Bước đầu nghiên cứu bào chế và đánh giá gel ứng dụng trong siêu âm

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐIỀN THÚY QUỲNH BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ GEL ỨNG DỤNG TRONG SIÊU ÂM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐIỀN THÚY QUỲNH Mã sinh viên: 1501419 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ GEL ỨNG DỤNG TRONG SIÊU ÂM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Bảo Tùng ThS Nguyễn Cảnh Hưng Nơi thực hiện: Bộ mơn Bào chế Bộ mơn Hóa phân tích – Độc chất HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến TS Phạm Bảo Tùng ThS Nguyễn Cảnh Hưng động viên, hướng dẫn, giúp đỡ tơi q trình học tập hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo, anh chị kĩ thuật viên mơn Bào chế, mơn Hóa phân tích – Độc chất hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho tơi kiến thức q báu q trình học tập trường Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người anh, chị, em, người bạn bên ủng hộ, quan tâm, động viên, giúp đỡ tôi, giúp tơi có thêm động lực để học tập nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Tôi xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 15 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Điền Thúy Quỳnh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan siêu âm y học 1.1.1 Đại cương sóng siêu âm 1.1.2 Cơ sở vật lý siêu âm y học .2 1.1.3 Q trình lan truyền sóng âm thể 1.1.4 Ứng dụng siêu âm y học .4 1.2 Tổng quan gel sử dụng siêu âm 1.2.1 Ứng dụng gel siêu âm 1.2.2 Phân loại 1.2.3 Thành phần gel siêu âm 1.2.4 Đặc tính lý hóa gel siêu âm 10 1.2.5 Tính an tồn gel siêu âm 11 1.3 Lưu biến ứng dụng lưu biến 11 1.3.1 Định nghĩa lưu biến 11 1.3.2 Một số đại lượng phép đánh giá lưu biến 11 1.3.3 Một số tính chất lưu biến phương pháp đánh giá 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 16 2.1.3 Động vật thí nghiệm .17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Phương pháp bào chế gel .17 2.3.2 Phương pháp đánh giá cảm quan pH gel 18 2.3.3 Phương pháp đánh giá số đặc tính lưu biến gel .18 2.3.4 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng tiệt khuẩn nhiệt ẩm lên tính chất lưu biến gel 20 2.3.5 Phương pháp đánh giá chất lượng hình ảnh siêu âm 21 2.3.6 Phương pháp đánh giá khả gây kích ứng gel 21 2.3.7 Phương pháp thử kết dính sinh học 23 2.3.8 Phương pháp xử lý số liệu 24 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .25 3.1 Đánh giá cảm quan pH gel .25 3.1.1 Cảm quan .25 3.1.2 pH 26 3.2 Khảo sát xây dựng công thức dựa vào đánh giá lưu biến 26 3.2.1 Lựa chọn thông số đo lưu biến 26 3.2.2 Lựa chọn nồng độ tá dược tạo gel 28 3.3 Đánh giá ảnh hưởng tiệt khuẩn nhiệt ẩm lên tính chất lưu biến gel 33 3.4 Đánh giá chất lượng hình ảnh siêu âm 35 3.5 Đánh giá khả gây kích ứng gel 37 3.6 Đánh giá khả kết dính sinh học gel .39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DĐVN V Dược điển Việt Nam V HEC Hydroxyethyl cellulose TEA Triethanolamin NaCMC Natri carboxymethyl cellulose Na2EDTA Dinatri edetat G Glycerin PG Propylen glycol %kl/kl % khối lượng/khối lượng %kl/tt % khối lượng/thể tích TDKMM Tác dụng khơng mong muốn TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TCCS Tiêu chuẩn sở NSX Ngày sản xuất HSD Hạn sử dụng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Thành phần số chế phẩm gel thị trường 10 Bảng 1.2 Các đặc tính lý hóa gel siêu âm 10 Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất sử dụng trình thực nghiệm 16 Bảng 2.2 Đánh giá mức độ phản ứng da thỏ [23] 22 Bảng 2.3 Chia điểm mức độ kích ứng da [21] .23 Bảng 3.1 Khảo sát nồng độ tá dược tạo gel theo lưu biến 28 Bảng 3.2 Sự hồi phục độ nhớt phức hợp theo thời gian số mẫu gel .30 Bảng 3.3 Kết khảo sát lưu biến số công thức gel 32 Bảng 3.4 Tính điểm đánh giá khả gây kích ứng 39 Bảng 3.5 Kết đo số kết dính sinh học số mẫu gel 39 Bảng PL1 Kết lưu biến gel sau tiệt khuẩn nhiệt ẩm DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Mơ hình ván 12 Hình 1.2 (a) Đường cong chảy (b) Đường cong độ nhớt 13 Hình 2.1 Máy siêu âm tổng quát 21 Hình 2.2 Chai bơm gel 21 Hình 2.3 Thiết bị đo số kết dính sinh học 24 Hình 3.1 Cảm quan số mẫu gel .25 Hình 3.2 Kết khảo sát tần số dao động mức độ biến dạng trượt 0,1% .27 Hình 3.3 Kết khảo sát vùng LVR 1Hz mẫu Eurogel 27 Hình 3.4 Đường cong độ nhớt mẫu Eurogel 29 Hình 3.5 Đồ thị xác định khả phục hồi độ nhớt với mức độ biến dạng trượt lớn C1 30 Hình 3.6 Đồ thị xác định khả phục hồi độ nhớt với mức độ biến dạng trượt lớn H6 30 Hình 3.7 Đồ thị xác định khả phục hồi độ nhớt với mức độ biến dạng trượt lớn chu kỳ liên tiếp mẫu C1 31 Hình 3.8 Chênh lệch độ nhớt gel Carbopol 940 sau tiệt khuẩn nhiệt ẩm .33 Hình 3.9 Chênh lệch độ nhớt gel HEC sau tiệt khuẩn nhiệt ẩm 34 Hình 3.10 Hình ảnh siêu âm minh họa 36 Hình 3.11 Kết đánh giá khả gây kích ứng da thỏ 38 Hình 3.12 Chỉ số kết dính sinh học gel 40 Hình KL1 Máy DSA 5000 M ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, kỹ thuật siêu âm ứng dụng nhiều y học Bên cạnh việc chẩn đoán hình ảnh siêu âm, người ta cịn ứng dụng hiệu ứng học, nhiệt học, hóa học siêu âm điều trị nhiều bệnh lý điều trị sỏi thận, u tuyến, cao huyết áp, bệnh dày, phẫu thuật thần kinh, giảm đau Ngoài ra, siêu âm ứng dụng tăng cường vận chuyển qua da dược chất thân nước đại phân tử hormone, protein, liposome,… Trong trình siêu âm, kỹ thuật viên thường bôi lớp gel lên đầu dị máy siêu âm, gel siêu âm có vai trị tạo mơi trường trung gian tiếp âm đầu dị thể để sóng siêu âm xuyên vào thể mà không bị phản xạ trở lại, đồng thời tạo độ trượt để đầu dị trượt tốt da Ngồi ra, gel siêu âm ứng dụng nhiều lĩnh vực khác, chẳng hạn ca trị liệu ánh sáng hay ngành thẩm mĩ, từ chất gel siêu âm, người ta phối hợp thêm số chất để tạo gel có cơng dụng làm đẹp, thường dùng chung với máy massage, máy triệt lông Lưu biến học có ứng dụng nhiều lĩnh vực khoa học vật liệu, thực phẩm hay dược phẩm Với ngành dược, lưu biến xem công cụ hữu ích lựa chọn công thức kiểm nghiệm dạng thuốc bán rắn gel, kem, thuốc mỡ Tuy nhiên, Việt Nam giới chưa có nghiên cứu ứng dụng lưu biến vào xây dựng công thức gel siêu âm hay đánh giá ảnh hưởng đặc tính lưu biến gel đến chất lượng hình