Ứng dụng phương pháp docking phân tử trong sàng lọc tìm kiếm hợp chất ức chế thụ thể interleukin 6 hướng điều trị viêm khớp dạng thấp

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC Người thực hiện: Đinh Gia Khánh ỨNG DỤNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ TRONG SÀNG LỌC TÌM KIẾM HỢP CHẤT ỨC CHẾ THỤ THỂ INTERLEUKIN - HƢỚNG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH.2013.Y Người hướng dẫn: TS LÊ THỊ THU HƢỜNG TS PHẠM THẾ HẢI Hà Nội - 2018 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Thị Thu Hƣờng, công tác môn Dược liệu Dượ c học cổ truyền - khoa Y Dược Trường Đại học Quốc gia Hà Nội người thầy tận tình bảo, động viên, hướng dẫn để tơi hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn TS.Phạm Thế Hải công tác Trường Đại học Dược Hà Nội bảo tận tình cho tơi từ bước ban đầu nhận đề tài Bên cạnh đó, tơi xin gửi lời cảm ơn tới lãnh đạo, thầy cô Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội giúp đỡ, tạo điều kiện để tơi làm khóa luận, học tập, nghiên cứu, rèn luyện Khoa suốt năm học qua Sau cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị em bạn bè sát cánh, đồng hành, ủng hộ động viên tơi q tình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Dù cố gắng kiến thức, kỹ thời gian thực cịn hạn hẹp, tơi khó tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận ý kiến đóng góp thầy để khóa luận tơi hồn thiện Tơi xin chân thành c ảm ơn Hà Nội, Ngày 30 tháng năm 2018 Sinh Viên Đinh Gia Khánh DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Tên viết tắt CRP CSDL FDA GA HBA HBD HTS IL-6 IL-6R MIL-6R MW RA SIL-6R Rheumatoid Arthritis Viêm khớp dạng thấp SVBVS VEGF VNPD DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Hình 1.2: Hai đường kích hoạt phản ứng viêm IL-6 Hình 1.3: Cấu trúc chiều (3D) phức hợp IL-6 với thụ thể Hai IL6 (xanh tím đậm, hồng), hai IL-6R (xanh dương, xám) tạo phức hợp với vùng màng cấu trúc hai protein gp130 (xanh lá,vàng) .5 Hình 1.4: Các trình nghiên cứu phát triển thuốc Hình 2.1: Phân tích protein ALU cấu trúc hình học so với IL-6 phản ánh qua màu sắc Ngân hàng liệu protein Châu Âu (https://www.rcsb.org/)12 Hình 2.2: Hình ảnh 3D protein 1ALU .13 Hình 3.1: Minh họa kết sàng lọc 16 17 Hình 3.2: Minh hoạ hai chiều tương tác củ a Madindoline A trung tâm hoạt động IL-6 24 Hình 3.3: Minh họa chiều tương tác (-)-Hydnocarpin trung tâm hoạt động IL-6 25 Hình 3.4: Minh họa chiều tương tác 24-methylene cycloartane-3β,21-diol trung tâm hoạt động IL-6 26 Hình 3.5: Minh họa chi ều tương tác 20(R),24(E)-3-oxo-9β-lanosta- 7,24-dien-26oic acid trung tâm hoạt động Il-6 .27 Hình 3.6: Minh họa chi ều tương tác 3,6,7-Tri-O-acetyl-α-mangostin trung tâm hoạt động Il-6 .29 30 Hình 3.8: Minh họa chiều tương tác 3-epibartogenic acid trung tâm hoạt động IL-6 Hình 3.9: Minh họa chiều tương tác 3α-hydroxy-urs-12-ene-23,28-dioic acid trung tâm hoạt động IL-6 32 Hình 3.10: Minh họa chiều tương tác 6-O-benzoyl-α-mangostin trung tâm hoạt động Il-6 31 .33 Hình 3.11: Minh họa chiều tương tác 