Vận dụng vi sinh vật đường ruột trị liệu cho IBD Lewis JD, Ruemmele FM, Wu GD (eds): Dinh dưỡng, Vi sinh vật đường ruột Miễn Dịch: Mục tiêu điều trị cho IBD Nestlé Nutr Inst Workshop Ser, vol 79, pp 101–114, (DOI: 10.1159/000360715) Nestec Ltd., Vevey/S Karger AG., Basel, © 2014 Cấy ghép vi sinh vật phân: Một mối quan tâm IBD? Stacy A Kahna, b Sarah R Goeppinger a David T Rubin a, b a In ammatory Bowel Disease Center, and b MacLean Center for Clinical Medical Ethics, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA Tóm tắt Cấy ghép vi sinh vật phân (Fecal microbiota transplantation, FMT) liệu pháp với mục tiêu dựa gien vi sinh, thu hút nhiều ý từ cộng đồng khoa học, lâm sàng người khơng chun mơn Ngày có nhiều nghiên cứu chứng minh FMT liệu pháp có hiệu cao nhiễm trùng Clostridium difficile tái phát / tái nhiễm thường xun an tồn ngắn hạn Các báo cáo nghiên cứu không kiểm sốt cho thấy khả mang lại lợi ích nhóm bệnh nhân IBD, thơng tin cịn hạn chế FMT IBD làm tăng vấn đề mối quan tâm đáng kể cần nghiên cứu có hệ thống Trong này, thảo luận tảng lý cho liệu pháp tiên tiến này, kiến thức FMT IBD, vấn đề hậu cần, vấn đề quan trọng liên quan đến đạo đức, chấp nhận xã hội, quy định © 2014 Nestec Ltd., Vevey/S Karger AG, Basel Mặc dù bắt đầu hiểu vi sinh học phức tạp thể người, có chút nghi ngờ hệ vi sinh vật đóng vai trị sức khỏe bệnh tật Kể từ thành lập, dự án hệ vi sinh vật người (Human Microbiome Project, HMP) hỗ trợ nghiên cứu nhằm mơ tả đặc tính vi khuẩn thể nuôi dưỡng hàng ngàn dự án khác với mục tiêu tương tự [1] Sự chủ động quy mô lớn khơng cách mạng hóa hiểu biết bệnh sinh bệnh, mà cịn làm thay đổi cách nghĩ phát triển liệu pháp điều trị bệnh Nhiều phương pháp tiếp cận dựa hệ vi sinh vật để điều trị bệnh điều tra, không phương pháp thu hút nhiều ý hay quan tâm cấy ghép vi sinh vật phân (FMT) FMT khái niệm điều trị mới, với báo cáo có niên đại từ kỷ thứ Trung Quốc [2] Mặc dù có lịch sử lâu dài nó, có khơng có liệu loại bệnh mà FMT có hiệu điều trị, phương pháp phân phối liều lượng tối ưu, làm để xác định tầm soát người cho tặng khỏe mạnh, tác động lâu dài an toàn FMT Nhiều hiểu biết FMT rút từ việc sử dụng điều trị tái phát tái nhiễm Clostridium difficile (CDI) Đối với CDI tái phát / tái nhiễm, FMT dường vô hiệu an tồn khơng phụ thuộc vào phương pháp phân phối, liều dùng, người cho tặng [3-6] Khả chữa trị FMT đề xuất cho số bệnh khác gồm IBD [7-9] ật không may, nay, chưa có thử nghiệm đối chứng cơng bố FMT IBD, sở cho điều trị tiên tiến dựa nghiên cứu động vật [10,11], nghiên cứu mô tả biến đổi vi sinh vật hội sinh đường ruột bệnh nhân IBD [12-16], vài báo cáo trường hợp nhỏ hàng loạt FMT IBD [8, 9, 17-19] Số lượng ỏi liệu khơng làm nản lịng nhiệt tình; bệnh nhân, bác sĩ, nhà khoa học, phương tiện truyền thông tiếp tục chứng tỏ quan tâm đến FMT cho IBD [20-23] Mặc dù nhiệt tình quan trọng việc thúc đẩy nghiên cứu sáng tạo phía trước, phải làm dịu nhiệt tình thừa nhận thời FMT liệu pháp thử nghiệm chưa chứng minh cho IBD Về vấn đề này, FMT tương tự với điều trị chưa chứng minh khác phải đánh giá cách tiếp cận có hệ thống kiểm sốt tương tự Hơn nữa, chúng tơi tin sẵn có “điều trị” (phân), FMT cho IBD làm tăng vấn đề mối quan tâm đặc biệt mà yêu cầu cần điều tra thêm Rõ ràng có khoảng trống kiến thức cần nghiên cứu thêm hứa hẹn liệu pháp sáng tạo Trong này, thảo luận tảng lý cho điều trị tiên tiến này, kiến thức cho FMT IBD, vấn đề hậu cần, vấn đề quan trọng liên quan đến đạo đức, khả chấp nhận xã hội, quy định Bối cảnh lý FMT phân phối cộng đồng vi sinh từ người khỏe mạnh cho cá nhân bệnh Rối loạn vi sinh (Dysbiosis), lý thuyết phác thảo kỷ trước người đoạt giải Nobel Laureate Elie Mechnikov, gián đoạn cân vi khuẩn bảo vệ vi khuẩn hội sinh gây bệnh [24] Lý FMT phục hồi cân sửa chữa rối loạn vi sinh liên quan đến tình trạng bệnh FMT liên quan đến việc sau đây: • Việc xác định người cho tặng người nộp để tầm soát sàng lọc rộng rãi bệnh truyền nhiễm • Việc thu thập chuẩn bị phân • Cung cấp chuẩn bị cho bệnh nhân 102 Kahn · Goeppinger · Rubin Ngồi vơ số vấn đề hậu cần, tầm sốt sàng lọc an tồn bảo đảm cho việc điều tra nêu viết này, số lượng tương đương câu hỏi tồn liên quan đến định nghĩa người cho tặng khỏe mạnh tác động tiềm việc cấy ghép vi sinh vật vấn đề liên quan sức khỏe khác, chẳng hạn