ảnh siêu âm Do đó, chúng tơi thực đề tài: “Bước đầu nghiên cứu bào chế đánh giá gel ứng dụng siêu âm” với mục tiêu: Nghiên cứu bào chế gel ứng dụng siêu âm dựa vào đánh giá đặc tính lưu biến, đánh giá số tiêu chất lượng gel siêu âm CHƯƠNG TỔNG QUAN Sóng siêu âm sóng học có tần số > 20.000 Hz, tai người khơng nghe được, có định hướng, dễ hội tụ có bước sóng ngắn [4] Siêu âm truyển lượng học cho mơi trường khơng ion hóa Sóng siêu âm ứng dụng y học có tần số từ 700kHz đến 50MHz [3] Tần số phát xạ thay đổi tùy theo yêu cầu: Trong chẩn đoán, người ta thường dùng tần số siêu âm từ – 10 MHz, cường độ – 10 mW cho cm2 Trong điều trị, tần số thường dùng 0,5 – 1MHz cường độ 0,5 – 4W cho cm2 [1] Tốc độ truyền sóng âm: Tốc độ siêu âm phụ thuộc vào chất môi trường truyền âm: Mơi trường có mật độ phân tử cao, tính đàn hồi lớn siêu âm truyền tốc độ cao ngược lại, mơi trường có mật độ phân tử thấp tốc độ nhỏ Trong khơng khí: tốc độ truyền 350m/s Siêu âm truyền khơng khí kém, nguồn phát siêu âm thể phải có mơi truyền dẫn truyền trung gian Tốc độ truyền âm môi trường sinh học: Phần mềm mỡ: 1400m/s, cơ: 1600m/s, xương: 36004000m/s,… Các phận có nhiều khí phổi, dày, ruột, siêu âm khó truyền qua Trong siêu âm chẩn đốn người ta thường lấy giá trị trung bình tốc độ siêu âm thể 1540m/s [1], [4] Trở kháng âm (Z) đại lượng vật lý biểu thị cho khả cản trở môi trường, chống lại không cho siêu âm xuyên qua, phụ thuộc vào mật độ tốc độ truyền âm môi trường ρ: mật độ môi trường Z = ρ C c: tốc độ siêu âm thể Z: Trở kháng âm Ví dụ trở kháng âm khơng khí 0,0004; mỡ 1,38; gan 1,65; 1,7; xương 7,8 [6] Phản xạ, khúc xạ: Khi sóng âm truyền mơi trường đồng đẳng hướng truyền theo phương thẳng Khi gặp mặt phẳng phân cách đủ lớn mơi trường có trở kháng âm khác nhau, sóng âm tuân theo định luật phản xạ khúc xạ, phẩn lượng phản xạ ngược lại phần lại truyền tiếp vào môi trường thứ hai Sau thời gian dài bảo quản kho, gel siêu âm tiệt khuẩn trước xuất xưởng tiệt khuẩn lại trước sử dụng gel để đảm bảo an tồn mặt vi sinh, đề phịng nhiễm trùng chéo bệnh nhân Do đó, chúng tơi tiến hành đánh giá ảnh hưởng tiệt khuẩn nhiệt ẩm lên tính chất lưu biến gel Các cơng thức gel bào chế theo phương pháp mô tả mục 2.3.1 chứa nồng độ thành phần tá dược khác nhau, phối hợp thêm Na2EDTA nồng độ 0,04% 0,1% kl/kl, tiến hành tiệt khuẩn nhiệt ẩm 121oC/15 phút Xác định thông số độ nhớt trạng thái nghỉ mẫu theo phương pháp trình bày mục 2.3.3.4 Kết đánh giá ảnh hưởng phương pháp tiệt khuẩn lên đặc tính lưu biến gel thể bảng PL1 đồ thị hình 3.8, 3.9 Từ kết bảng PL1 nhận thấy rằng: Độ nhớt trạng thái nghỉ mẫu gel giảm sau tiệt khuẩn nhiệt ẩm (121oC/15phút), nhiên mức độ giảm có khác biệt loại tá dược tạo gel khác % chênh lệch 60,00 47,67 43,74 40,00 30,39 31,71 28,34 36,41 36,05 T7 T8 25,39 20,00 0,00 T1 T2 T3 T4 T5 T6 Hình 3.8 Chênh lệch độ nhớt gel Carbopol 940 sau tiệt khuẩn nhiệt ẩm Trong công thức khảo sát, gel Carbopol 940 có độ nhớt trạng thái nghỉ giảm (30,39 – 31,71%) Khi phối hợp thêm Na2EDTA nồng độ 0,04 0,1% vào công thức gel giảm độ nhớt có giảm không đáng kể: giảm 2,05% 