9-hydroxycanthin-6-O- glucopyranoside trung tâm hoạt động IL-6 Hình 3.12: Minh họa chiều tương tác apigenin 7-O-β-D-glucosid trung tâm hoạt động IL-6 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Kết phân tích liệu docking phân tử 18 Bảng 3.2 Tính tốn thơng số hoá lý quy tắc Lipinski c 10 hợp chất chọn 22 MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC BẢNG MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1- TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh viêm khớp dạng thấp 1.2 Tổng quan Interleukin-6 1.2.1 Sợ lược IL-6 .4 1.2.2 Vai trò IL-6 bệnh viêm khớp dạng thấp .5 1.2.3 Trung tâm hoạt động chế ức ch ế Interleukin-6 1.3 Quá trình nghiên cứu phát triển thu ố c 1.4 Sàng lọc ảo dựa cấu trúc 1.5 Phương pháp Docking .9 1.5.1 Đại cương phương pháp Protein docking 1.5.2 Quy trình Docking 10 CHƢƠNG 2- NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .12 2.1 Nguyên liệu thi ết bị nghiên cứu 12 2.2 Nội dung nghiên c ứu: .13 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Sàng lọc quy tắc Lipinski 14 2.3.2 Sàng lọc Docking 14 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ 16 3.1 Kết sàng lọc quy tắc số Lipinski 16 3.2 Sàng lọc docking 16 3.3 Chọn 10 hợp chất tốt từ kết Docking 18 3.4 Đặc điểm hoá lý hợp chất chọn .22 3.5 Đặc điểm chi tiết chất theo tương tác với Interleukin-6 thông tin dược liệu 23 CHƢƠNG BÀN LUẬN 35 4.1 Về kết .35 4.2 Về phương pháp 36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 39 Hợp chất 3,6,7-Tri-Oacetyl-α-mangostin có liên kết hydro với Arg30 (khoảng cách 2,29 Ǻ), Gln175 (khoảng cách 2,35 Ǻ), Arg179 (khoảng cách 2.3 Ǻ) đồng thời liên kết kỵ nước với Leu33, Leu178, Arg182 Năng lượng liên kết ΔG = -7,0 kCal/mol Cây thành ngạnh trơn có tên khoa học Cratoxylum cochinchinense (Lour.) Blume thuộc họ Clusiaceae Thành ngạnh trơn nhiệt đới, phân bố Đông Nam Á Trong y học cổ truyền, sử dụng để điều trị số bệnh bao gồm ho, tiêu chảy, sốt lở loét Nhóm nghiên cứu Yulin Ren đồng nghiệp công bố báo cáo năm 2011 phân lập hợp chất 3,6,7Tri-Oacetyl-α-mangostin từ thành ngạnh trơn (Cratoxylum cochinchinense (Lour.) Blume) Mẫu thân thu thập khu bảo tồn thiên nhiên Hòn Bà, Diên Khánh, Khánh Hòa, Vi ệ t Nam Trong báo cáo này, nhóm tác giả thử tác dụng gây độc với tế bào ung thư đại tràng người HT-29 [33]  Hợp chất 3,6-di-O-acetyl-α-mangostin (ID:VNPD_256) Hình 3.7: Minh họa chiều tƣơng tác 3,6-di-O-acetyl-α-mangostin trung tâm hoạt động IL-6 28 Hợp chất 3,6-di-O-acetyl-α-mangostin có liên kết hydro với Gln175 (khoảng cách 2,4 Ǻ), Arg179 (khoảng cách 2,18 Ǻ) đồng thời liên kết kỵ nước với Arg30, Leu33, Leu178, Arg182 Năng lượng liên kết với đích phân tử ΔG = 7,2 kCal/mol Cây thành ngạnh trơn có tên khoa học Cratoxylum cochinchinense (Lour.) Blume thuộc họ Clusiaceae Thành ngạnh trơn nhiệt đới, phân bố Đông Nam Á Trong y học cổ truyền, sử dụng để điều trị số bệnh bao gồm ho, tiêu chảy, sốt lở loét Nhóm nghiên cứu Yulin Ren đồng nghiệp công bố báo cáo năm 2011 phân lập hợp chất 3,6-diO-acetyl-α-mangostin từ thành ng ạnh