U xơ tử cung (UXTC - Uterine fibroids – UFs) là khối u sinh dục thường gặp nhất ở người phụ nữ. Xuất độ của UXTC thường tăng theo tuổi, rất khó được ước đoán chính xác và dễ ước đoán thấp hơn tỉ lệ thực tế do những trường hợp tiến triển thầm lặng, chỉ được phát hiện tình cờ qua khám tổng quát.
TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(02), 14(01), 19 XX-XX, - 25,2016 2018 ULIPRISTAL ACETATE GIẢI PHÁP MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ U XƠ CƠ TỬ CUNG Thân Trọng Thạch Đại học y Dược TP.HCM Tổng quan U xơ tử cung (UXTC - Uterine fibroids – UFs) khối u sinh dục thường gặp người phụ nữ Xuất độ UXTC thường tăng theo tuổi, khó ước đốn xác dễ ước đốn thấp tỉ lệ thực tế trường hợp tiến triển thầm lặng, phát tình cờ qua khám tổng quát UXTC xuất nhiều vị trí khác nhau, thấy nhóm vị trí chính: Dưới niêm mạc Trong Dưới mạc Hiệp hội Quốc tế nhà Sản khoa Phụ khoa (FIGO) đề nghị cách mô tả phân bố UXTC theo vị trí [1] Tập 16, số 02 Tháng 08-2018 Tác giả liên hệ (Corresponding author): Thân Trọng Thạch, email: thachthan007@gmail.com Ngày nhận (received): 08/06/2018 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 25/06/2018 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 29/06/2018 Tùy vị trí diện mà UXTC hồn tồn khơng có triệu chứng hay có biểu triệu chứng lâm sàng hay gọi vấn đề chủ, thường gặp là: xuất huyết tử cung bất thường; chèn ép đau kích thước UXTC to; ảnh hưởng đến chức sinh sản Nguyên lý tiếp cận điều trị UXTC (nội khoa ngoại khoa) có mục tiêu giải vấn đề chủ, giải khối u Nhờ vào tiến hiểu biết sinh bệnh học UXTC mong muốn bảo tồn khả sinh sản mà điều trị nội khoa dần tỏ ưu Bài viết sau tập trung chủ yếu cập nhật Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Hình 1: Vị trí UXTC 19 Tập 16, số 02 Tháng 08-2018 TỔNG QUAN THÂN TRỌNG THẠCH 20 liệu pháp steroids sinh dục UXTC đặc biệt Ulipristal acetate biết đến thời gian gần Sơ lược liệu pháp Steroids sinh dục Các chất tương tự GnRH: GnRH đồng vận (GnRH agonist – GnRHa) GnRH đối vận (GnRH antagonist – GnRHanta) Hormon phóng thích Gonadotropin (GnRH) decapeptide tạo vùng đồi sản xuất theo nhịp, đích đến thùy trước tuyến n, từ kích thích tiết FSH LH Các chất tương tự GnRH nhóm thuốc phát minh để điều trị UXTC, chế tác dụng tình trạng giảm estrogen máu kéo dài (Hypoestrogenism) (Sankaran 2008) Các chất tương tự GnRH có hiệu lực cao thời gian bán thải dài GnRH [2],nhưng việc sử dụng chúng lâu dài lại không khuyến cáo số tác dụng phụ Có loại: - Chất đồng vận GnRH: hoạt động chất chủ vận thụ thể GnRH thực thụ, tạo phản ứng sinh học giải phóng hormon tuyến yên (FSH LH) Trong ngày đầu sử dụng GnRHa xuất hiện tượng phản ứng dội (flareup) gây đáp ứng tăng tiết FSH LH, sau kích thích liên tục GnRHa làm giảm độ nhạy tuyến yên với GnRH (do giảm khả điều hòa thụ thể GnRH) Tuyến yên bị giải mẫn cảm làm giảm khả tiết LH FSH, dẫn đến hệ triệt tiêu nguồn sản xuất estrogen progesterone nội sinh [3, 4], dẫn đến hệ nghiêm trọng dự trữ calcium xương nguy tim mạch Do đó, điều trị với GnRHa điều trị tạm thời trước can thiệp ngoại khoa để làm nhỏ kích thước khối u cải thiện tình trạng máu liên quan đến nhân xơ.