Mối tương quan giữa đa hình gen thụ thể FSH và đáp ứng kích thích buồng trứng cận tối ưu trên nhóm phụ nữ thực hiện IVF tại Việt Nam

Sự kích thích buồng trứng có kiểm soát (Controlled Ovarian Stimulation – COS) cho từng cá thể ngày càng chứng minh hiệu quả, giúp cho người nữ hiếm muộn có nhiều cơ hội thành công với những rủi ro tối thiểu sau khi điều trị IVF.

TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 17(01), 14(01), 75 XX-XX, - 79,2016 2019 MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA ĐA HÌNH GEN THỤ THỂ FSH VÀ ĐÁP ỨNG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG CẬN TỐI ƯU TRÊN NHÓM PHỤ NỮ THỰC HIỆN IVF TẠI VIỆT NAM Mã Phạm Quế Mai(1), Lê Long Hồ(2), Phạm Thiếu Quân(1), Hồ Mạnh Tường(1,2), Vương Thị Ngọc Lan(1,2,3) (1) Trung tâm nghiên cứu HOPE, Bệnh viện Mỹ Đức, (2) Bệnh viện Mỹ Đức, (3) Đại học Y Dược TP.HCM Tập 17, số 01 Tháng 09-2019 Tác giả liên hệ (Corresponding author): Mã Phạm Quế Mai, email: maphamquemai86@gmail.com Ngày nhận (received): 10/05/2019 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 10/07/2019 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 01/09/2019 Sự kích thích buồng trứng có kiểm sốt (Controlled Ovarian Stimulation – COS) cho cá thể ngày chứng minh hiệu quả, giúp cho người nữ muộn có nhiều hội thành cơng với rủi ro tối thiểu sau điều trị IVF Tuy nhiên, nhóm đáp ứng kích thích buồng trứng xác định (1), chưa có nghiên cứu mang tính hệ thống thực để xác định ngưỡng phát cho người có đáp ứng bình thường Do đó, bệnh nhân không đáp ứng mà không đáp ứng cao xem đáp ứng bình thường, thường có khoảng từ đến 15 nỗn Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân khơng đại diện cho quần thể đồng nhất, có khác biệt đáng kể khả mang thai trẻ sinh sống; đồng thời, nghiên cứu số lượng nỗn tối ưu để tối đa hóa tỷ lệ có thai từ 10 đến 15 nỗn (2) Vì vậy, tỷ lệ đáng kể bệnh nhân nữ xếp vào nhóm “đáp ứng bình thường” (normoresponders) có số lượng nỗn khơng nằm giới hạn tối ưu từ 10-15 nỗn, xếp loại nhóm đáp ứng cận tối ưu (suboptimal responders) (3) Nhóm đáp ứng cận tối ưu với lượng nỗn thu nhận từ 4-9 noãn chiếm tỷ lệ 40% trường hợp vơ sinh nữ xem nhóm đối tượng cần quan tâm, nhận biết nhóm bệnh nhân kết hợp tối ưu định điều trị kích thích buồng trứng cho chu kỳ làm tăng đáng kể tỷ lệ sinh sống tích lũy họ(4) Trong nỗ lực nhận biết nhóm bệnh nhân này, nguyên nhân dẫn đến việc đáp ứng cận tối ưu biến đổi mặt di truyền quan tâm, giải thích cho nhạy cảm với việc kích thích buồng trứng đáp ứng cận tối ưu quần thể Một số nghiên cứu chứng minh vài vị trí đặc biệt đa hình đơn nucleotide (single nucleotide polymorphisms – SNPs) gen mã hóa thụ thể hormone kích thích nang nỗn (FSHR) gen mã hóa tiểu đơn vị β hormone LH có liên quan đến thay đổi việc Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Đặt vấn đề 75 Tập 17, số 01 Tháng 09-2019 NGHIÊN CỨU MÃ PHẠM QUẾ MAI, LÊ LONG HỒ, PHẠM THIẾU QUÂN, HỒ MẠNH TƯỜNG, VƯƠNG THỊ NGỌC LAN 76 đáp ứng kích thích buồng trứng (5) Vì vậy, người nữ thuộc nhóm đáp ứng cận tối ưu mang đa hình nucleotide nêu cần liều gonadotropin cao kích thích kéo dài, khác với dự đốn đáp ứng kích thích họ dựa vào dấu hiệu dự trữ buồng trứng Có hàng