trơn (Cratoxylum cochinchinense (Lour.) Blume) Mẫu thân thu thập khu bảo tồn thiên nhiên Hòn Bà, Diên Khánh, Khánh Hòa, Vi ệ t Nam Trong báo cáo này, nhóm tác giả thử tác dụng gây độc với tế bào ung thư đại tràng người HT-29 [33]  Hợp chất 3-epibartogenic acid (ID:VNPD_267) Hình 3.8: Minh họa chiều tƣơng tác 3-epibartogenic acid trung tâm hoạt động IL-6 29 Hợp chất 3-epibartogenic acid có liên kết hydro với Arg30 (khoảng cách 2,69 Ǻ), Arg179 (khoảng cách 1,87 Ǻ), Arg182 (khoảng cách 1,79 Ǻ) đồng thời liên kết kỵ nước với Leu33, Leu178 Năng lượng liên kết ΔG = -7,4 kCal/mol Vừng (Sesamum indicum L (Pedaliaceae)) loại trồng quan trọng giới, hạt dầu từ lâu sử dụng rộng rãi làm thực phẩm tốt cho sức khỏe Các chất chiết xuất từ có tác dụng chống viêm loét dày kháng khuẩn Nhóm nghiên cứu Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam công bố phân lập hợp chất 3epibartogenic acid từ vừng Hợp chất có tác dụ ng ức chế mạnh enzyme αamylase , enzyme quan trọng q trình h ấp thu glucose tiêu hóa carbohydrate, hướng điều trị đái tháo đường Lá vừn g thu thập Mỹ Đức, Hà Nội tháng năm 2012 [8] Công dụng v ề Đông y vừng dầu vừng thuốc bổ, nhuận tràng, lợi sữa Y học đại dung dầu vừng chế thuốc tiêm [1]  Hợp chất 3α-hydroxy-urs-12-ene-23,28-dioic acid (ID:VNPD_309) Hình 3.9: Minh họa chiều tƣơng tác 3α-hydroxy-urs-12ene-23,28-dioic acid trung tâm hoạt động IL-6 30 Hợp chất 3α-hydroxy-urs-12-ene-23,28-dioic acid có liên kết hydro với Arg179 (khoảng cách 1,96 Ǻ) đồng thời liên kết kỵ nước với Leu33, Leu178 Năng lượng liên kết ΔG = -7,3 kCal/mol Ngũ gia bì chân chim, tên khoa học Schefflera octophylla (Lour.) họ Araliaceae, phổ biến Đông Nam Á, sử dụng y học cổ truyền Việt Nam thuốc bổ tác nhân chống thấp khớp Trong báo cao năm 1992, nhóm nhà khoa học T V Sung, C Lavaud đồng nghiệp công bố phân lập hợp chất 3α-hydroxy-urs-12-ene-23,28-dioic acid từ ngũ gia bì chân chim Trong báo cáo này, nhóm tác giả chưa thử hoạt tính sinh học với hợp chất [29]  Hợp chất 6-O-benzoyl-α-mangostin (ID:VNPD_393) Hình 3.10: Minh họa chiều tƣơng tác 6-O-benzoyl-αmangostin trung tâm hoạt động Il-6 31 Hợp chất 6-O-benzoyl-α-mangostin có liên kết hydro với Arg179 (khoảng cách 2,57 Ǻ) đồng thời liên kết kỵ nước với Lys66, Met67, Phe74, Gln175, Ser176 Năng lượng liên kết ΔG = -7,1 kCal/mol Cây thành ngạnh trơn có tên khoa học Cratoxylum cochinchinense (Lour.) Blume thuộc họ Clusiaceae Thành ngạnh trơn nhiệt đới, phân bố Đông Nam Á Trong y học cổ truyền, sử dụng để điều trị số bệnh bao gồm ho, tiêu chảy, sốt lở loét Nhóm nghiên cứu Yulin Ren đồng nghiệp công bố báo cáo năm 2011 phân lập hợp chất 6-Obenzoyl-α-mangostin từ thành ngạnh trơn ( Cratoxylum cochinchinense (Lour.) Blume) Mẫu thân thu thập khu b ảo tồn thiên nhiên Hòn Bà, Diên Khánh, Khánh Hịa, Việt Nam Trong báo cáo này, nhóm tác giả thử hoạt tính sinh học hợp chất 6-O-benzoyl -α-mangostin có tác dụng gây độc với tế bào ung thư đại tràng người HT-29 [33]  Hợp chất 9-hydroxycanthin-6-O-glucopyranoside (ID:VNPD_427) Hình 3.11: Minh họa chiều