Thiếu hụt protein C di truyền là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Mối liên quan giữa thiếu hụt protein C di truyền với sự hình thành huyết khối tĩnh mạch đã được nhắc đến nhiều. Trong khi đó, huyết khối động mạch, đặc biệt là động mạch trong sọ, liên quan với thiếu hụt protein C di truyền tương đối hiếm.
Tạp chí y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh học NHI MU NO NGI TRẺ LIÊN QUAN VỚI THIẾU HỤT PROTEIN C DI TRUYỀN: BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP Trương Đình Cẩm1, Tạ Vương Khoa1, Phí Ngọc Dương1 Hồng Tiến Trọng Nghĩa1, Trương Cơng Nam1 TÓM TẮT Thiếu hụt protein C di truyền bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể thường Mối liên quan thiếu hụt protein C di truyền với hình thành huyết khối tĩnh mạch nhắc đến nhiều Trong đó, huyết khối động mạch, đặc biệt động mạch sọ, liên quan với thiếu hụt protein C di truyền tương đối Chúng báo cáo trường hợp bệnh nhân (BN) nam 20 tuổi, nhập Khoa Nội Thần kinh, Bệnh viện Quân y 175 đột ngột tê yếu nhẹ nửa người phải Chụp cộng hưởng từ ghi nhận sang thương nhồi máu não (NMN) cấp đồi thị trái NMN mạn tính cầu não trái Xét nghiệm định mức protein C máu 53% (bình thường 70 - 130%) Khơng tìm thấy thêm ngun nhân yếu tố nguy khác đột quỵ Xét nghiệm định mức protein C máu người thân BN ghi nhận có thiếu hụt người mẹ, bố em gái bình thường * Từ khóa: Nhồi máu não; Người trẻ; Thiếu hụt protein C di truyền ĐẶT VẤN ĐỀ Đột quỵ NMN người trẻ đột quỵ xảy người < 50 tuổi Nguyên nhân đa số trường hợp hình thành cục máu đông bất thường gây tắc động mạch não NMN người trẻ bệnh gặp (khoảng 10%) hậu nặng nề (một nửa thiệt hại kinh tế, xã hội) Điều đáng lo ngại là, theo thống kê thập niên trở lại đây, tỷ lệ đột quỵ NMN người trẻ không ngừng tăng Nguyên nhân NMN người trẻ đa dạng khó chẩn đốn, chi phí dành cho xét nghiệm tầm sốt cao nhiều so với NMN người lớn tuổi Trong đó, ngun nhân rối loạn tăng đơng máu gặp hơn, kể NMN nói chung NMN người trẻ nói riêng Có báo cáo ghi nhận y văn từ trước đến mối liên quan bệnh thiếu hụt protein C di truyền - nguyên nhân thuộc nhóm rối loạn tăng đơng máu đột quỵ NMN người trẻ CA LÂM SÀNG Bệnh nhân Trịnh Thanh T., nam, 20 tuổi, nhập viện ngày 31/10/2019, số bệnh án 19047255 Tiền sử không mắc bệnh lý nội khoa, không chấn thương vùng đầu cổ, không sử dụng chất gây nghiện thuốc lá, rượu, ma túy Cách nhập viện tháng, BN có lần nói ngọng yếu nửa người trái xuất đột ngột, tự phục hồi hoàn toàn sau khoảng phút Lần này, BN nhập viện Bệnh viện Quân y 175 Người phản hồi (Corresponding author): Tạ Vương Khoa (drvuongkhoa@yahoo.com) Ngày nhận bài: 14/02/2020; Ngày phản biện đánh giá báo: 26/02/2020 Ngày báo đăng: 15/03/2020 91 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thÇn kinh häc Bệnh viện Quân y 87 ngày thứ ba bệnh đột ngột tê yếu nửa người phải, sau chuyển tuyến lên Bệnh viện Quân y 175 điều trị nội trú Khoa Nội Thần kinh Khám thực thể ghi nhận mạch huyết áp bình thường, yếu kín đáo nửa người phải, giảm nhẹ cảm giác nông nửa người phải, phản xạ gân tứ chi bình thường, phản xạ bệnh lý bó tháp âm tính, khơng rối loạn vịng DWI T1 Hình 1: Tăng tín hiệu đồi thị trái (hình trái, dấu mũi tên); giảm tín hiệu cầu não trái (hình