5,00% so với không phối hợp Na2EDTA Các mẫu gel Carbopol 940 – NaCMC giảm độ nhớt sau tiệt khuẩn nhiệt ẩm nhiều so với mẫu gel có Carbopol 940, giảm 43,74% với gel có 0,25% NaCMC 47,67% với gel có 0,5% NaCMC Khi phối hợp thêm Na2EDTA nồng độ 0,04 33 0,1% vào cơng thức gel giảm độ nhớt giảm đáng kể: giảm 11,26% 11,62% so với không phối hợp Na2EDTA % chênh lệch 100,00 81,87 76,18 75,57 74,39 80,00 64,36 62,96 60,38 63,19 60,00 41,91 40,37 37,33 40,00 41,20 39,94 39,52 20,00 0,00 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15 T16 T17 T18 T19 T20 T21 T22 Hình 3.9 Chênh lệch độ nhớt gel HEC sau tiệt khuẩn nhiệt ẩm Với gel HEC, độ nhớt sau tiệt khuẩn gel giảm nhiều: gel HEC HX giảm 62,96% - 81,87%, gel HEC HHX giảm 60,38% – 76,18% so với trước tiệt khuẩn khơng có chênh lệch đáng kể mức độ giảm độ nhớt gel HEC HX HEC HHX nồng độ tá dược tạo gel Khi phối hợp thêm Na2EDTA nồng độ 0,04 0,1% vào cơng thức gel giảm độ nhớt giảm đáng kể: gel HEC HX giảm 22,45% 23,99%, gel HEC HHX giảm 20,44% 20,86% so với không phối hợp Na2EDTA Với công thức khảo sát nhận thấy giảm độ nhớt khác biệt đáng kể phối hợp Na2EDTA nồng độ khác 0,04% 0,1% Với gel HEC, phối hợp Na2EDTA vào công thức gel có thay đổi độ nhớt đáng kể: độ nhớt với mẫu gel HEC HX giảm 36,66% - 41,29%, với mẫu gel HEC HHX giảm 45,03% - 48,31% so với khơng phối hợp Na2EDTA Điều giải thích thay đổi pH gel làm thay đổi khả trương nở HEC dẫn tới độ nhớt mẫu gel giảm Gel HEC (HX, HHX) có pH ~ không phối hợp Na2EDTA Khi phối hợp Na2EDTA, pH gel ~ Do đó, để đảm bảo HEC trương nở hoàn toàn, độ nhớt gel ổn định pH thích hợp bơi da, sau phối hợp Na2EDTA cần trung hòa gel HEC đến pH ~ 7, trung hịa gel với kiềm, mono, di, triethanolamin Kết luận: Các mẫu gel sau tiệt khuẩn nhiệt ẩm bị giảm độ nhớt nhiều, khơng thể sử dụng nhiệt ẩm để tiệt khuẩn gel mà cần phối hợp thêm chất 34 bảo quản tiếp tục nghiên cứu xây dựng công thức gel có tính chất lưu biến bị ảnh hưởng tiệt khuẩn nhiệt Tiến hành siêu âm với công thức gel khảo sát lưu biến (F1, F2, F3, F4, F5, F7, F8, F10) chế phẩm Eurogel phương pháp ghi mục 2.3.5 Kết hình ảnh siêu âm thu sau: Eurogel F1 F2 F3 F4 F5 35 F8 F7 F10 Hình 3.10 Hình ảnh siêu âm minh họa Nhìn chung, mẫu gel cho phép sóng siêu âm truyền qua tốt, chất lượng hình ảnh tốt gần khơng khác chế phẩm Eurogel mẫu thử Các hình ảnh siêu âm có độ phân giải tốt, từ hình ảnh siêu âm phát hiện, phân biệt tổ chức tạng khác có khả chẩn đốn bệnh lý Do kết luận rằng, điều kiện siêu âm thực nghiệm khơng tìm thấy mối liên quan tính chất lưu biến gel chất lượng hình ảnh siêu âm Tuy nhiên, đứng góc độ thực tiễn sử dụng gel, chúng tơi cịn ghi nhận phản hồi người sử dụng (kỹ thuật viên) cảm quan, thể chất, tính thuận tiện thao tác siêu âm khả vệ sinh sau siêu âm, thu kết sau: – Cảm quan: tất mẫu gel chất gần giống chế phẩm Eurogel, không chảy lỏng, không đặc, suốt, không màu, không mùi, tạo cảm giác an tâm cho kỹ thuật viên người bệnh Tuy nhiên mẫu gel F1, F2, F3, F4 nhìn thấy bọt khí to bên gel, điều gây nghi ngại chất lượng hình ảnh siêu âm thu 36 – Thao tác bơm gel lên đầu