dị ứng, béo phì, chuyển hóa Một số ngày tăng tài liệu y văn (nghiên cứu khơng kiểm sốt) chứng minh FMT có hiệu nghi ngờ điều trị tái phát tái nhiễm CDI, với tỷ lệ chữa khỏi 90% tác dụng phụ thuận lợi, khơng có báo cáo tác dụng phụ nghiêm trọng trẻ em người lớn [3, 5, 25, 26] FMT an tồn hiệu bệnh nhân thể tối cấp CDI nặng [27, 28] Điều tra vi sinh để khám phá chế đáp ứng chứng minh bệnh nhân với CDI có rối loạn vi sinh sửa chữa trì cách điều trị với FMT [5, 29, 30] Khi xác định FMT điều trị rối loạn vi sinh, phải hỏi xem liệu FMT điều trị bệnh khác liên quan đến rối loạn vi sinh hay không IBD nhóm bệnh có đặc điểm lâm sàng trùng với CDI, có sở phức tạp nhiều Các lý thuyết yếu tố gây bệnh IBD cho kết bệnh thông qua tương tác phức tạp gen, rối loạn điều hịa miễn dịch, yếu tố mơi trường vi sinh vật [31] Với việc sử dụng rộng rãi kỹ thuật phân tử mới, tăng chứng cho thấy yếu tố vi sinh vật chẳng hạn rối loạn vi sinh trung tâm phát triển IBD [12, 15, 16, 32] Như vậy, nhiều giả thuyết cho tái dân cư vi khuẩn hội sinh qua FMT giúp điều chỉnh rối loạn vi sinh điều hòa theo hướng giảm dòng thác viêm tràn ngập IBD [33-36] Bằng chứng cấy ghép vi sinh vật phân IBD ật không may, chứng cho tiện ích FMT IBD bị giới hạn số tóm tắt, báo cáo, hàng loạt trường hợp (bảng 1) [9, 18, 19, 37-39] Các mô tả bao gồm số lượng liệu thay đổi khác bệnh nhân, người cho, phương pháp cung cấp Những mô tả khác tổng kết kinh nghiệm thông qua đánh giá hệ thống hữu ích [40, 41] Phần lớn báo cáo thuận lợi; nhiên, số bệnh nhân khơng đáp ứng xấu tình trạng IBD họ [37, 39, 42, 43] Khơng rõ có yếu tố sinh học yếu tố lâm sàng cụ thể dự đốn cho đáp ứng “khơng dung nạp” với FMT, tái khẳng định cần thiết cho việc điều tra có hệ thống phương pháp FMT dân số bệnh nhân IBD khác Việc sử dụng báo cáo FMT IBD Bennet Brinkman vào năm 1989 [17] Bennet, vừa bác sĩ vừa bệnh nhân bị viêm loét đại tràng tái nhiễm (UC), điều trị cho với thể tích lớn dung dịch thụt tháo hệ vi sinh vật từ người cho tặng Cấy ghép vi sinh vật phân: Một mối quan tâm IBD? 103 Bảng Các nghiên cứu điều tra FMT điều trị IBD Study Year Disease Bennet et al [17] 1989 severe UC Borody et al [37] 1989 Patients Delivery mode and frequency FMT donor Results large-volume enemas for week ? clinical remission, no active in ammation at months active UC not described ? clinical, endoscopic, histological remission at months small-bowel Crohn’s disease plus stenosis total: IBD and/or IBS 55 clinical remission at months 20 of 55 ‘cured’ Borody et al [38] 2001 quiescent UC enema daily for days ? Borody et al [9] 2003 severe UC enema daily for days family clinical and histological or close remission at 1–13 years relation Borody et al [18] 2012 active UC 62 not described ? Vermeire et al [39] 2012 medically refractory Crohn’s colitis and ileocolitis Kunde et al [19] 2013 mild-to-moderate UC nasojejunal infusion, ? three doses over 36 h 10 enema daily for (pediatric) days clinical and endoscopic remission at 8–16 months 68% complete clinical remission, 24% clinical response, 8% no response; 12/21 ‘profound’ mucosal healing no clinical or histological response at weeks family 3/9: clinical remission at week; or close 6/9: clinical response at month; relation 1/10: unable to retain enema Some subjects may have been included in more than one report ? = Donor not speci ed; IBS = irritable bowel syndrome Soi đại tràng sigma linh hoạt vào lúc tháng sau cấy ghép chứng minh tình trạng viêm kinh niên viêm khơng có hoạt động, và, vào lúc tháng sau FMT, ơng khơng cịn triệu chứng dừng tất loại thuốc Bằng chứng thuyết phục cho FMT IBD dựa số trường hợp từ nhóm Borody Úc [8, 9, 18, 37, 38] Năm 2006, Borody đồng nghiệp báo cáo kết thụt FMT hàng ngày ngày người lớn với UC hoạt động nặng Cải thiện lâm sàng ghi nhận sớm tuần sau FMT, hoàn toàn thuyên giảm triệu chứng đạt tất bệnh nhân tháng Tất đối tượng không cho thấy chứng lâm sàng, nội soi, mô học UC thể hoạt động 1-13 năm sau điều trị [9] Vào tháng năm 2013, Kunde cộng [19] báo cáo hàng loạt bệnh nhi IBD điều trị với FMT Họ mô tả 10 người độ tuổi từ 7-21, với UC thể hoạt động từ nhẹ đến vừa phải điều trị thụt FMT hàng ngày ngày 104 Kahn · Goeppinger · Rubin Mặc dù nghiên cứu thí điểm nhỏ theo dõi đối tượng tháng, số 10 đối tượng dung nạp FMT, số thuyên