Y Inc., N.Y.-Berlin-Heidelberg, (1998), 399 pp 38 Sharma S., Athar F., Maurya M.R and Azam A (2005), “Copper(II) complexes with substituted thiosemicarbazones of thiophene-2- carboxaldehyde: synthesis, characterization and antiamoebic activity against E histolytica”, Eur J Med Chem., 40, 1414-1419 39 Sriram, D., Yogeeswari, P., Thirumurugan, R., Pavana, R K., (2006), “Discovery of New Antitubercular Oxazolyl Thiosemicarbazones”, J Med Chem., 49, 3448-3450 th 40 Vogel Arthur (1989), A Text-Book of Practical Organic Chemistry, edition, London, 1545 pp (21) 41 Witczak Z.J., “Monosaccharide Isothiocyanates: Synthesis, Chemistry, and Preparative Applications” in “Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry”, Academ Press, N.Y,Vol 44, (1984), 91-145 42 Yogeeswari P., Sriram D., Saraswat V., Ragavendran J.V., Kumar M.M., Murugesan S., Thirumurugan R and Stables J.P (2003), “Synthesis and anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of N -phthalimido phenyl (thio) semicarbazides”, Eur J Pharm Sci., 20, 341-346 43 Yu Xin LI, Zheng Ming LI, Wei Guang ZHAO, Wen Li DONG, Su Hua WANG(2006),“Synthesis of novel 1-Arylsulfonyl-4-(1’-N-2’,3’,4,6’-tetra-O-cetyl-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazides”, Chin Chem Lett., 17(2), pp 153-155 -77- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học PHỤ LỤC Phụ lục 1.1 : Phổ IR của3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 1.2 : Phổ H NMR của3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon -78- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Phụ lục 1.3 : Phổ 13 Luận văn Thạc sĩ khoa học C của3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 2.1 : Phổ IR 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -79- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Phụ lục 2.2 : Phổ H NMR 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetraO-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 2.3 : Phổ 13 C 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -80- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Phụ lục 2.4 : Phổ HMBC 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 2.5 : Phổ HSQC 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -81- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Phụ lục 2.6 : Phổ COSY 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 3.1 : Phổ IR 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -82- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Phụ lục 3.2 : Phổ H NM R 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetraO-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 3.3 : Phổ 13 C NM R 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra- O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -83- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Phụ lục 4.1 : Phổ IR 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 4.2 : Phổ H NMR 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -84- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Phụ lục 4.3 : Phổ 13 Luận văn Thạc sĩ khoa học C NMR 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra- O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 5.1 : Phổ IR 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -85- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Phụ lục 5.2 : Phổ H NMR 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetraO-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 5.3 : Phổ 13 C NMR 3-(2,4-dimethylphenyl)-4- formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -86- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Phụ lục 6.1 : Phổ IR 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetraO-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 6.2 : Phổ H NMR 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -87- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Phụ lục 6.3 : Phổ 13 Luận văn Thạc sĩ khoa học C NMR 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4- formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 7.1 : Phổ IR 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -88- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Phụ lục 7.2 : Phổ H NMR 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 7.3 : Phổ 13 C NMR 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4- formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon -89- ... sau: + Tổng hợp hợp chất 3-aryl -4- formylsydnone + Tổng hợp tetra- O- acetyl- β- D- galactopyranosyl thiosemicarbazide + Tổng hợp (tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon 4- formylsydnone Để... 43 2.3 .4 Tổng hợp 3- (4- ethoxyphenyl) -4- formylsydnone (tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon ( 8d) 43 2.3.5 Tổng hợp 3-(2 ,4- dimethylphenyl) -4- formylsydnone (tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon. .. 3- (4- methylphenyl) -4- formylsydnone (tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon (8b) 43 2.3.3 Tổng hợp 3-(3-methylphenyl) -4- formylsydnone (tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon (8c)