dò máy siêu âm: mẫu thử Eurogel cho vào chai bơm gel để mô thao tác sử dụng gel thực tế nhận thấy rằng: Các mẫu Eurogel, F1, F3 bơm dễ dàng; tiếp mẫu F4, F5, F8; mẫu lại F2, F7, F10 tốn nhiều thời gian sức lực để bơm gel khỏi chai, gây khó khăn thao tác lấy gel mẫu F2, F7, F10 mẫu có độ nhớt phức hợp lớn (theo bảng 3.3) Do đó, chúng tơi nhận mẫu gel có tượng tăng nhớt tốc độ trượt lớn Ở bảng 3.3, nhóm nghiên cứu đánh giá tính chất mẫu điều kiện sử dụng bình thường nên chưa đánh giá tồn diện tính chất lưu biến gel, chúng tơi đưa kiến nghị đo lưu biến tốc độ trượt cao – Thao tác trượt đầu dò máy siêu âm da: mẫu thử Eurogel cho độ trượt tốt, thao tác trượt đầu dò dễ dàng – Khả vệ sinh sau siêu âm: Tất mẫu gel dễ dàng lau giấy, không lưu lại bề mặt da đầu dò Kết luận: Ở điều kiện siêu âm thực nghiệm khơng tìm thấy mối liên quan tính chất lưu biến gel chất lượng hình ảnh siêu âm, cảm tính từ kĩ thuật viên Để đánh giá xây dựng tiêu chất lượng, nhóm nghiên cứu dự định sử dụng kỹ thuật đo vận tốc truyền âm vật liệu (được trình bày chi tiết phần Kiến nghị) Mặc dù mẫu gel có tính trượt mỏng điều kiện bình thường, nhiên điều kiện khắc nghiệt có tốc độ trượt cao (khi lắc chai bơm, bơm gel khỏi chai, tương quan với tiệt khuẩn nhiệt ẩm có nhiệt độ cao), gel khơng cịn tính trượt mỏng mà có tính tăng nhớt Do đó, chúng tơi đề xuất mở rộng nghiên cứu tính chất lưu biến gel tốc độ trượt cao Nhóm nghiên cứu tiến hành đánh giá khả gây kích ứng gel thỏ với mẫu gel có phối hợp thêm chất bảo quản gel tiệt khuẩn nhiệt mà cần phải phối hợp thêm chất sát khuẩn (kết luận mục 3.3) Khi dùng chất bảo quản có khả gây kích ứng có vài báo cáo ca lâm sàng viêm da tiếp xúc phenoxyethanol paraben có gel siêu âm [11], [13]; cần tiến hành đánh giá khả gây kích ứng gel 37 Sau tiến hành đánh giá mức độ kích ứng da với mẫu thỏ, thu kết hình 3.11 t=0 Bôi mẫu t = 1h t = 24h t = 48h t = 72h Hình 3.11 Kết đánh giá khả gây kích ứng da thỏ Kết đo điểm ban đỏ phù, tính trung bình lần đo, thể bảng 3.4 38 Bảng 3.4 Tính điểm đánh giá khả gây kích ứng Vùng A Công thức Không bôi Ban đỏ Phù 0 0 0 0 F3 (Carbopol 940 1% - NaCMC 0,5% - G 5% - PG 5%) B + Na2EDTA 0,04% Trung hòa gel TEA F3 (Carbopol 940 1% - NaCMC 0,5% - G 5% - PG 5%) C + Na2EDTA 0,04% + Methylparaben 0,2% propylparaben 0,02% Trung hòa gel TEA F3 (Carbopol 940 1% - NaCMC 0,5% - G 5% - PG 5%) + Na2EDTA 0,04% D + Methylparaben 0,2% propylparaben 0,02% + Phenoxyethanol 0,05% Trung hịa gel TEA Tính điểm theo bảng chia mức độ kích ứng da, khơng có điểm phù ban đỏ nên điểm mẫu điểm Kết cho thấy mẫu đem thử kích ứng khơng gây kích ứng, khơng xuất nốt ban đỏ phù Các mẫu gel dễ lau không lưu lại bề mặt da sau tháo băng lau tẩm nước muối sinh lý Chỉ số kết dính sinh học cơng thức gel đánh giá theo phương pháp trình bày mục 2.3.6 Kết trình bày bảng 3.5 đồ thị hình 3.12 Bảng 3.5 Kết đo số kết dính sinh học số mẫu gel Cơng thức E F1 Thành phần tá dược Lực giật mạnh Chỉ số kết dính sinh (gf) học (10-3N/cm2) 97,6 ± 0,3 778,05 ± 2,44 158,4 ± 0,6 1288,32 ± 4,88 Eurogel Carbopol 940 0,5% G 10% PG 10% 39 F3 F5 F10 Carbopol 