giảm lâm sàng vào lúc tuần, số có đáp ứng lâm sàng trì mức tháng Hàng loạt báo cáo làm bật thực tế nghiên cứu lớn với theo dõi dài hạn, đánh giá nội soi lành bệnh mô học cần thiết trước FMT chấp nhận liệu pháp điều trị cho IBD Nhiều báo cáo gần FMT IBD tập trung chủ yếu vào bệnh nhân IBD CDI tái phát Lý cho thay đổi gồm có 4: lý đầu tiên, FMT trở nên ngày chấp nhận điều trị CDI tái phát / tái nhiễm; thứ hai, tăng cường giám sát quy định hạn chế việc sử dụng FMT; thứ ba, tỷ lệ mắc độc lực CDI bệnh nhân IBD tăng mạnh thập kỷ qua với tác động đáng kể tỷ lệ mắc bệnh tử vong [44]; thứ tư, CDI khó khăn để điều trị bệnh nhân IBD Những kết điều trị FMT cho CDI bệnh nhân IBD thành công giống loại bỏ CDI ật không may, kết việc điều trị IBD bị trộn lẫn, với số bệnh nhân vào thuyên giảm, số khơng có thay đổi hoạt động bệnh họ, số bệnh nhân tình trạng bệnh xấu [42] Các nghiên cứu tương lai đặc trưng cho vi sinh vật trước sau FMT giúp làm rõ liệu có phải vi khuẩn cung cấp, vi khuẩn chuyên biệt FMT, viêm tiềm ẩn kích hoạt miễn dịch, yếu tố vật chủ khác dẫn đến việc làm xấu tình trạng bệnh Các vấn đề hậu cần Nhiều đề cương cho tồn FMT đề xuất với biến đổi việc lựa chọn người cho, phép kiểm tra sàng lọc, liều, tiền xử lý chuẩn bị bệnh nhân, phương pháp phân phối Trong cấy ghép vi sinh vật phân, nhóm làm việc vạch hướng dẫn FMT toàn diện hữu ích nay; nhiên, điều dựa khuyến nghị cho việc sử dụng FMT CDI, IBD [45] Với danh sách dài gồm thuốc ức chế miễn dịch sử dụng bệnh nhân, yếu tố miễn dịch, di truyền, vi sinh bệnh nhân IBD, đánh giá toàn diện cần thiết trước đề cương FMT chuẩn hóa cho bệnh nhân IBD Cả người ủng hộ người phản đối FMT đồng ý tiêu chuẩn hóa đề cương quan trọng [2, 45, 46] Mặc dù bảo đảm tính thống sản phẩm người cho, hướng dẫn giúp đảm bảo biện pháp an toàn đầy đủ thực Hình danh sách tồn diện gồm câu hỏi tầm soát sàng lọc lịch sử người cho tặng đề nghị nay, kiểm tra xét nghiệm huyết phân người cho tặng đề nghị Với lạ liệu pháp thực hành lâm sàng, điều không rõ ràng tất xét nghiệm sàng lọc có thích hợp có hiệu chi phí khơng Các bệnh nhân dấy lên lo ngại ảnh hưởng chế độ ăn uống người cho, tiếp xúc với độc tố, Cấy ghép vi sinh vật phân: Một mối quan tâm IBD? 105 Bảng câu hỏi tầm soát sàng lọc Sàng lọc xã hội: hành vi tình dục có nguy cao, sử dụng ma túy bất hợp pháp, hình xăm xỏ lỗ thể gần đây, lịch sử du lịch, lịch sử trại giam Lịch sử y khoa trước đây: loại trừ người bị rối loạn tiêu hóa, hội chứng chuyển hóa, bệnh ác tính Lịch sử phẫu thuật trước đây: loại trừ người có phẫu thuật GI lớn, polyp Tiếp xúc với kháng sinh probiotic Loại trừ bệnh cấp tính sốt Các yếu tố nguy tiếp xúc lây nhiễm bệnh truyền nhiễm bao gồm biến thể bệnh CreutzfeldtJakob Lịch sử cấy ghép, ghép da, truyền máu gần Đánh giá lực định sẵn sàng cho tặng không bị ép buộc Xét nghiệm sàng lọc huyết (trong vòng tuần cho tặng trừ có định khác) HIV EIA (trong vòng tuần lễ cho tặng) Viêm gan siêu vi A IgM, viêm gan B Ag bề mặt lõi Ab, viêm gan C Ab Treponema pallidum cho bệnh giang mai với RPR hay VDRL FTA-Abs Khơng địi hỏi định đề nghị: Cytomegalovirus IgG IgM Epstein-Barr Virus IgG IgM Virus Human T lymphotropic kháng thể loại I II Xét nghiệm tầm soát sàng lọc phân Cấy mầm bệnh đường ruột: Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Vibrio, Listeria Độc tố Clostridium difficile A & B PCR Giardia Cryptosporidium Ag phân DFA Soi kính hiển vi trứng ký sinh trùng Soi kính hiển vi cho Cyclospora, Microsporidium, Isospora Bảng câu hỏi xác nhận trước cho tặng Bạn bị tiêu chảy kể từ soát sàng lọc ban đầu? Bạn bị bệnh kể từ sàng lọc ban đầu? Bạn sử dụng thuốc kháng sinh kể từ sàng lọc ban đầu? Bạn du lịch nước kể từ sàng lọc ban đầu? Hoạt động tình dục bạn thay đổi kể từ sàng lọc ban đầu? Có phải bạn bị bệnh sốt? Hình Danh sách người cho cấy ghép vi sinh vật phân cho bệnh nhân IBD Ab = Kháng thể; Ag = kháng nguyên; DFA = xét nghiệm huỳnh quang trực tiếp; EIA = thử nghiệm miễn dịch enzyme; FTA-Abs = Ab-hấp thụ treponemal huỳnh quang; GI = đường tiêu hóa; Ig = immunoglobulin; NAT = test axit nucleic; PCR = phản ứng chuỗi polymerase; RPR = kiểm tra nhanh chóng lấy lại huyết tương; VDRL = thử nghiệm nghiên cứu bệnh da liễu yếu tố môi trường khác mà không dễ dàng đo xét nghiệm sàng lọc có [20] Mặc dù khơng thể tầm sốt sàng lọc cho “tất thứ", đề cương FMT cần phải tiếp tục đánh giá cập nhật để đảm bảo tiêu chuẩn an toàn có Khi chúng tơi đạt hiểu biết tốt vai trò hệ vi sinh vật IBD, đề cương sàng lọc tương lai thay đổi dựa yếu tố bệnh nhân chẳng hạn loại bệnh, mức độ nghiêm trọng, tình trạng miễn dịch, thuốc dùng đồng thời, hồ sơ di truyền Ngoài xét nghiệm sàng lọc này, người cho tặng phân tiềm yêu cầu điền vào bảng câu hỏi sàng lọc chi tiết, với nhiều khoảng chừng 50 câu hỏi khác từ người cho tặng phân có hành vi tình dục mang nguy cao hay khơng, có hình xăm xâu khuyên, mẫu phân tiếp xúc thuốc kháng 106 Kahn · Goeppinger · Rubin sinh [5, 45] Khơng có bảng câu hỏi thiết kế đặc biệt cho người cho tặng bệnh nhân IBD, bảng câu hỏi cần thiết kế cho dân số bệnh nhân chuyên biệt Ví dụ, CDI dạng khó chữa, đa số người cho tặng phân người phối ngẫu thành viên gia đình; nhiên, vai trò di truyền IBD, người cho tặng khơng liên quan thích hợp Mặc dù chúng tơi sàng lọc rộng rãi thẩm vấn người cho tặng, khơng có cách để đảm bảo an tồn tác động dài hạn tiềm FMT nghiên cứu cách có kiểm sốt tiền cứu Một số nhóm chuyển sang sử dụng phân người cho tặng ngân hàng vơ danh, điều giúp kiểm sốt số yếu tố gây nhiễu khả biến đổi [4] Cũng có khả là, hiểu biết đặc điểm hệ vi sinh vật người tiến hóa, chúng tơi “ghép” người cho tặng bệnh nhân dựa dấu vân tay vi sinh vật, đảm bảo cho chúng tơi an tồn đáp ứng điều trị dự kiến Mối quan tâm bệnh nhân cấy ghép vi sinh vật phân Mặc dù tính chất độc đáo liệu pháp này, có yêu cầu từ bệnh nhân đòi hỏi thủ tục Một tìm kiếm Google cho "cấy phân" phát 700.000 báo, khoa học, viết blog [47] Bao gồm nhiều trang web viết mà thúc đẩy FMT "rút lui" hướng dẫn tự làm [48, 49] Sự an toàn hợp pháp chương trình có vấn đề, đặc biệt cho động thái gần Cục Quản Lý Dược phẩm ực phẩm Hoa Kỳ (FDA) yêu cầu điều tra thuốc (IND - Investigation New Drug) cho tất bệnh nhân điều trị với FMT Trong lựa chọn điều trị "tự nhiên" khía cạnh mà bệnh nhân thích [20], việc tham khảo ý kiến với chuyên gia tiêu hóa người thực thủ tục cần thiết để đảm bảo sàng lọc phù hợp, giám sát, an toàn Với quan tâm vấn đề đạo đức xã hội liên quan đến phương pháp điều trị tiên tiến, chúng tơi tìm cách để mơ tả tốt làm bệnh nhân gia đình cảm nhận FMT Chúng bắt đầu với nghiên cứu định tính nhìn vào sáu nhóm trọng tâm bệnh nhân người lớn với UC, cha mẹ trẻ em với UC viêm đại tràng không xác định Những người tham gia, gồm 15 bệnh nhân người lớn cha mẹ, hỏi nhận thức mối quan tâm FMT Mặc dù thiếu chứng an toàn hiệu FMT, hầu hết đối tượng tham gia cảm thấy việc tầm soát sàng lọc người cho tặng phân đầy đủ, FMT "tự nhiên" an tồn so với phương pháp thông thường Tất cả, ngoại trừ người tham gia, bày tỏ mối quan tâm việc điều trị, bất chấp “yếu tố gớm”, nhiều người mong muốn FMT lựa chọn [20] Cấy ghép vi sinh vật phân: Một mối quan tâm IBD? 107 Để đánh giá thêm mối quan tâm bệnh nhân với FMT, phát triển nghiên cứu khảo sát theo dõi 95 bệnh nhân người lớn UC cho mô tả ngắn gọn FMT sử dụng thuật ngữ giáo dân, theo sau 38 câu hỏi FMT, triệu chứng bệnh họ, hiệu lâm sàng, hài lòng với phương pháp điều trị Chỉ có 11% khơng sẵn sàng xem xét FMT Tuy nhiên, hầu hết mối quan tâm thực tế, báo cáo hài lòng với việc quản lý bệnh họ xuất sắc, nửa (46%) sẵn sàng để trải qua FMT 43% sẵn sàng để xem xét Mối quan tâm FMT bao gồm tầm soát sàng lọc đầy đủ vấn đề phân cho bệnh nhiễm trùng, làm sẽ, tiềm làm xấu UC; nhiên, 21% báo cáo khơng có mối quan tâm cụ thể [50] Những phát tái khẳng định mối quan tâm bệnh nhân điều trị tiên tiến cần thiết phải điều tra bổ sung Quan điểm bác sĩ Trong có gia tăng quan tâm bệnh nhân với FMT, tất bác sĩ nhiệt tình Các nhà phê bình trích dẫn số mối quan tâm bao gồm: yếu tố “gớm”, vấn đề hậu cần, tầm soát người cho đầy đủ, thiếu chuẩn bị phân phối tiêu chuẩn hóa, biện pháp an toàn [22, 23, 46] Những người khác lưu ý bác sĩ có mối quan tâm thực tế là, việc tầm soát sàng lọc người cho tặng việc cấy ghép không trang trải bảo hiểm [21] Hơn nữa, có số trích dẫn khó khăn tiềm tàng thay đổi vấn đề phân người cho tặng, thiếu thông tin thành phần vi sinh vật chuyên biệt việc chuẩn bị, chuyển giao vi sinh liên quan bệnh, thiếu liệu học để hỗ trợ hiệu [51, 52] El-Matary cộng [46], phê phán họ FMT, nêu lên mối lo ngại lớn bệnh nhân thực FMT nhà mà khơng có giám sát y tế