[5] - Trong GnRHa hoạt động thông qua cchế giảm khả điều hòa thụ thể GnRH, chất đối vận GnRH lại cạnh tranh trực tiếp với GnRH thụ thể GnRH tuyến yên Hiệu điều trị UXTC nhóm, ngoại trừ GnRHanta có ưu điểm tránh phản ứng dội, thời điểm thuốc bắt đầu có hiệu xuất sớm so với dùng GnRHa [5] Hiện người ta nghiên cứu GnRH antagonist đường uống gồm Elagolix,Relugolix OBE-2019 dạng GnRH agonist dạng đặt âm đạo [6] Chất điều hòa chọn lọc thụ thể Progesterone (SPRMs – Selective Progesterone Receptor Modulators) Progesterone giữ vai trò quan trọng hệ thống sinh sản người phụ nữ, nhiều chứng hiệu lâm sàng progestin tổng hợp levonorgestrel (LNG) chứng minh [7] Chất điều hòa chọn lọc thụ thể progesterone (Selective Progesterone Receptor Modulators – SPRMs) đại diện cho loại steroid tổng hợp mới, gây tác dụng đồng vận, đối vận hiệu ứng hỗn hợp mô đích progesterone khác nhau[2].Tinh thể học tia X (ngành khoa học xác định xếp nguyên tử bên tinh thể dựa vào liệu phân tán tia X sau chiếu vào electron tinh thể) thụ thể progesterone liên kết với phối tử SPRMs cho thấy có nhiều phương thức ràng buộc khác phân tử khác phụ thuộc vào chất tương tác đồng vận hay đối vận Kết tác động đến gen mục tiêu dường phụ thuộc vào loại tế bào khả điều hòa hoạt động gen xác nhận tương tác protein-protein PR SPRM [8] Thuốc SPRMs mifepristone, tác dụng chủ yếu mang tính đối kháng Mặc dù có nhiều ứng dụng khác (như quản lý UXTC, lạc nội mạc tử cung, dùng ung thư vú nhiều loại ung thư khác) việc sử dụng mifepristone chủ yếu chấm dứt thai kỳ, điều ảnh hưởng đến việc dùng mifepristone cho ứng dụng khác Các hợp chất khác SPRMs nghiên cứu có tác dụng kháng glucocorticoid trì tác động đối kháng progesterone mức độ khác bao gồm asoprisnil, onapristone, Org 31710, Org 33628, ZK137 316, ZK230 211 (lonaprisal), CBD-4124 (telapristone acetate/proellex), BAY 1002670 (gần có tên Vilaprisan) CDB2914 [ulipristal acetate (UPA)] Trong nghiên cứu tiền lâm sàng lâm sàng, tất hợp chất có tác động mạnh mẽ đến tượng cường kinh, nay, có mifepristone UPA Hình 2: Đáp ứng UXTC với UPA Đáp ứng tốt nồng độ thấp IAP ( inhibitors of apoptosis), giảm tế bào kết dính tăng cao MMP ( matrix metalloproteinase) dẫn đến tăng tự chết tế bào, giảm tỷ lệ sống tế bào, giảm tăng trưởng tế bào hấp thụ ECM ( extracellular matrix) Đối với trường hợp đáp ứng ngược lại [11] Năm 2012 UPA bắt đầu sử dụng nước Châu Âu ( European Economic Area) , đến năm 2015 UPA sử dụng rộng nhiều nước khác khu vực Châu Mỹ Châu Á Đến 2018 gần 500.000 phụ nữ toàn giới sử dụng UPA điều trị Ufs [6] Điều trị U xơ Tử cung có triệu chứng Tập 16, số 02 Tháng 08-2018 Điều trị giảm kích thước khối u xơ tử cung a) Vai trò chất tương tự GnRH: GnRHa làm giảm kích thước khối u xơ kiểm sốt triệu chứng hiệu Tuy nhiên, việc điều trị với chất tương tự GnRH định trường hợp ngắn hạn, vì: (1) hiệu kiểm soát xuất huyết liên quan đến UXTC đạt sau tháng điều trị, (2) hiệu nhờ giảm nồng độ estrogen máu nên gây than phiền triệu chứng hậu mãn kinh (bốc hỏa, dễ cáu gắt, loãng xương), (3) sau ngưng thuốc, khối u phát triển trở kích thước trước điều trị.