940 1% NaCMC 0,5% G 5% PG 5% HEC HX 2,75% G 5% PG 10% HEC HHX 2% G 10% PG 10% 103,2 ± 0,5 840,05 ± 4,07 146,8 ± 0,2 1196,42 ± 1,63 65,0 ± 0,3 528,67 ± 2,44 10-3 N/cm2 1400 1288,32 1196,42 1200 1000 800 840,05 778,05 528,67 600 400 200 Eurogel F1 F3 F5 F10 Hình 3.12 Chỉ số kết dính sinh học gel So với Eurogel, mẫu F1, F3, F5 kết dính tốt hơn, mẫu F10 kết dính Đối với chế phẩm gel siêu âm, người ta mong muốn gel kết dính da mức độ vừa phải, không nên nhỏ để gel không bị xê dịch nhiều trình siêu âm, nhiên khơng nên q cao gây khó khăn q trình vệ sinh da vệ sinh đầu dị Tuy nhiên, sử dụng gel với mục đích làm gel phối hợp thêm chất để bơi ngồi da dùng thẩm mỹ hay thuốc bơi ngồi da người ta mong muốn gel có khả bám dính tốt Bảng 3.6 cung cấp kết giúp lựa chọn công thức điều chỉnh tỷ lệ thành phần để có khả kết dính sinh học phù hợp với mục đích sử dụng 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu tiến hành thực nghiệm, bước đầu ứng dụng lưu biến học vào việc khảo sát xây dựng cơng thức gel siêu âm, từ bào chế gel cho chất lượng hình ảnh siêu âm tốt, không chế phẩm gel thương mại, nhận thấy rằng: tính chất lưu biến gel dường khơng có mối liên hệ với chất lượng hình ảnh siêu âm có ảnh hưởng đến thao tác siêu âm thực tế Trong đó, gel carbopol chất đẹp thuận tiện cho thao tác sử dụng gel Tuy nhiên, đánh giá hình ảnh khảo sát bước đầu mang tính chất gợi ý, chưa đủ để kết luận tính chất lưu biến, cấu trúc gel không ảnh hưởng đến chất lượng gel ứng dụng siêu âm Cùng với nhóm nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng tiệt khuẩn nhiệt ẩm lên gel, khả kích ứng gel phối hợp chất bảo quản đánh giá khả kết dính sinh học gel KIẾN NGHỊ Do hạn chế điều kiện thời gian nên khóa luận bước đầu nghiên cứu bào chế đánh giá gel ứng dụng siêu âm Trên sở đó, đề tài đưa số đề xuất sau: – Tiến hành đo vận tốc truyền âm mẫu gel máy DSA 5000 M để xây dựng tiêu chuẩn tiếp tục khảo sát mẫu gel khác để tìm cơng thức gel siêu âm tối ưu – Phối hợp dược chất vào công thức gel tối ưu đánh giá tác dụng siêu âm vận chuyển thuốc qua da  Cấu tạo nguyên lý hoạt động máy DSA 5000 M (Anton Paar sản xuất) Hình KL Máy DSA 5000 M 41 Máy DSA 5000 M cho phép đồng thời xác định thuộc tính vật lý độc lập mẫu Thiết bị trang bị ngăn đo tỷ trọng ngăn đo vận tốc âm thanh, ngăn kiểm soát nhiệt độ điều chỉnh nhiệt Peltier tích hợp, kết hợp phương pháp ống chữ U dao động Tỷ trọng vận tốc âm thông số suy sử dụng làm liệu đầu vào cho mô hình tính tốn nồng độ tích hợp DSA 5000 M Phép đo vận tốc âm chứng minh có tính xác cao Mẫu đưa vào ngăn đo vận tốc âm bơm tiêm, ngăn đặt máy phát siêu âm máy thu Máy phát gửi sóng âm khoảng thời gian xác định qua mẫu Vận tốc âm tính cách xác định khoảng thời gian sóng âm nhận xem xét khoảng cách máy phát máy thu OL: chiều dài đường sóng âm (quy định 5000μm) 𝑣= 𝑂𝐿 × (1 + 1.6𝐸 −5 × ∆𝑇) 𝑃𝑠 − 𝑇𝐴𝑈 × 𝑓3 512 ∆T: chênh lệch nhiệt độ với 20oC Ps: thời gian dao động sóng âm nhận TAU: tốc độ sóng âm định máy phát f3: giá trị hiệu chỉnh nhiệt độ Vận tốc âm phụ thuộc nhiều vào nhiệt độ nên ngăn đo phải điều nhiệt xác [8] Mẫu đưa