phải, dấu mũi tên) Hình 2: Giảm tín hiệu đồi thị trái (hình trái, dấu mũi tên); giảm tín hiệu cầu não trái (hình phải, dấu mũi tên) T2 FLAIR Hình 3: Tăng tín hiệu đồi thị trái (hình trái, dấu mũi tên); tăng tín hiệu cầu não trái (hình phải, dấu mũi tên) Hình 4: Tăng tín hiệu đồi thị trái (hình trái, dấu mũi tên); giảm tín hiệu cầu não trái (hình phải, dấu mũi tên) MRA Hình 5: Khơng hẹp/tắc động mạch lớn sọ; thiểu sản động mạch đốt sống trái 92 Tạp chí y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh học CT s nóo khụng thấy bất thường, MRI sọ não ghi nhận sang thương NMN đồi thị trái (tăng tín hiệu DWI, giảm tín hiệu T1, tăng tín hiệu T2, tăng tín hiệu FLAIR) sang thương NMN cũ cầu não trái (giảm tín hiệu DWI, giảm tín hiệu T1, tăng tín hiệu T2, giảm tín hiệu FLAIR) MRA ghi nhận thiểu sản động mạch đốt sống trái, khơng có hẹp hay tắc động mạch lớn sọ Siêu âm Doppler động mạch cảnh động mạch đốt sống vùng cổ (ngồi sọ) khơng ghi nhận bất thường Siêu âm tim qua thành ngực không ghi nhận bất thường Siêu âm tim qua thực quản không thấy tồn lỗ bầu dục X quang ngực bình thường Điện tim 12 đạo trình Holter ECG 24 (2 lần) ghi nhận nhịp xoang, khơng có rung nhĩ Xét nghiệm đơng máu ghi nhận TQ, TCK, INR, fibrinogen, số lượng tiểu cầu bình thường, D-dimer tăng nhẹ 405 ng/ml (bình thường < 255 ng/ml) Xét nghiệm VS, CRP bình thường Xét nghiệm sinh hóa máu bao gồm glucose, lipid, điện giải đồ, men gan, chức thận bình thường Xét nghiệm định mức antithrombin III protein S máu bình thường, protein C máu giảm 53% (bình thường 70 - 130%, Phịng Xét nghiệm MEDLATEC TP Hồ Chí Minh) Xét nghiệm định mức protein C cho bố, mẹ em gái BN ghi nhận giảm protein C người mẹ (73%) (bình thường 82 - 112%, Phịng Xét nghiệm MEDLATEC Thanh Xuân, Hà Nội), bố em gái bình thường BN chẩn đốn đột quỵ NMN cấp tái phát đồi thị trái tắc nhánh động mạch xuyên, rối loạn tăng đông máu thiếu hụt protein C di truyền Trong ngày đầu nhập viện, chưa xác định xác ngun, chúng tơi điều trị kháng huyết khối dự phịng tái phát thuốc kháng tiểu cầu aspirin 81mg x viên/ngày; từ ngày thứ sau có chẩn đoán xác định nguyên, aspirin thay thuốc kháng đông rivaroxaban (20mg x viên/ngày BN lưu lại bệnh viện điều trị tuần, tình trạng tê yếu nửa người phải cải thiện rõ Khi xuất viện, BN kê toa, dặn dò kỹ lộ trình tái khám giải thích chiến lược uống thuốc kháng đông dài hạn Chúng đồng thời tư vấn giáo dục cho BN người mẹ cách phát triệu chứng đột quỵ, trọng vào cách phòng ngừa đột quỵ trường hợp phải đối mặt với tình tiềm ẩn nguy đột quỵ cao BÀN LUẬN - Chẩn đoán đột quỵ NMN tái phát BN dựa vào lâm sàng hình ảnh MRI sọ não, đồi thị trái định khu bệnh đợt (khởi phát cách nhập viện ngày), cầu não trái định khu bệnh cũ đợt trước (không xác định thời điểm khơng biểu triệu chứng lâm sàng) Ngồi ra, qua thăm khám BN, chúng tơi cho cịn có thiếu máu não thoáng qua cách đợt bệnh lần tháng BN 20 tuổi nên xếp vào nhóm đột quỵ người trẻ Chúng tơi dựa theo bảng phân loại TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) [4] nguyên nhân đột quỵ NMN BN lớn trẻ tuổi để định hướng, tìm ngun nhân ca bệnh này: 93 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên ®Ị thÇn kinh häc + Đầu tiên, nhóm ngun nhân hàng đầu