trăm biến thể (variants) vị trí đa hình đơn nucleotide phổ biến gen mã hóa FSHR xác định Trong đó, amino acid biến đổi nằm exon 10 vị trí 680 từ Asparagine thành Serine (p.Asn680Ser) cho thấy có liên quan đến suy giảm chức buồng trứng ảnh hưởng đến hiệu việc kích thích buồng trứng có kiểm sốt người nữ có chức buồng trứng bình thường (6) Hầu hết nghiên cứu vai trị tính đa hình di truyền FSHR cho thấy trường hợp đồng hợp tử biến thể Serine vị trí 680 bệnh nhân nữ có nồng độ FSH ban đầu cao (7) Tuy nhiên, kết từ nghiên cứu có mâu thuẫn, phân tích tổng hợp nghiên cứu trước thất bại việc khẳng định mối liên quan tính đa hình Ans680Ser gen FSHR với kết điều trị trường hợp q kích buồng trứng có kiểm sốt, ngun nhân cỡ mẫu không đủ lớn quần thể dị hợp tử cao nghiên cứu (8) Thêm vào đó, từ việc nhìn nhận nhóm đáp ứng buồng trứng cận tối ưu liên quan đến biến đổi di truyền, có nhìn khác xét nghiệm dự đoán khả dự trữ buồng trứng, xét nghiệm dự đốn khả dự trữ buồng trứng mà không đánh giá nhạy buổng trứng đáp ứng với kích thích (9) Mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá mối tương quan tính đa hình gen FSHR đáp ứng kích thích buồng trứng cận tối ưu nhóm phụ nữ thực thụ tinh ống nghiệm (In vitro fertilization - IVF) Thông qua phương pháp nghiên cứu đáng tin cậy việc sử dụng phác đồ kích thích buồng trứng cho nhóm đối tượng dự đốn có đáp ứng bình thường, nghiên cứu hướng đến việc xác định tần suất kiểu gen mã hóa FSHR quần thể bệnh nhân nữ muộn Việt Nam Đồi tượng phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Đây nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu thực từ tháng 12/2016 đến tháng 07/2018 Tư vấn bệnh thu nhận mẫu máu IVFMD, Đơn vị Hỗ trợ sinh sản, bệnh viện Mỹ Đức, Hồ Chí Minh Mẫu máu sau thu nhận phân tích di truyền Trung tâm nghiên cứu HOPE, bệnh viện Mỹ Đức Đối tượng nghiên cứu Tổng cộng có 200 bệnh nhân ký đồng thuận tham gia vào nghiên cứu Bệnh nhân nữ điều trị muộn bệnh viện Mỹ Đức tuổi từ 18-36, có số BMI khoảng 18-25kg/m2, thực chu kỳ kích thích buồng trứng lần đầu cho IVF/ICSI định điều trị kich thich buồng trứng với liều 150 IU rFSH kết hợp phác đồ GnRH antagonist Và số dự trữ buồng trứng nằm ngưỡng bình thường (1,1 ng/ml≤ AMH ≤4ng/ml 9≤ AFC ≤20) Bệnh nhân có tiêu chí sau hội chứng PCOS theo tiêu chuẩn Rotterdarm, có định IVM bất thường nội tiết bị loại khỏi nghiên cứu Phác đồ kích thích buồng trứng Vào ngày thứ thứ chu kỳ kinh nguyệt, tất bệnh nhân nhận liều tiêm recFSH 150IU/ ngày suốt phác đồ Từ ngày thứ phác đồ, liều tiêm GnRH antagonist 0.25mg/ ngày bắt đầu Ngay có nang noãn đạt ≥17 mm, liều tiêm hCG 5000IU sử dụng cho đạt trưởng thành nỗn Phân tích đa hình gen Sau tiêm hCG 36 giờ, vào ngày chọc hút, bệnh nhân thu 1,5ml máu tĩnh mạch vào ống chứa chất chống đông EDTA cho phân tích tính đa hình gen FSHR Sau DNA gen tách chiết DNeasy blood and tissue extraction kit (Qiagen) Kiểu gen gen mã hóa FSHR phân tích kỹ thuật qPCR mẫu dị thương mại TaqMan Genotyping assays (Life Technologies) cho vị trí đa hình đơn gen p.Asn680Ser (rs6166, C_2676874_10) Phân tích số liệu Để phân loại nhóm đối tượng bệnh nhân nghiên cứu lựa chọn kết để phân tích, phân Bảng 2: So sánh đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 Asn/Asn Asn/Ser Ser/Ser P-value Đặc điểm (n= 200) (n=91) (n=90) (n=19) Tuổi bệnh nhân (năm) 29,9 ± 3,7 29,9 ± 3,6 29,6 ± 3,2 0,93 BMI (kg/m2) 20,4 ± 2,0 20,3 ± 1,9 21,4 ± 2,8 0,42 AMH (ng/ml) 4,2 ± 1,9 4,3 ± 2,3 3,5 ± 1,8 0,29 AFC 20,2 ± 20,5 19,1 ± 21,5 15,4 ± 4,3 0,66 Thời gian kích thích 8,7 ± 1,2 9,0 ± 1,3 9,0 ± 1,6 0,34 (ngày) Tổng liều FSH sử dụng 1402,8 ± 384,3 1483,3 ± 458,9 1515,8 ± 526,5 0,36 (IU) Số noãn thu Biểu đồ 1: Tần suất kiểu gen FSHR SNP±rs6166 nhóm thực 14,3 ± 6,6tại vị trí13,1 5,9 trong13,2 ± 5,7bệnh nhân0,38 đồ 1: Tần suất kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 nhóm bệnh nhân thực chọcBiểu hútViệt (noãn) IVF Nam IVF Việt Nam 19 (9,5%) 19 (9,5%) 90 (45,0%) 90 (45,0%) 91 (45,.5%) 91 (45,.5%) Asn/Asn Asn/Asn Asn/Ser Asn/Ser Ser/Ser Ser/Ser Biểu đồ 1: Tần suất kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 nhóm bệnh nhân thực IVF Việt Nam Chú thích:Tần suất kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 gồm đồng hợp tử Asn/Asn(45,5%), dị hợp tử Biểu đồ 2: Sự tương quan đa hình gen FSHR vị trí SNPs rs6166 đáp ứng kích Asn/Ser đồng quan hợp tửgiữa Ser/Ser (9,5%) Biểu (45,0%) đồ 2: Sựvà tương đa hình gen FSHR vị trí SNPs rs6166 đáp ứng kích thích buồng trứng Chú thích:Tần suất kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 gồm đồng hợp tử Asn/Asn(45,5%), dị Chú thích:Tần suất kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 gồm đồng hợp tử Asn/Asn(45,5%), dị hợp tử Asn/Ser (45,0%) đồng hợp tử Ser/Ser (9,5%) hợp tử Asn/Ser (45,0%) đồng hợp tử Ser/Ser (9,5%) thích buồng trứng Biểu đồ 2: Sự tương quan đa hình gen FSHR vị trí SNPs rs6166 đáp ứng kích thích buồng trứng Chú thích: Có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 nhóm đáp ứng cận tối ưu (4-9 nỗn) Chú thích: Có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm kiểu gen FSHR vị trí SNP Chú thích: Có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 nhóm đáp ứng cận tối ưu (4-9 nỗn) rs6166 nhóm đáp ứng cận tối ưu (4-9 noãn) Tập 17, số 01 Tháng 09-2019 Dữ liệu bệnh nhân thu nhận vào nghiên cứu Trong nghiên cứu, từ tháng 12/2016 đến tháng 07/2018, tổng cộng có 200 bệnh nhân nữ điều trị thụ tinh ống nghiệm tư vấn đồng ý ký vào bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu Đặc điểm bệnh nhân ghi nhận tất tiêu chuẩn thỏa với tiêu chuẩn nhận loại nghiên cứu đề Trong đó, tuổi trung bình bệnh nhân khoảng 29,9 ± 3,6 tuổi với số BMI trung bình 20,4 ± 2,0 kg/m¬2 Các số dự trữ nhóm bệnh nhân nằm ngưỡng bình thường AMH 4,2 ± 2,1 ng/ml AFC 19,3 ± 20,1 Số noãn chọc hút trung bình 13,7 ± 6,2 nỗn Dựa số noãn chọc hút được, tổng 200 bệnh nhân phân loại thành nhóm bệnh nhân theo khả đáp ứng kích thích buồng trứng, nhóm đáp ứng cận tối ưu (4-9 nỗn) có 44 bệnh nhân (chiếm 22%) (Bảng 1) Tần suất kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 nhóm bệnh nhân thực IVF Việt Nam Tại vị trí SNP rs6166, thay đổi trình tự amino axit từ Asparagine (Asn) thành Serine (Ser) vị trí 680 làm thay đổi cấu trúc FSHR màng tế bào, ảnh hưởng đến tương tác với FSH đường truyền tín hiệu sử dụng FSH cho việc phát triển nang nỗn Trong nhóm 200 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, kết