tƣơng tác 9-hydroxycanthin-6O-glucopyranoside trung tâm hoạt động IL-6 32 Hợp chất 9-hydroxycanthin-6-O-glucopyranoside có liên kết hydro với Met67 (khoảng cách 2,23 Ǻ), Glu172 (khoảng cách 2,18 Ǻ), Arg179 (khoảng cách 2.43 Ǻ) đồng thời liên kết kỵ nước với Phe74 Năng lượng liên k ế t ΔG= 7,0 kCal/mol Cây Mật nhân có tên khoa học Eurycoma longifolia Jack (Simaroubaceae) phân bố chủ yếu Đông Nam Á ba nước Đông Dương Dịch chiết sắc từ rễ loại thuốc cổ truyền giúp tăng cường sinh lý, chống lão hóa, sốt rét, kiết lỵ Hơn nữa, chứng minh có đặc tính chống viêm, chống sốt rét, kháng khuẩn chống oxy hóa [16] Nhóm nghiên cứu Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam công bố phân lập hợp chất 9hydroxycanthin-6-O-glucopyranoside từ dịch chiết rễ mật nhân (Eurycoma longifolia) Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả chưa thử hoạt tính sinh học hợp chất [3]  Hợp chất apigenin 7-O-β-D-glucosid (ID:VNPD_ 465) Hình 3.12: Minh họa chiều tƣơng tác apigenin 7-O-β-Dglucosid trung tâm hoạt động IL-6 33 Hợp chất apigenin 7-O-β-D-glucosid có liên kết hydro với Gln175 (khoảng cách 2,87 Ǻ), Arg179 (khoảng cách 2,37 Ǻ) đồng thời liên kết kỵ nước với Leu33, Leu178 Túi liên kết bao gồm Leu33, Gln175, Leu178, Arg179 Năng lượng liên kết ΔG = -7,8 kCal/mol Cây lốt có tên khoa học Piper lolot (Piperaceae) phân bố tự nhiên khu rừng ẩm ướt dọc theo bờ suối Cây trồng Việt Nam số nước khác Đơng Nam Á Cây có tác dụng kháng viêm giảm đau Theo y học cổ truyền, sử dụng điều trị bệnh thấp khớp, đau nhọt, đau lưng, nhức đầu, liệt, khó tiêu, nôn mửa, đầy hơi, tiêu chảy, đau răng, đổ mồ hôi phù nề [4] Mẫu thu thập Nghệ An năm 2004 nhóm nhà khoa học Lê Thanh, Nguyễn Xuân Dũng đồng nghiệp nghiên cứu công bố năm 2008, phân lập hợp chất apigenin 7-O-β-D-glucosid từ dịch chiết Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả chưa thử hoạt tính sinh học hợp chất [5] 34 CHƢƠNG BÀN LUẬN 4.1 Về kết Hiện nay, sàng lọc ảo trở thành xu hướng nghiên cứu dược phẩm giới giúp tiết kiệm chi phí, thời gian công sức nghiên cứu Rút ngắn thời gian đưa hợp chất có hoạt tính sinh học, phát triển thành thuốc đưa thị trường Đồng thời hạ giá thành sản phẩm Việt Nam với lợi nằm khu vực Đơng Nam Á, nước có khí hậu nhiệt đới gió mùa, thuận lợi cho sinh trưởng cối, đặc biệt loại dược liệu quý Nguồn thực vật dược liệu nước ta chứa nhiều loại hợp chất với đặc tính sinh học có giá trị cao điều trị lâm sàng nhà khoa học nước xây dựng CSDL nhằm phục vụ cơng tác nghiên cứu có sàng lọc ảo Trong nghiên cứu này, tiến hành sàng lọc CSDL VNPD với hợp chất tự nhiên ban đầu Sau quy trình, kết thu 10 hợp chất có tính chất tốt bao gồm (-)-Hydnocarpin có ID:VNPD_001; 20(R),24(E)-3oxo-9β-lanosta-7,24-dien-26-oic có ID:VNPD_186; 24-methylenecycloartane3β,21-diol có ID: VNPD 202; 3,6,7-Tri-Oacetyl-α-mangostin có ID: VNPD_254; 3,6-di-O-acetyl -α-mangostin có ID: VNPD_256; 3-epibartogenic acid có ID:VNPD 267; 3α-hydroxy-urs-12-ene-23,28-dioic acid có 500 ID:VNPD 309; 6-O-benzoyl-α-mangostin có ID:VNPD_393; 