NMN người lớn tuổi loại trừ xơ vữa động mạch lớn (do chứng hẹp vữa xơ động mạch lớn sọ lẫn sọ MRA, siêu âm) bệnh lý mạch máu nhỏ (do khơng có chứng diện yếu tố nguy tăng huyết áp, đái tháo đường…) + Tiếp theo, nhóm ngun nhân cịn lại thường gặp NMN người trẻ ưu tiên quan tâm nhóm bệnh tim tạo huyết khối (một số nguyên nhân hàng đầu rung nhĩ, tồn lỗ bầu dục tim), nhóm bệnh lý gặp chẩn đốn (một nguyên nhân hàng đầu rối loạn tăng đông máu di truyền mắc phải) nhóm khơng tìm ngun nhân Chúng tơi nỗ lực thực xét nghiệm tầm soát nhiều bất thường ghi nhận BN thiếu hụt protein C máu Về mặt lý thuyết, chẩn đoán thiếu hụt protein C dựa giảm mức protein C máu Tuy nhiên, ngưỡng tuyệt đối để chẩn đoán thiếu hụt protein C không rõ ràng, khoảng giá trị protein C biến thiên rộng Hầu hết phòng xét nghiệm thiết lập khoảng giá trị bình thường từ 70 - 140% Người trưởng thành khỏe mạnh có mức protein C điển hình khoảng 95% Mức protein C < 55% nhiều khả thiếu hụt protein C di truyền, thể dị hợp tử thường có mức điển hình khoảng 50% Ở BN này, mức giá trị 53% thấp giới hạn giá trị bình thường hồn tồn hợp lý để chẩn đốn thiếu hụt protein C 94 - Về sinh bệnh học, protein C chất kháng đông phụ thuộc vitamin K tổng hợp gan Protein C lưu hành máu proenzym (zymogen) thực chức kháng đông máu sau kích hoạt protein C hoạt hóa (aPC: activated protein C) Chức aPC bất hoạt yếu tố đông máu Va VIIIa - yếu tố cần thiết để sản xuất đầy đủ thrombin hoạt hóa yếu tố X Hiệu bất hoạt yếu tố đơng máu aPC cịn thúc đẩy protein S, chất kháng đông phụ thuộc vitamin K khác Vì vậy, thiếu hụt protein C gây rối loạn tăng đơng máu, tăng nguy hình thành huyết khối dẫn đến tắc mạch (trong tắc động mạch não gây đột quỵ NMN) Tuy nhiên, lưu ý chẩn đoán nguyên đột quỵ NMN diện thiếu hụt protein C máu thừa nhận yếu tố nguy Để khẳng định có phải nguyên nhân đột quỵ khơng, cần phân tích thêm nhiều yếu tố khác Ngun tắc chẩn đoán theo y văn hướng dẫn phương pháp loại trừ, nghĩa cần phải loại trừ tất nguyên nhân hay yếu tố nguy gây đột quỵ NMN khác, khơng tìm thấy yếu tố số này, thiếu hụt protein C xem nguyên nhân gây bệnh Mặc dù cố gắng thực nhiều xét nghiệm tầm sốt, chúng tơi khơng phát thêm nguyên nhân hay yếu tố nguy khác Vì vậy, chúng tơi cho thiếu hụt protein C máu ngun nhân dẫn đến hình thành cục máu đông gây đột quỵ NMN trường hợp - Nguyên nhân thiếu hụt protein C di truyền mắc phải Ở BN T¹p chí y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh học ny, chỳng tụi xỏc nh di truyền, sau loại trừ tất nguyên nhân mắc phải khác (đông máu nội mạch lan tỏa, suy tế bào gan nặng, nhiễm não mô cầu, ure huyết cao, ung thư, hóa trị ung thư, sử dụng thuốc kháng vitamin K, thiếu vitamin K thường suy dinh dưỡng dùng kháng sinh kéo dài) Gen quy định protein C nằm nhiễm sắc thể thường số (2q13-14) Thiếu hụt protein C di truyền xảy nhiều đột biến điểm gen này, chúng tơi phát có > 160 đột biến điểm Đây bệnh di truyền trội, hồn tồn hợp lý mẹ BN có mức protein C máu 73%, thấp tiêu chuẩn phòng xét nghiệm (bình thường 82 - 112%, Phịng Xét nghiệm MEDLATEC Thanh Xuân, Hà Nội), tức người mẹ có thiếu hụt protein C Như vậy, BN nhận alen đột biến từ người mẹ Do điều kiện kỹ thuật không cho phép, không làm xét nghiệm di truyền