ghi nhận tần suất xuất kiểu gen FSHR vị trí p.Asn680Ser gồm 45,5% đồng hợ tử Asn/Asn, 45,0% dị hợp tử Asn/ Ser 9,5% đồng hợp tử Ser/Ser (Biểu đồ 1) Đây nghiên cứu thực đánh giá tần suất kiểu gen FSHR Việt Nam Khi tiến hành phân tích đặc điểm nhóm kiểu gen FSHR vị trí rs6166, kết cho Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Kết Bảng 1: Dữ liệu bệnh nhân thu nhận vào nghiên cứu Đặc điểm (n= 200) Trung bình ± độ lệch chuẩn Tuổi bệnh nhân (năm) 29,9 ± 3,6 BMI (kg/m2) 20,4 ± 2,0 AMH (ng/ml) 4,2 ± 2,1 AFC 19,3 ± 20,1 Thời gian kích thích (ngày) 8,9 ± 1,3 Tổng liều FSH sử dụng (IU) 1449,8 ± 433,6 Số noãn thu chọc hút (noãn) 13,7 ± 6,2 Tổng bệnh nhân thuộc nhóm đáp ứng nhóm đáp ứng cận tối ưu (người-%) Nhóm đáp ứng (0-3 nỗn) (3%) Nhóm đáp ứng cận tối ưu (4-9 nỗn) 44 (22%) Nhóm đáp ứng bình thường (10-15 nỗn) 85 (42,5%) Nhóm đáp ứng cao (trên 15 nỗn) 65 (32,5%) TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 17(01), 14(01), 75 XX-XX, - 79,2016 2019 tích thống kê dựa phân loại nhóm đối tượng đáp ứng kích thích buồng trứng, phản ánh số lượng noãn chọc hút Các biến liên tục mơ tả trung bình, độ lệch chuẩn, trung vị, phương sai Sử dụng so sánh Kruskal-Wallis cho biến liên tục phụ thuộc vào phân phối chuẩn kết quả, kiểm định chi bình phương dùng phân tích nhóm biến 77 Tập 17, số 01 Tháng 09-2019 78 Biểu đồ 3: Tần suất kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 quần thể người dự án 1000 Genomes Project phase3 (Accession: PRJEB6930 NCBI) nghiên cứu trước cho thấy tính đa hình gen mã hóa FSHR có ảnh hưởng đến đáp ứng kích 80% 70% thích buồng trứng cá thể Từ việc 45.0% 43.7% 60% 48.3% 49.5% xác định kiểu gen FSHR ảnh hưởng đến tỷ lệ Ser/Ser 50% Asn/Ser 40% đáp ứng buồng trứng giúp cho chiến lược sử Asn/Asn 30% 46.0% 45.5% dụng thuốc kích thích liều cho cá thể, 20% 35.2% 30.4% 10% giúp cải thiện chất lượng điều trị (10) 0% Dân số toàn cầu Châu Âu Đơng Nam Á Việt Nam FSHR thuộc nhóm thụ thể cặp protein G, nằm (n= 5008) (n=1006) (n= 1008) (n= 200) màng tế bào granulosa nang noãn, Biểu Sự đồ 3:khác Tần suất gensuất FSHRcác vịkiểu trí SNPgenrs6166 quần thể người dựchủng án 1000tộc khác Chú thích: biệtkiểu tần vịgiữa trí rs6166 cáctrong nhóm tương tác gắn với FSH Trên sở liệu dự Genomes Project phase3 (Accession: PRJEB6930 NCBI) Chú thích: Sự khác biệt tần suất kiểu gen vị trí rs6166 nhóm chủng tộc khác án HapMap Database (http://hapmap.ncbi.nlm thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nih.gov) gần cho thấy có khoảng 900 SNPs nhóm kiểu gen Asn/Asn, Asn/Ser Ser/ phát gen FSHR Tuy nhiên, hầu Ser 200 bệnh nhân (Bảng 2) hết nghiên cứu trước tập trung vào Sự tương quan đa hình gen FSHR vị trí vị trí SNPs gồm SNPs rs6166 (p.Asn680Ser), SNPs rs6166 đáp ứng kích thích buồng trứng rs6165 (p.Ala307Thr) nằm exon 10 Nhóm đáp ứng cận tối (4-9 nỗn chọc hút) ưu gen FSHR SNPs khác rs1394205 (c.ghi nhận có 44 bệnh nhân (22%) Kết phân 29G>A), rs10385683 (c/-211G>T) nằm tích tần suất kiểu gen FSHR vị trí p.Asn680Ser vùng promoter gen FSHR Trong đó, vị trí gồm 34,1% đồng hợp tử Asn/Asn, 61,4% dị hợp rs6166 cho thấy biomarker dự đoán tử Asn/Ser 4,5% đồng hợp tử Ser/Ser Tỷ lệ dị khả đáp ứng