vào ngăn đo bơm tiêm theo cách thủ cơng, kiểm sốt tốc độ bơm bơm tiêm tạo shear rate tương ứng, hệ thống tiêm mẫu tự động/bán tự động tích hợp với máy nên DSA 5000 M xác định vận tốc truyền âm shear rate khác 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bệnh viện Bạch Mai (2006), "Siêu âm tổng quát", pp 7-25 Bộ Y tế (2014), "Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc - Tập 2", pp 61-63 Bộ Y tế (2011), "Kỹ thuật siêu âm", pp 9-13 Bộ Y tế (2010), "Chẩn đốn hình ảnh", pp 29 - 34 Đại học Y Dược Thái Nguyên (2011), "Giáo trình vật lý - lý sinh y học", pp 162-167 Đại học Y khoa Vinh (2015), Bài giảng chuyên đề: Nguyên lý siêu âm chẩn đoán, pp 3-18 Tiếng Anh Ahmadi F., Chauhan S., et al (2012), "Bio-effects and safety of low-intensity, low-frequency ultrasonic exposure", Prog Biophys Mol Biol,, pp 119-138 Anton Paar (2011), "Instruction manual DSA 5000 M", pp Binkowski A., Riguzzi C., et al (2013), "Evaluation of a Cornstarch-Based Ultrasound Gel Alternative for Low-Resource Settings", The Journal of Emergency Medicine, pp 1-5 10 Boucaud A (2004), "Trends in the use of ultrasound-mediated transdermal drug delivery", Drug Discov Today, pp 827-828 11 Chasset F., Angele S., et al (2016), "Contact dermatitis due to ultrasound gel: A case report and published work review", pp 12 Dréno B., Zuberbier T., et al (2019), "Safety review of phenoxyethanol when used as a preservative in cosmetics", pp 13 Eguino P., Sanchez A., Agesta N., et al (2003), "Allergic Contact Dermatitis Due to Propylene Glycol and Parabens in an Ultrasonic Gel", pp 14 Laura D.S., Davide C., et al (2019), "Systematic study of the effect of ultrasound gel on the performances of time-domain diffuse optics and diffuse correlation spectroscopy", pp 15 Messerlian C., Mustieles V., et al (2017), "Ultrasound gel as an unrecognized source of exposure to phthalates and phenols among pregnant women undergoing routine scan", International Journal of Hygiene and Environmental Health, pp 1285-1294 16 Mezger T G (2006), "The rheology handbook: for users of rotational and oscillatory rheometers," pp 16-250 17 Miller D L., Smith N B., et al (2012), "Overview of Therapeutic Ultrasound Applications and Safety Considerations", J Ultrasound Med, pp 18 Mitragotri S., Blankschtein D., Langer R (1995), "Ultrasound-mediated transdermal protein delivery", pp 19 Mitragotri S., Edwards D A., et al (1995), "A Mechanistic Study of Ultrasonically-Enhanced Transdermal Drug Delivery", pp 20 Mitragotri S., Kost J (2001), "Transdermal delivery of heparin and lowmolecular weight heparin using low-frequency ultrasound", pp 21 Moore G E (1999), "Study title Primary Skin Irritation Study in Rabbits", pp 1-15 22 Nadine Barrie S (2008), "Applications of ultrasonic skin permeation in transdermal drug delivery", pp 23 OECD (2015), "Guideline for testing of chemicals: Acute Dermal Irritation/Corrosion", pp 1-7 24 Okere P., Iloanusi N., et al (2019), "Low-cost antimicrobial fortification of ultrasound coupling gel: An ergonomic innovation to combat sonologyacquired nosocomial