9-hydroxycanthin6-O-glucopyranoside có ID:VNPD_427; apigenin 7-O-β-D-glucosid có ID:VNPD_465 Trong đó, hợp chất có (-)-Hydnocarpin, 3,6,7-TriOacetyl-α-mangostin, 3,6-di-O-acetyl-α-mangostin, 6-O-benzoyl-α-mangostin có tác dụng gây độc tế bào ung thư người chứng minh Hợ p chất 3-epibartogenic acid lại có tác dụng với enzyme α-amylase hướng điều trị đái tháo đường Không có hợp chất thử hoạt tính tác dụng chống viêm, nên cần có nghiên cứu sâu Qua hình từ 3.3 đến 3.12 ta thấy hợp chất có đích tác dụng vị trí Arg179 với nhiều tương tác với phân tử xung quanh tạo thành túi 35 liên kết cấu trúc IL-6 Đồng thời lượng tự ΔG ≤ -7,0 kCal/mol dự đoán khả liên kết tốt, nên có tác dụng ức chế IL-6 Tiềm phát triển thành thuốc: phân tích ADME thơng qua quy tắc Lipinski 10 hợp chất thể bảng 3.2 cho thấy 10 hợp chất có tính chất dược động học dự đốn tốt Theo www.swissadme.ch/, 10 chất có sinh khả dụng khoảng 55% không qua hàng rào máu não Điều chứng tỏ tiềm phát triển thành thuốc 10 hợp chất 4.2 Về phƣơng pháp Ƣu điểm: Nghiên cứu phát triển thuốc tóm tắt gồm giai đoạn gồm: tìm kiếm hoạt chất tiềm năng, thử nghi ệm tiền lâm sàng, thử nghiệm lâm sàng, đăng kí đưa thị trường Tồn giai đoạn khoảng 10 năm Từ 10000 hoạt chất tiềm năng, sau giai đoạn từ đến cịn chất, với chi phí khoảng 2-3 tỷ USD [28] với nhiều thất bại Vì vậy, để tiết kiệm thời gian, cơng sức, thu hiệu kinh tế cao, việc áp dụng sàng lọc ảo in silico nghiên cứu phát triển thuốc diễn hầu hết công ty dược phẩm lớn Với CSDL lớn hợp chất tự nhiên, tổng hợp cập nhật thường xuyên b ởi nhà khoa học khắp giới Việc dự đốn tính chất dược lý, động học trở nên dễ dàng Công việc đồng thời tiến hành với lượng lớn hợp chất có CSDL giúp tiết kiệm thời gian chi phí nghiên cứu thực hồn tồn máy tính Đố i v ới phương pháp docking phân tử: Khi chất có khả dock vào trung tâm hoạt động protein, phân tích hàm tính điểm (năng lượng liên kết) phân tích tương tác kết luận cách định tính chất có hoạt tính ức chế protein hay khơng Điều giúp dự đốn tác dụng sinh học, từ thu hẹp CSDL, tăng khả thành công hợp chất thu thử nghiệm sâu 36 Nhƣợc điểm: Cơ chế ức chế IL-6 cách liên kết vị trí Arg179 mớ i chứng minh chuột Ngoài ra, trình sàng lọc docking sử dụng nhiều ph ần mềm khác nhau, phần mềm có thuật tốn khác nhau, xảy tình trạng kết khơng đồng Do đó, từ kết thu nghiên cứu này, yêu cầu đặt tiếp tục thử nghiệm mơ hình thực nghiệm tế bào hay động vật để tìm ứng viên thành thuốc tiềm 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Từ kết nghiên cứu trình bày chúng tơi rút kết luận sau: - Đã sàng lọc hợp chất tự nhiên sở liệu VNPD có tác dụng ức chế IL-6 hướng điều trị viêm khớp dạng thấp phương pháp docking gồm 10 hợp chất (-)-Hydnocarpin có ID:VNPD_001; 20(R),24(E)-3-oxo-9β-lanosta-7,24-dien-26-oic có ID:VNPD_186; 24methylenecycloartane-3β,21-diol có ID: VNPD_202; 3,6,7-Tri-Oacetyl-αmangostin có ID: VNPD_254; 3,6 -di-O-acetyl-α-mangostin có ID: VNPD_256; 3-epibartogenic acid có ID:VNPD_267; 3α-hydroxy-urs-12ene-23,28-dioic acid có ID:VNPD_309; 6-O-benzoyl-α-mangostin