kích thích buồng trứng; đồng hợp tử Asn/Ser cho thấy có xuất cao thời, vị trí SNPs có khả tác động với hai kiểu gen lại nhóm đáp ứng cận tối kết hợp với (11) Sau phân tích metaưu Sự khác biệt ghi nhận có ý nghĩa thống analysis gần 16 nghiên cứu cohort cho kê; đó, phân tích so sánh cho cặp 4287 bệnh nhân, nhóm tác giả đánh giá vị trí kiểu gen thấy có khác biệt có ý nghĩa SNPs rs6166 (p.Asn680Ser) thị (Biểu đồ 2) di truyền tiềm cho việc dự đoán khả Kết không ghi nhận khác biệt kiểu đáp ứng kích thích buồng trứng cho nhóm bệnh gen FHSR vị trí SNP rs6166 cho nhóm đáp ứng nhân Châu Á (12) (0-3 nỗn) số bệnh nhân nhóm Trong nghiên cứu meta-analysis vào năm nghiên cứu q ít, có bệnh nhân Ở hai 2014 Pabalan cộng sự, kết cho thấy nhóm đáp ứng bình thường đáp ứng cao, nhóm nghiên cứu trước kiểu gen đồng bệnh nhân có kiểu gen đồng hợp tử Asn/Asn có hợp tử Ser có liên quan đến đáp ứng kích thích xu hướng cao hai nhóm kiểu gen lại, buồng trứng (8) Tuy nhiên, liệu nghiên 58,4% Asn/Asn nhóm đáp ứng bình cứu mối liên quan tính đa hình gen FSHR thường (10-15 nỗn) 46,2% Asn/Asn nhóm với nhóm đáp ứng cận tối ưu cịn hạn chế đáp ứng cao (> 15 noãn) (Biểu đồ 2) Kết nghiên cứu chúng tơi xem kết nhằm đánh giá tần suất kiểu gen FSHR vị trí rs6166 người Việt Nam, đánh giá ảnh hưởng tính đa Thảo luận hình gen FSHR nhóm đối tượng thực IVF Trong kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm, kích có đáp ứng buồng trứng cận tối ưu Điều có thích buồng trứng ln bước quan trọng thể tiền đề cho nghiên cứu nhằm phác đồ điều trị muộn Việc kích thích buồng phát biến thể di truyền biomarker trứng liên quan đến sử dụng gonadotropin tiềm liên quan đến bệnh lý nguyên FSH nhằm kích thích phát triển nang noãn nhân ảnh hưởng đến kết cục điều trị lĩnh vực nhờ vào tương tác FSH FSHR Một vài hỗ trợ sinh sản 100% 90% Tần suất kiểu gen (%) NGHIÊN CỨU MÃ PHẠM QUẾ MAI, LÊ LONG HỒ, PHẠM THIẾU QUÂN, HỒ MẠNH TƯỜNG, VƯƠNG THỊ NGỌC LAN 16.6% 20.2% 10.4% 9.5% Ferraretti A, La Marca A, Fauser B, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L, et al ESHRE consensus on the definition of ‘poor response'to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria Human reproduction 2011;26(7):1616-24 Sunkara SK, Rittenberg V, Raine-Fenning N, Bhattacharya S, Zamora J, Coomarasamy A Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles Human reproduction 2011;26(7):1768-74 Polyzos N, Sunkara S Sub-optimal responders following controlled ovarian stimulation: an overlooked group? Human Reproduction 2015;30(9):2005-8 Drakopoulos P, Blockeel C, Stoop D, Camus M, de Vos M, Tournaye H, et al Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI How many oocytes we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos? Human reproduction 2016;31(2):370-6 Alviggi C, Pettersson K, Longobardi S, Andersen CY, Conforti A, De Rosa P, et al A common polymorphic allele of the LH beta-subunit gene is associated with higher exogenous FSH consumption during controlled ovarian stimulation for assisted reproductive technology Reproductive Biology and Endocrinology 2013;11(1):51 Simoni M, Tempfer C, Destenaves B, Fauser B Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response Human