[12] Nghiên cứu PEARL II, so sánh hiệu ulipristal acetate leuprolide – chất đồng vận GnRH, cho thấy hiệu tương đương việc dùng ulipristal acetate 5mg 10mg ngày tháng Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Hình leuprolide 3,75 mg tháng lần tháng Leuprolide acetate có liên quan đến giảm thể tích khối UXTC nhiều (47%) so với UPA (20-22%), nhìn chung, ba biện pháp điều trị có tác động làm giảm tổng thể tích khối UXTC lớn nhất.[13] b) Vai trò SPRMs: Donnez cs thực bốn thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đơi để đánh giá hiệu tính an toàn UPA (PEARL I, II, III IV) [14] Trong đó, PEARL I, II, III cho thấy UPA đạt hiệu giảm kích thước khối u Hai thử nghiệm lâm sàng thực ngắn hạn (3 tháng), kết cho thấy UPA có hiệu kiểm soát trường hợp rong kinh nặng làm giảm kích thước khối u Cuộc thử nghiệm (PEARL I) [15] thực phụ nữ với UFs có triệu chứng (khối u 3-10 cm) rong kinh nặng, bệnh nhân uống 10 mg UPA giả dược ngày 13 tuần Kết nghiên cứu cho thấy tình trạng rong kinh kiểm soát 91% phụ nữ dùng mg UPA, 92% phụ nữ dùng 10 mg UPA có 19% phụ nữ dùng giả dược Hơn nữa, có giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê kích thước khối u nhóm UPA so với nhóm dùng giả dược Phần trăm thể tích khối u giảm trung bình (đánh giá MRI) 21,2% 12,3% nhóm 10 mg, tương ứng Tỷ lệ xuất bất lợi khơng có khác biệt đáng kể ba nhóm Điều trị UPA 13 tuần trước phẫu thuật chứng minh có hiệu việc kiểm sốt chảy máu, giảm thể tích u giảm khó chịu phụ nữ rong kinh UXTC [16] Thử nghiệm PEARL III đánh giá hiệu lâu dài UPA điều trị từ đến chu kỳ, chu kỳ kéo dài tháng, thời điểm để bắt chu kỳ điều trị ngày đầu đợt hành kinh thứ tính từ kết thúc chu kỳ điều trị trước Các liệu liệu pháp UPA không liên tục tạo tỷ lệ vô kinh cao khoảng thời gian dài Tác dụng làm thu nhỏ thể tích khối UFs xác nhận khơng có chứng khối u tăng trưởng nhanh trở lại Nghiên cứu cho thấy cải thiện đáng kể tình trạng đau, lo lắng, trầm cảm chất lượng sống TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(02), 14(01), 19 XX-XX, - 25,2016 2018 cấp phép sử dụng cho thử nghiệm lâm sàng [7] Hai loại thuốc có tác dụng ngoại ý tương đối giống nhau, so với liệu pháp GnRH [9, 10] 21 Tập 16, số 02 Tháng 08-2018 TỔNG QUAN THÂN TRỌNG THẠCH 22 trình điều trị Sự an toàn UPA qua nhiều đợt điều trị xem xét khơng có tác dụng phụ bất lợi nghiêm trọng ghi nhận Về mặt lý thuyết, điều trị SPRMs gây tăng sinh NMTC, nghiên cứu lâm sàng, áp dụng SPRMs kèm với mơ hình NMTC có đặc điểm lành tính, tăng sinh, mang tính mơ học, gọi “thay đổi NMTC liên quan đến điều hòa thụ thể Progesteron” – PAEC [PRM (Progesterone Receptor Modulator) Associated Endometrial Changes] Những thay đổi đặc trưng giãn nở nang tuyến, hoạt động phân bào chậm tuyến mô đệm, bảo tồn cấu trúc có dầy lên ống tuyến Sinh thiết NMTC thực tháng sau hoàn thành điều trị UPA cho thấy thay đổi NMTC trở lại bình thường sau đó.[14, 17] Ngồi ra, để đánh giá hiệu độ an toàn mifepristone 10 mg 25 mg ngày so với enantone (leuprolide) 3,75 mg điều trị u xơ tử cung, nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm (Chonglong cscs, 2016) bao gồm 501 phụ nữ UXTC có triệu chứng nhận vào nghiên cứu Kết ghi nhận sau tháng điều trị, khối lượng trung bình khối u giảm đáng kể nhóm mifepristone 10 mg, 25 mg enantone 3,75 mg (40,27%, 42,59% 44,49%, tương ứng) (P