sẵn có phân Chúng tơi đồng ý mối quan tâm đáng kể; nhiên, việc trì hỗn thử nghiệm lâm sàng FMT không ngăn ngừa bệnh nhân không thực mối nguy Trong thực tế, có tác dụng ngược lại khuyến khích bệnh nhân “điều trị” cho họ họ cảm thấy bác sĩ không điều tra đầy đủ liệu pháp tiềm Mặc dù chưa có nghiên cứu điều tra thái độ mối quan tâm bác sĩ FMT, tăng trưởng nhóm xuất chủ đề cho thấy số hợp lý nhà cung cấp tin nghiên cứu bổ sung hợp lý cần thiết để nâng cao hiểu biết FMT cho IBD Trong thực tế, điều quan trọng cần lưu ý người ủng hộ mạnh mẽ FMT đồng ý việc tiêu chuẩn hóa đề cương điều tra nghiêm ngặt cần thiết trước chấp nhận liệu pháp cho IBD bệnh đường tiêu hóa khác [53-57] Bất kể khả chữa trị FMT cho IBD, bác sĩ nhà khoa học đồng ý hệ vi sinh vật mục tiêu điều trị quan trọng 108 Kahn · Goeppinger · Rubin năm tới dẫn đến việc phát triển loại thuốc phương pháp điều trị bệnh [58-60] Các vấn đề đạo đức, pháp lý xã hội Như với điều trị thử nghiệm sáng tạo nào, có nhiều vấn đề đạo đức, luật pháp xã hội (ELSI) cần phải giải Nhận thức cần thiết phải nghiên cứu chủ đề này, HMP gọi riêng cho nghiên cứu ELSI liên quan đến hệ vi sinh vật [1] Sau thành lập, McGuire cộng [61] nêu cân nhắc cụ thể đạo đức, luật pháp xã hội, chúng liên quan đến HMP, bao gồm: đồng ý, tôn trọng quyền tự chủ, thông báo cho đối tượng kết có liên quan nghiên cứu, chia sẻ liệu, bảo vệ riêng tư, xâm lấn lấy mẫu giảm thiểu nguy cơ, đa dạng đối tượng, công lý ật khơng may, nay, có nghiên cứu tiến triển vấn đề xác định quan trọng ngoại trừ trường hợp ngoại lệ hai nghiên cứu định tính mơ tả quan điểm nhà điều tra HMP đối tượng tham gia HMP khỏe mạnh dựa chấp thuận, chia sẻ liệu, trả kết [62], thương mại hóa, quy định chế phẩm sinh học bổ sung [63] Đáng ý, điều trái ngược hoàn toàn với hàng ngàn ấn phẩm ELSI, hội thảo, tài liệu tham khảo sản xuất tổ chức sáng kiến có quy mơ lớn tương tự National Institutes of Health, Dự án gen người [64] Hiện chưa rõ lý HMP tụt hậu nghiên cứu ELSI nó, điều hiển nhiên tiếp tục lĩnh vực quan trọng nghiên cứu tương lai Cũng có cơng bố ELSI FMT Ba nghiên cứu đánh giá quan điểm bệnh nhân thái độ FMT, hai nhóm FMT IBD [20, 50] Zipursky cộng [65] FMT CDI tái phát Tất nghiên cứu khẳng định mối quan tâm bệnh nhân FMT có yếu tố “gớm”, nêu bật thực tế bệnh nhân quan tâm đầu tư vào khai thác điều trị tiềm Ngoài kỳ thị mối quan tâm bệnh nhân, cịn có nhiều vấn đề đòi hỏi phải điều tra thêm đạo đức, luật pháp xã hội Trong hình 2, vạch số ESLI quan trọng cấp bách liên quan đến FMT Danh sách khơng có nghĩa tồn diện, kiến thức khoa học lâm sàng FMT phát triển, ELSI tiếp tục phát triển Trong số xúc ELSI vấn đề pháp lý thương mại hóa Sự khan chứng cụ thể cho FMT IBD kết hợp với lo ngại an toàn vấn đề quản lý Tại Mỹ, FDA đòi hỏi ứng dụng IND phải nộp cho sử dụng FMT, cho mục đích nghiên cứu cho mục đích điều trị [66] Những người khác lập luận FMT không Cấy ghép vi sinh vật phân: Một mối quan tâm IBD? 109 Các vấn đề lâm sàng ảnh hưởng đến bác sĩ, nhà cung cấp chăm sóc sức khỏe, bệnh nhân, cơng chúng nói chung Làm để chuẩn bị chuyên gia chăm sóc sức khỏe cho FMT liệu pháp dựa hệ vi sinh vật khác? Làm chuẩn bị để công chúng thông báo lựa chọn FMT? Làm để cân xã hội hạn chế khoa học nguy xã hội với lợi ích lâu dài? Ai chịu trách nhiệm cho việc trì ngân hàng cho tặng FMT chi phí liên quan? Khơng chắn liên quan đến tác động tiềm FMT dân số dễ bị tổn thương Bệnh nhân nặng bệnh nan y suy giảm miễn dịch có xét ứng viên cho FMT? FMT có nên thực bệnh nhân khơng có lựa chọn điều trị khác khơng? Có nên giới hạn độ tuổi cho trẻ em người cao tuổi? Phụ nữ mang thai cho bú có nên cho phép để làm người cho tặng FMT? Phụ nữ mang thai cho bú có đủ điều kiện để điều trị với FMT? Riêng tư, bảo vệ, bảo mật Làm để đảm bảo bảo vệ riêng tư bảo mật người cho tặng? Làm để thông báo cho người cho tặng kết xét nghiệm sàng lọc dương tính? Trẻ nhỏ có nên cho phép để làm người cho tặng FMT? Ai sở hữu kiểm sốt thơng tin hệ vi sinh vật thu qua nghiên cứu FMT? Tác động tâm lý kỳ thị Làm FMT ảnh hưởng đến cá nhân nhận thức xã hội cá nhân đó? Làm việc cho tặng FMT ảnh hưởng đến người cho tặng FMT nhận thức xã hội người cho tặng FMT? Làm để thông tin hệ vi sinh vật cá nhân ảnh hưởng đến cá nhân nhận thức xã hội cá nhân đó? Ý nghĩa quan niệm triết học khái niệm sức