reproduction update 2008;14(5):459-84 Kết luận Tần suất tính đa hình gen thị thể vị trí rs6166 (p.Asn680Ser) nhóm bệnh nhân làm IVF nghiên cứu gồm 45% đồng hợp tử Asn (wildtype), 45,4% dị hợp tử Asn/Ser 9,5% đồng hợp tử Ser Bên cạnh đó, bệnh nhân có kiểu gen dị hợp tử Asn/Ser có tỷ lệ cao nhóm đáp ứng buồng trứng cận tối ưu, theo sau đồng hợp Asn/ Asn Ser/Ser Yao Y, Ma C-h, Tang H-l, Hu Y-f Influence of follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn polymorphism on ovarian function and in-vitro fertilization outcome: a meta-analysis Molecular genetics and metabolism 2011;103(4):388-93 Pabalan N, Trevisan CM, Peluso C, Jarjanazi H, Christofolini DM, Barbosa CP, et al Evaluating influence of the genotypes in the follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn (rs6166) polymorphism on poor and hyper-responders to ovarian stimulation: a meta-analysis Journal of ovarian research 2014;7(1):285 Mohiyiddeen L, Newman WG, McBurney H, Mulugeta B, Roberts SA, Nardo LG Follicle-stimulating hormone receptor gene polymorphisms are not associated with ovarian reserve markers Fertility and sterility 2012;97(3):677-81 10 Wunsch A, Sonntag B, Simoni M, editors Polymorphism of the FSH receptor and ovarian response to FSH Annales d'endocrinologie; 2007: Elsevier 11 Simoni M, Casarini L Mechanisms in endocrinology: genetics of FSH action: a 2014-and-beyond view European journal of endocrinology 2014;170(3):R91-R107 12 Tang H, Yan Y, Wang T, Zhang T, Shi W, Fan R, et al Effect of follicle-stimulating hormone receptor Asn680Ser polymorphism on the outcomes of controlled ovarian hyperstimulation: an updated metaanalysis of 16 cohort studies Journal of assisted reproduction and genetics 2015;32(12):1801-10 Tập 17, số 01 Tháng 09-2019 Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Tài liệu tham khảo trí rs6166 người Việt Nam tương đồng với nhóm quần thể người Đơng Nam Á (Biểu đồ 3) TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 17(01), 14(01), 75 XX-XX, - 79,2016 2019 Kết tần suất kiểu gen FSHR vị trí rs6166 200 bệnh nhân tham gia nghiên cứu cho thấy tương đồng với kết dự án 1000 Genomes Project phase3 (Accession: PRJEB6930 NCBI) Trong dự án này, cho thấy có khác biệt tần suất kiểu gen vị trí rs6166 nhóm chủng tộc khác Điều thú vị tỷ lệ đồng hợp tử Ser quần thể người Đông Nam Á thấp so với quần thể người Châu Âu (10,4% so với 20,2%) Bên cạnh đó, kiểu gen đồng hợp tử Ser chiếm tỷ lệ thấp quần thể người Việt Nam (4,5%) người Đông Nam Á (10,4%) Điều cho thấy tần suất kiểu gen vị 79 ... nhạy buổng trứng đáp ứng với kích thích (9) Mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá mối tương quan tính đa hình gen FSHR đáp ứng kích thích buồng trứng cận tối ưu nhóm phụ nữ thực thụ tinh ống nghiệm... 76 đáp ứng kích thích buồng trứng (5) Vì vậy, người nữ thuộc nhóm đáp ứng cận tối ưu mang đa hình nucleotide nêu cần liều gonadotropin cao kích thích kéo dài, khác với dự đốn đáp ứng kích thích. .. buồng trứng Biểu đồ 2: Sự tương quan đa hình gen FSHR vị trí SNPs rs6166 đáp ứng kích thích buồng trứng Chú thích: Có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm kiểu gen FSHR vị trí SNP rs6166 nhóm đáp ứng