có ID:VNPD_393; 9-hydroxycanthin-6-O-glucopyranoside có ID:VNPD_427; apigenin 7-O-β-D-glucosid có ID:VNPD_465 - Đã nghiên cứu đặc điểm cấu trúc phân tử , đặc điểm dược liệu tính giống thuốc 10 hợ p chất thiên nhiên sàng lọc Kiến nghị Để tiếp tục phát triển kết khóa luận tìm kiếm hợp chất tự nhiên có hoạt tính ức chế IL-6, xin đề xuất: - Ti ế n hành nghiên cứu thêm tác dụng dược lý hợp chất tìm đồng thời cân nhắc thử hoạt tính sinh học để khẳng định kết nghiên cứu - Tiến hành nghiên cứu sâu thêm chế ức chế Interleukin-6 người 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Đỗ Tất Lợi (2004), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà Xuất Bản Y học, Việt Nam Nguyễn Thị Ngọc Lan (2015), vai trò interleukin chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp hiệu thuốc ức chế interleukin 6-tocilizumab điều trị bệnh, Luận văn tiến sỹ Việt Nam Nguyễn Thị Thanh Tâm cộng (2014), " Về thành phần hóa học rễ mật nhân (Eurycoma longifolia Jack.) ", Hóa học 52(1) Nguyễn Xuân Dũng Lê Thanh (1996), "Compositional Analysis of the Leaf, Stem and Rhizome Oils of Piper ZoZot C DC from Vietnam", Journal of Essential Oil Research 8, tr 649-652 Nguyễn Xuân Dũng Lê Thanh (2008), "Các hợp chất flavonoid glycosid phân lập từ lốt (Piper lolot C.DG.) Việt Nam", Tạp chí Dược học 383(3), tr 14-17 Phạm Văn Kiệm cộng (2009), "Các hợp chất dibenzocyclooctadien lignan, cerebrosid triterpen phân lập từ rễ na rừng (Kadsura coccinea (Lem.)A.C Smith )", Tạp chí Dược học 401, tr 28-35 Bùi Văn Thanh (2013), Nghiên cứu đặc điểm sinh học khả sử dụng loài chi Nắm cơm (Kadsura Fuss.) Việt Nam, Luận văn Tiến sĩ Sinh học, Viện Sinh Thái Tài nguyên sinh vậtViệt Nam Lê Thanh (2016), "New flavonoid and pentacyclic triterpene from Sesamum indicum leaves", Nat Prod Res 30(3), tr 311-5 Trần Thị Thanh Thuỷ N.T.H.A (2010), "Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học song môi tàu [Miliusa Sinensis Finet et Gagnep.], họ na (Ann0naceae)", JOURNAL OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 5(48), tr 39 Tiếng Anh 10 Bleicher K H cộng (2003), "Hit and lead generation: beyond high-throughput screening", Nat Rev Drug Discov 2(5), tr 369-78 11 Dayer J M Choy E (2010), "Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor", Rheumatology (Oxford) 49(1), tr 1524 12 Fontaine V cộng (1993), "Involvement of the Arg179 in the active site of human IL-6", Eur J Biochem 211(3), tr 749-55 13 Irwi J J Shoichet B K (2005), "ZINC a free database of commercially available compounds for virtual screening", J Chem Inf Model 45(1), tr 177-82 14 Jacobsson Micael Smith Adam E (2008), Structure-Based Virtual Screening New Methods and Applications in Infectious Diseases 15 Jain A N (2006), "Scoring functions for protein-ligand docking", Curr Protein Pept Sci 7(5), tr 407-20 16 Khanijo T Jiraungkoorskul W (2016), "Review Ergogenic Effect of Long Jack, Eurycoma Longifolia", Pharmacogn Rev 10(20), tr 139-142 17 Kim D c ộng (2017), "Synthesis of benzoxazole derivatives as interleukin-6 