infections", Malawi Medical Journal, pp 45-49 25 Oleszkowicz S C., Chittick P., et al (2012), "Infections Associated with Use of Ultrasound Transmission Gel: Proposed Guidelines to Minimize Risk", Infection Control & Hospital Epidemiology, pp 1235-1237 26 Polat B E., Blankchstein D., et al (2010), "Low-frequency sonophoresis: application to the transdermal delivery of macromolecules and hydrophilic drugs", Expert Opin Drug Deliv, pp 1415-1432 27 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn (2009), "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition", pp 28 Vinograd A M., Fasina A., et al (2018), "Evaluation of Noncommercial Ultrasound Gels for Use in Resource-Limited Settings", J Ultrasound Med, pp 1-7 29 William G Pitt, Staples Bryant J (2004), "Ultrasonic drug delivery - a general review", pp 30 Yuqi Zhang, Jicheng Yu, et al (2018), "Advances in transdermal insulin delivery", Adv Drug Deliv Rev, pp 55-56 PHỤ LỤC Bảng PL Kết lưu biến gel sau tiệt khuẩn nhiệt ẩm Công thức Thành phần Độ nhớt trạng thái nghỉ 35oC (Pa.s) Chênh Trước tiệt khuẩn Sau tiệt khuẩn lệch (%) T1 Carbopol 940 0,5% 376,68 ± 11,61 262,20 ± 18,83 -30,39 T2 Carbopol 940 1% 651,56 ± 14,39 444,94 ± 18,32 -31,71 318,48 ± 9,34 228,23 ± 11,07 -28,34 344,44 ± 24,07 256,98 ± 11,45 -25,39 670,69 ± 23,51 377,32 ± 8,22 -43,74 542,52 ± 17,05 283,89 ± 20,61 -47,67 574,72 ± 15,58 365,47 ± 4,25 -36,41 559,55 ± 24,3 357,83 ± 17,68 -36,05 T3 T4 T5 T6 Carbopol 940 0,5% Na2EDTA 0,04% Carbopol 940 0,5% Na2EDTA 0,1% Carbopol 940 1% NaCMC 0,25% Carbopol 940 1% NaCMC 0,5% Carbopol 940 1% T7 NaCMC 0,5% Na2EDTA 0,04% Carbopol 940 1% T8 NaCMC 0,5% Na2EDTA 0,1% T9 HEC HX 1,5% 10,94 ± 0,13 1,98 ± 0,10 -81,87 T10 HEC HX 2% 83,85 ± 7,48 21,47 ± 1,06 -74,39 T11 HEC HX 2,5% 238,07 ± 15,60 84,85 ± 3,49 -64,36 T12 HEC HX 3% 369,91 ± 8,83 137,00 ± 8,89 -62,96 150,79 ± 8,13 87,59 ± 6,90 -41,91 139,76 ± 4,61 83,34 ± 2,04 -40,37 T13 T14 HEC HX 2,5% Na2EDTA 0,04% HEC HX 2,5% Na2EDTA 0,1% T15 HEC HHX 1,5% 83,73 ± 7,15 19,95 ± 0,93 -76,18 T16 HEC HHX 2% 275,40 ± 3,83 67,29 ± 2,41 -75,57 T17 HEC HHX 2,5% 1039,90 ± 4,15 412,01 ± 5,99 -60,38 T18 T19 T20 T21 T22 HEC HHX 3% HEC HHX 2% Na2EDTA 0,04% HEC HHX 2% Na2EDTA 0,1% HEC HHX 2,5% Na2EDTA 0,04% HEC HHX 2,5% Na2EDTA 0,1% 1809,23 ± 3,22 665,91 ± 43,86 -63,19 177,74 ± 4,27 111,39 ± 1,66 -37,33 196,99 ± 0,20 115,83 ± 5,85 -41,20 571,68 ± 11,24 343,35 ± 16,83 -39,94 537,55 ± 11,42 325,11 ± 14,33 -39,52 ... tài: ? ?Bước đầu nghiên cứu bào chế đánh giá gel ứng dụng siêu âm? ?? với mục tiêu: Nghiên cứu bào chế gel ứng dụng siêu âm dựa vào đánh giá đặc tính lưu biến, đánh giá số tiêu chất lượng gel siêu âm. .. gel, khả kích ứng gel phối hợp chất bảo quản đánh giá khả kết dính sinh học gel KIẾN NGHỊ Do hạn chế điều kiện thời gian nên khóa luận bước đầu nghiên cứu bào chế đánh giá gel ứng dụng siêu âm. .. 1501419 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ GEL ỨNG DỤNG TRONG SIÊU ÂM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Bảo Tùng ThS Nguyễn Cảnh Hưng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Bộ