khỏe bệnh Làm chẩn đoán rối loạn vi sinh tác động lên cá nhân nhận thức xã hội cá nhân đó? Làm FMT làm thay đổi nhận thức sức khỏe bệnh? Công công lý Ai người hội đủ điều kiện cho FMT? Ai trả chi phí tầm sốt sàng lọc cho người cho tặng FMT? Ai trả chi phí FMT? Những người cho tặng không liên quan bồi thường? Làm xử lý với khả bảo hiểm tác động FMT? Các vấn đề pháp lý quy định Ai phép thực FMT? Ai quy định FMT? Ai chịu trách nhiệm giám sát chương trình an tồn FMT? Thương mại hóa FMT bao gồm quyền sở hữu tiếp cận liệu tài liệu Hồ sơ vi sinh vật phân cấp sáng chế? Phương pháp phân phối FMT cấp sáng chế? Việc cấp sáng chế hồ sơ vi sinh vật phân hạn chế khả tiếp cận chúng phát triển chúng thành sản phẩm hữu ích? Hình ELSI liên quan đến FMT Chuyển thể từ The Human Genome Project Information vấn đề đạo đức, pháp lý, xã hội (US Department of Energy Genome Chương trình: http: // genomics.energy.gov) nghiên cứu mạnh mẽ khơng phải lợi nhuận [67] Tuy nhiên, vài nhóm Mỹ, Canada châu Âu bắt đầu ghi danh bệnh nhân IBD nghiên cứu thí điểm FMT Hy vọng rằng, kết tới sớm để bắt đầu trả lời câu hỏi quan trọng lâm sàng, vi sinh vật, đạo đức liên quan đến FMT 110 Kahn · Goeppinger · Rubin Kết luận FMT phương pháp chưa chứng minh điều trị IBD Ngoài vấn đề nêu viết này, chúng tơi có câu hỏi quan trọng làm FMT hoạt động làm ảnh hưởng đến điều trị hiểu biết IBD Đổi điều trị thành công phải cân việc thúc đẩy khoa học chăm sóc bệnh nhân phía, phương pháp nghiên cứu nghiêm ngặt bảo vệ bệnh nhân phía bên Chúng tơi mong muốn hoàn thành nghiên cứu tương lai gần Lời cảm ơn is study was supported by the Gastro-Intestinal Research Foundation (to S.A.K.) Tuyên bố công khai e authors have no icts of interest to disclose Tài liệu tham khảo Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, et al: e human microbiome project Nature 2007; 449:804–810 Zhang F, Luo W, Shi Y, et al: Should we standardize the 1,700-year-old fecal microbiota transplantation? Am J Gastroenterol 2012; 107:1755 Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M, et al: Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection Am J Gastroenterol 2012;107:1079–1087 Hamilton MJ, Weingarden AR, Sadowsky MJ, et al: Standardized frozen preparation for transplantation of fecal microbiota for recurrent Clostridium difficile infection Am J Gastroenterol 2012; 107:761–767 van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, et al: Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile N Engl J Med 2013; 368:407–415 Silverman MS, Davis I, Pillai DR: Success of self-administered home fecal transplantation for chronic Clostridium difficile infection Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8:471–473 Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al: Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome Gastroenterology 2012; 143:913–916 e7 Borody TJ, Warren EF, Leis SM, et al: Bacteriotherapy using fecal ora: toying with human motions J Clin Gastroenterol 2004; 38: 475–483 Borody TJ, Warren EF, Leis S, et al: Treatment of ulcerative colitis using fecal bacteriotherapy J Clin Gastroenterol 2003; 37:42–47 10 Kim SC, Tonkonogy SL, Karrasch T, et al: Dual-association of gnotobiotic IL-10–/– mice with nonpathogenic commensal bacteria induces aggressive pancolitis In amm Bowel Dis 2007;13:1457–1466 Cấy ghép vi sinh vật phân: Một mối quan tâm IBD? 111 11 Bloom SM, Bijanki VN, Nava GM, et al: Commensal Bacteroides species induce colitis in host-genotype-speci c fashion in a mouse model of in ammatory bowel disease Cell Host Microbe 2011; 9:390–403 12 Bibiloni R, Mangold M, Madsen KL, et al: e bacteriology of biopsies differs between newly diagnosed, untreated, Crohn’s disease and ulcerative colitis patients J Med Microbiol 2006; 55:1141–1149 13 Gophna U, Sommerfeld K, Gophna S, et al: Differences between tissue-associated intestinal micro oras of patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis J Clin Microbiol 2006;44:4136–4141 14 Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, et al: Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human in ammatory bowel diseases Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:13780–13785 15 Joossens M, Huys G, Cnockaert M, et al: Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives Gut 2011; 60:631–637 16 Walker AW, Sanderson JD, Churcher C, et al: High-throughput clone library analysis of the mucosa-associated microbiota reveals dysbiosis and differences between in amed and non-in amed regions of the intestine in inammatory bowel disease BMC Microbiol 2011;11:7 17 Bennet JD, Brinkman M: Treatment of ulcerative colitis by implantation of normal colonic ora Lancet 1989; 1:164 18 Borody T, Wettstein A, Campbell J, et al: Fecal microbiota transplantation in ulcerative colitis: review of 24 years experience Am J Gastroenterol 2012; 107(suppl 1s):S665 19 Kunde S, Pham A, Bonczyk S, et al: Safety, tolerability, and clinical response aer fecal transplantation in children and young adults with ulcerative colitis J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 56:597–601 20 Kahn SA, Gorawara-Bhat R, Rubin DT: Fecal bacteriotherapy for ulcerative colitis: patients are ready, are we? In amm Bowel Dis 2012; 18:676–684 21 McKenna M: Swapping germs Sci Am 2011; 305:34–36 22 Palmer R: Fecal matters Nat Med 2011; 17: 150–152 23 Glauser W: Risk and rewards of fecal transplants CMAJ 2011; 183:541–542 112 24 Metchnikoff II: e Prolongation of Life: Optimistic Studies New York, Springer, 2004 25 Russell G, Kaplan J, Ferraro M, et al: Fecal bacteriotherapy for relapsing Clostridium difcile infection in a child: a proposed treatment protocol Pediatrics 2010; 126:e239– e242 26 Kahn SA, Young S, Rubin DT: Colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection in a child Am J Gastroenterol 2012; 107:1930–1931 27 Neemann K, Eichele D, Smith P, et al: Fecal microbiota transplantation for fulminant Clostridium difficile infection in an allogeneic stem cell transplant patient Transpl Infect Dis 2012;14:E161–E165 28 You DM, Franzos MA, Holman RP: Successful treatment of fulminant Clostridium difficile infection with fecal bacteriotherapy Ann Intern Med 2008; 148:632–633 29 Chang JY, Antonopoulos DA, Kalra A, et al: Decreased diversity of the fecal microbiome in recurrent Clostridium difficile associated diarrhea J Infects Dis 2008; 197:435–438 30 Grehan MJ, Borody TJ, Leis SM, et al: Durable alteration of the colonic microbiota by the administration of donor fecal ora J Clin Gastroenterol 2010; 44:551–561 31 Xavier RJ, Podolsky DK: Unravelling the pathogenesis of in ammatory bowel disease Nature 2007; 448:427–434 32 Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, et al: Faecalibacterium prausnitzii is an anti-in ammatory commensal bacterium identi ed by gut microbiota analysis of Crohn disease patients Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:16731– 16736 33 Sartor RB: erapeutic correction of bacterial dysbiosis discovered by molecular techniques Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 16413–16414 34 Tamboli CP, Neut C, Desreumaux P, et al: Dysbiosis as a prerequisite for IBD Gut 2004; 53:1057 35 Canny GO, McCormick BA: Bacteria in the intestine, helpful residents or enemies from within? Infect Immun 2008; 76:3360–3373 36 Tamboli CP, Neut C, Desreumaux P, et al: Dysbiosis in in ammatory bowel disease Gut 2004;53:1–4 37 Borody TJ, George L, Andrews P, et al: Bowel- ora alteration: a potential cure for in ammatory bowel disease and irritable bowel syndrome? Med J Aust 1989; 150:604 Kahn · Goeppinger · Rubin 38 Borody TJ, Leis S, McGrath K, et al: Treatment of chronic constipation and colitis using human probiotic infusions; in 1st Probiotics, Prebiotics, and New Foods Conf, Rome, September 2001 39 Vermeire S, Joossens M, Verbeke K, et al: Sa1922 pilot study on the safety and efficacy of faecal microbiota transplantation in refractory Crohn’s disease Gastroenterology 2012; 142(suppl 1):S-360 40 Anderson JL, Edney RJ, Whelan K: Systematic review: faecal microbiota transplantation in the management of in ammatory bowel disease Aliment Pharmacol er 2012; 36: 503–516 41 Landy J, Al-Hassi HO, McLaughlin SD, et al: Review article: faecal transplantation therapy for gastrointestinal disease Aliment Pharmacol er 2011; 34:409–415 42 Watson JB, Habr F, Kelly C: Su1934 First reported complication of fecal microbiota transplant: ulcerative colitis are aer FMT for relapsing Clostridium difficile infection Gastroenterology 2012; 142:S-540 43 Russell GH, Kaplan J, Winter HS: Fecal microbiota transplantation in patients with recurrent Clostridium difficile infection with and without in ammatory bowel disease (abstract 206); in North Am Soc Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr Annu Meet, Salt Lake City, October 2012 44 Jen MH, Saxena S, Bottle A, et al: Increased health burden associated with Clostridium difficile diarrhoea in patients with in ammatory bowel disease Aliment Pharmacol er 2011;33:1322–1331 45 Bakken JS, Borody T, Brandt LJ, et al: Fecal Microbiota Transplantation Workgroup Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:1044–1049 46 El-Matary W, Simpson R, Ricketts-Burns N: Fecal microbiota transplantation: are we opening a can of worms? Gastroenterology 2012; 143:e19; author reply e20 47 Google Search for ‘Fecal Transplant’ https:// www.google.com/search?q=fecal+ transplant&ie=utf-8&oe=utf-8&aq= t&rls=org.mozilla:en-US:official&client= refox-a (accessed March 4, 2013) 48 Fecal Microbiota Transplantation Retreats: Bright Medicine Clinic http://fecalmicro biotatransplantation.com/FMT/home.html (accessed March 4, 2013) 49 Robinson M: Natural Digestive Healing 2009 Updated December 26, 2012 http://www naturaldigestivehealing.com/ (accessed March 4, 2013) 50 Kahn SA, Vachon A, Rodriquez D, et al: Patient perceptions of fecal microbiota transplantation for ulcerative colitis In amm Bowel Dis 2013; 19:1506–1513 51 Famularo G, Trinchieri V, De Simone C: Fecal bacteriotherapy or probiotics for the treatment of intestinal diseases? Am J Gastroenterol 2001; 96:2262–2264 52 Konstantinov SR, Peppelenbosch MP: Fecal microbiota transfer may increase irritable bowel syndrome and in ammatory bowel diseases-associated bacteria Gastroenterology 2013;144:e19–e20 53 Borody TJ, Campbell J: Fecal microbiota transplantation: current status and future directions Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011;5:653–655 54 Aroniadis OC, Brandt LJ: Fecal microbiota transplantation: past, present and future Curr Opin Gastroenterol 2013; 29:79–84 55 Borody TJ, Khoruts A: Fecal microbiota transplantation and emerging applications Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 9:88–96 56 Damman CJ, Miller SI, Surawicz CM, et al: e microbiome and in ammatory bowel disease: is there a therapeutic role for fecal microbiota transplantation? Am J Gastroenterol 2012; 107:1452–1459 57 Floch MH: Fecal bacteriotherapy, fecal transplant, and the microbiome J Clin Gastroenterol 2010; 44:529–530 58 Bäckhed F, Fraser CM, Ringel Y, et al: De ning a healthy human gut microbiome: current concepts, future directions, and clinical applications Cell Host Microbe 2012; 12:611–622 59 Lemon KP, Armitage GC, Relman DA, et al: Microbiota-targeted therapies: an ecological perspective Sci Transl Med 2012; 4:137rv5 60 Floch MH: e power of poop: probiotics and fecal microbial transplant J Clin Gastroenterol 2012; 46:625–626 61 McGuire AL, Colgrove J, Whitney SN, et al: Ethical, legal, and social considerations in conducting the Human Microbiome Project Genome Res 2008; 18:1861–1864 Cấy ghép vi sinh vật phân: Một mối quan tâm IBD? 113 62 McGuire AL, Achenbaum LS, Whitney SN, et al: Perspectives on human microbiome research ethics J Empir Res Hum Res Ethics 2012;7:1–14 63 Slashinski MJ, McCurdy SA, Achenbaum LS, et al: ‘Snake-oil’, ‘quack medicine’, and ‘industrially cultured organisms’: biovalue and the commercialization of human microbiome research BMC Med Ethics 2012; 13:28 64 e Human Genome Project: Ethical, Legal, and Social Issues 2011 http://www.ornl.gov/ sci/techresources/Human_Genome/elsi/elsi shtml (accessed March 2013) 114 65 Zipursky JS, Sidorsky TI, Freedman CA, et al: Patient attitudes towards the use of fecal microbiota transplantation in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection Clin Infect Dis 2012; 55:1652–1658 66 AGA Con rms IND Is Required for Fecal Microbiota Transplantation May 9, 2013 http://www.gastro.org/journals-publications/ news/aga-con rms-ind-is-required-for-fecalmicrobiota-transplantation (accessed May 10, 2013) 67 Ho N, Prasad V: Lacking the incentive to cure? Recurring Clostridium difficile diarrhea and our reluctance to use fecal transplantation J Clin Gastroenterol 2011; 45:379–380 Kahn · Goeppinger · Rubin