antagonists", Bioorg Med Chem 25(12), tr 3127-3134 18 Kim G W cộng (2015), "IL-6 inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis: past, present, and future", Arch Pharm Res 38(5), tr 575-84 19 Kim S cộng (2016), "PubChem Substance and Compound databases", Nucleic Acids Res 44(D1), tr D1202-13 20 Kitchen D B cộng (2004), "Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications", Nat Rev Drug Discov 3(11), tr 935-49 40 21 Krovat E M., Steindl T Langer T (2005), "Recent Advances in Docking and Scoring" 22 Lopez-Vallejo F cộng (2011), "Integrating virtual screening and combinatorial chemistry for accelerated drug discovery", Comb Chem High Throughput Screen 14(6), tr 475-87 23 McInnes I B Schett G (2007), "Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis", Nat Rev Immunol 7(6), tr 429-42 24 Morris G M cộng (1996), "Distributed automated docking of flexible ligands to proteins: parallel applications of AutoDock 2.4", J Comput Aided Mol Des 10(4), tr 293-304 25 Murakami M Nishimoto N (2011), "The value of blocking IL-6 outside of rheumatoid arthritis: current perspective", Curr Opin Rheumatol 23(3), tr 273-7 26 Pan L cộng (2009), "Bioactivity-guided isolation of cytotoxic constituents of Brucea javanica collected in Vietnam", Bioorg Med Chem 17(6), tr 2219-24 27 Rose-John S c ộng (2006), "Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer", J Leukoc Biol 80(2), tr 227-36 28 Scannell J W cộng (2012), "Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency", Nat Rev Drug Discov 11(3), tr 191-200 29 Sung T V cộng (1992), "Triterpenoids and their glycosides from the bark of Schefflera octophylla", Phytochemistry 31(1), tr 227-31 30 Trott O Olson A J (2010), "AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading", J Comput Chem 31(2), tr 455-61 31 Vyas V K cộng (2012), "Homology modeling a fast tool for drug discovery: current perspectives", Indian J Pharm Sci 74(1), tr 1-17 41 32 Wei Zhou cộng (2014), "In silico targeting of interleukin-6 by natural compounds", Bangladesh Journal of Pharmacology 9, tr 371-376 33 Yulin Ren Susan Matthew (2011), "Cytotoxic and NF-κB Inhibitory Constituents of the Stems of Cratoxylum cochinchinense and Their Semisynthetic Analogues", Journal of Natural Products 75(5), tr 1117-1125 34 Zhang H J cộng (2006), "Miliusanes, a class of cytotoxic agents from Miliusa sinensis", J Med Chem 49(2), tr 693-708 42 ... khóa luận ? ?Ứng dụng phương pháp docking phân từ sàng lọc tìm kiếm hợp chất ức chế thụ thể Interleukin- 6 hướng điều trị viêm khớp dạng thấp? ?? với mục tiêu chính: Sàng lọc tìm kiếm hợp chất tự nhiên... trò IL -6 bệnh viêm khớp dạng thấp RA đặc trưng gia tăng yếu tố dạng thấp (kháng thể IgM IgG RF) huyết khớp Tế bào B có vai trị việc tạo kháng thể chứng tỏ ức chế tế bào B phương hướng điều trị bệnh... viêm khớp dạng thấp, triệu chứng toàn thân hay chỗ khớp xương giải thích tác động IL -6 Do ức chế IL -6 mục tiêu hợp lý để điều trị RA [2, 11] 1.2.3 Trung tâm hoạt động chế ức chế Interleukin- 6