học (phương pháp giải trình tự gen) để xác định đột biến điểm cụ thể ca bệnh để củng cố thơng tin chẩn đốn Thiếu hụt protein C di truyền bệnh lý gặp Tần suất mắc bệnh khác tùy theo dân số, khoảng 0,2 - 0,5% dân số khỏe mạnh [10] - 5% dân số bị huyết khối tĩnh mạch [2, 5] Theo y văn, tăng nguy biến cố huyết khối BN có thiếu hụt protein di truyền hầu hết huyết khối tĩnh mạch (thường gặp tĩnh mạch sâu chân tĩnh mạch phổi) Nguy tương đối huyết khối tĩnh mạch cao gấp lần người có thiếu hụt protein C di truyền so với người khơng có rối loạn tăng đơng di truyền [7, 9] Huyết khối động mạch, huyết khối động mạch não tương đối gặp thường liên quan với đột quỵ NMN người trẻ [1, 3, 6] Ca bệnh báo cáo thuộc số ca bệnh dạng ghi nhận y văn - Về điều trị, bên cạnh điều trị kinh điển tái thông khẩn cấp phục hồi chức sớm, dự phòng tái phát khâu quan trọng chiến lược điều trị đột quỵ NMN nói chung đột quỵ NMN có liên quan với thiếu hụt protein C di truyền nói riêng Hiện chưa có hướng dẫn từ hiệp hội chuyên khoa lớn đề cập riêng cho điều trị dự phịng thứ phát nhóm bệnh lý đột quỵ NMN người trẻ liên quan với thiếu hụt protein C di truyền Việc điều trị chủ yếu dựa theo chiến lược (với đồng thuận chuyên gia) dành cho huyết khối tĩnh mạch cấp BN có rối loạn tăng đông di truyền, bao gồm thiếu hụt protein C di truyền Theo đó, y văn (UpToDate 12/2019) xem thuốc kháng đông điều trị tảng khuyến cáo hầu hết BN bị huyết khối tĩnh mạch cấp có liên quan với thiếu hụt protein C di truyền cần điều trị dự phòng thứ phát thuốc kháng đơng xác định thời gian tháng, số trường hợp - 12 tháng Sau khoảng thời gian này, số BN có nguy huyết khối tái phát cao khuyên có lợi tiếp tục sử dụng thuốc kháng đông không xác định thời gian: + Không có yếu tố khởi phát huyết khối tĩnh mạch khác + Huyết khối tĩnh mạch tái phát + Huyết khối thuyên tắc phổi nặng đe dọa tính mạng huyết khối tĩnh mạch sâu gần gốc chi 95 Tạp chí y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh học + Huyt tnh mạch vị trí khơng thường gặp (tĩnh mạch mạc treo, tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch não) + Tiền sử gia đình có người bị huyết khối tĩnh mạch + Thiếu hụt protein C di truyền thể đồng hợp tử dị hợp tử phức tạp + Có nhiều rối loạn tăng đông máu di truyền (chẳng hạn thiếu hụt protein C cộng với thiếu hụt protein S yếu tố V Leiden di truyền) + Giới nam Theo danh sách trên, thay huyết khối tĩnh mạch đột quỵ NMN, BN chúng tơi thuộc nhóm khuyên nên sử dụng thuốc kháng đông không xác định thời gian, đáp ứng số tiêu chí: + Khơng có yếu tố khởi phát đột quỵ khác (thiếu hụt protein C di truyền trường hợp xác định yếu tố nguyên nhân bệnh chất yếu tố đảo nghịch) + Đột quỵ tái phát (đây lần đột quỵ thứ ba, tính thiếu máu não thống qua) + Giới nam Ngồi hướng dẫn sử dụng thuốc kháng đông phù hợp, chuyên gia lưu ý vấn đề tư vấn giáo dục cho người bệnh chiến lược điều trị dự phòng huyết khối Tất BN có rối loạn tăng đơng máu di truyền (bao gồm thiếu hụt protein C di truyền) nên tư vấn giáo dục biểu triệu chứng huyết khối tĩnh mạch động mạch, đặc biệt trọng điều trị dự phòng đối tượng tiềm ẩn nguy biến chứng huyết khối cao (chẳng hạn 96 phẫu thuật lớn, mang thai, uống thuốc tránh thai chứa estrogen, số phụ nữ giai đoạn hậu sản) Đánh giá nguy huyết khối cho người thân có mối quan hệ đời F1 với người bệnh để xây dựng kế hoạch điều trị dự phòng phù hợp vấn đề quan trọng Chúng thực chiến lược theo hướng dẫn từ chuyên gia cho BN người thân BN KẾT LUẬN Đột quỵ NMN người trẻ liên quan với thiếu hụt protein C di truyền tương đối gặp, có ca lâm sàng ghi nhận y văn Xét nghiệm định mức protein C máu chứng minh có thiếu hụt protein C Nên làm xét nghiệm di truyền học tìm đột biến điểm gen quy định protein C (trên nhiễm sắc thể số 2) để củng cố chẩn đoán Nên tầm soát thiếu hụt protein C cho tất người thân đời F1 BN để chủ động có biện pháp phịng ngừa đột quỵ NMN Liên quan vấn đề điều trị phòng ngừa NMN thứ phát cho BN, quan điểm nhận đồng thuận rộng rãi từ chuyên gia dùng thuốc kháng đông không xác định thời gian, kết hợp với tư vấn giáo dục TÀI LIỆU THAM KHẢO Camerlingo M., Finazzi G., Casto L., Laffranchi C., Barbui T., Mamoli A Inherited protein C deficiency and nonhemorrhagic arterial stroke in young adults Neurology 1991, 41 (9), p.1371 Gladson C.L., Scharrer I., Hach V., Beck K.H., Griffin J.H The frequency of type I heterozygous protein S and protein C deficiency in 141 unrelated young patients with venous thrombosis Thromb Haemost 1988, 59 (1), p.18 Tạp chí y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh học Grewal R.P., Goldberg M.A Stroke in protein C deficiency Am J Med 1990, 89 (4), p.538 infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden thrombophilia study) Blood 1995, 85 (10), p.2756 Harold P., Adams Jr et al Classification of subtype of acute ischemic stroke definitions for use in a multicenter clinical trial Stroke 1993, 24, pp.35-41 Miletich J., Sherman L., Broze G Absence of thrombosis in subjects with heterozygous protein C deficiency N Engl J Med 1987, 317 (16), p.991 Heijboer H., Brandjes D.P., Büller H.R., Sturk A., ten Cate J.W Deficiencies of coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep-vein thrombosis N Engl J Med 1990, 323 (22), p.1512 Martinelli I et al Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: A study of 150 families Blood 1998, 92 (7), p.2353 Kohler J., Kasper J., Witt I., von Reutern G.M Ischemic stroke due to protein C deficiency Stroke 1990, 21 (7), p.1077 10 Tait R.C., Walker I.D., Reitsma P.H., Islam S.I., McCall F., Poort S.R., Conkie J.A., Bertina R.M Prevalence of protein C deficiency in the healthy population Thromb Haemost 1996, 73 (1), p.87 Koster T et al Protein C deficiency in a controlled series of unselected outpatients: An 97 ... m? ?c protein C máu chứng minh c? ? thiếu hụt protein C Nên làm xét nghiệm di truyền h? ?c tìm đột biến điểm gen quy định protein C (trên nhiễm s? ?c thể số 2) để c? ??ng c? ?? chẩn đoán Nên tầm soát thiếu hụt. .. hình thành c? ? ?c máu đơng gây đột quỵ NMN trường hợp - Nguyên nhân thiếu hụt protein C di truyền m? ?c phải BN Tạp chí y - d? ?c h? ?c quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh h? ?c ny, chỳng x? ?c định di truyền,... liên quan với thiếu hụt protein C di truyền Vi? ?c điều trị chủ yếu dựa theo chiến lư? ?c (với đồng thuận chuyên gia) dành cho huyết khối tĩnh mạch c? ??p BN c? ? rối loạn tăng đơng di truyền, bao gồm thiếu