HƯỚNG DẪN NGHIÊN CỨU PHI LÂM SÀNG VÀ LÂM SÀNG TRONG PHÁT TRIỂN THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ

BỘ Y TẾ DRAFT HƯỚNG DẪN NGHIÊN CỨU PHI LÂM SÀNG VÀ LÂM SÀNG TRONG PHÁT TRIỂN THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ HÀ NỘI 2015 Draft - 10/7/2015 BAN BIÊN SOẠN PGS TS Trịnh Văn Quỳ PGS TS Lê Thị Luyến PGS TS Hà Phan Hải An TS Nguyễn Ngô Quang TS Nguyễn Thị Liên Hương BS Hoàng Thanh Mai Draft - 10/7/2015 MỤC LỤC TÊN CHỈ MỤC Trang LỜI GIỚI THIỆU GIẢI THÍCH THUẬT NGỮ VÀ CHỮ VIẾT TẮT Chương 1: NGUYÊN TẮC TRONG NGHIÊN CỨU THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ 1.1 Giới thiệu thuốc sinh học tương tự thuốc sinh học đối chiếu 1.1.1 Khái niệm chung 1.1.2 Thuốc sinh học tương tự 1.1.3 Thuốc sinh học đối chiếu 1.2 Những khía cạnh khoa học cần lưu tâm nghiên cứu thuốc sinh học tương tự 1.3 Vấn đề chất lượng thuốc sinh học tương tự 1.3.1 Yêu cầu quy trình sản xuất 1.3.2 Đặc tính sản phẩm 1.3.3 Tiêu chuẩn chất lượng 1.3.4 Kỹ thuật phân tích 1.3.5 Độ ổn định sản phẩm Chương 2: NGHIÊN CỨU PHI LÂM SÀNG THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ 2.1 Hướng dẫn chung 2.2 Hướng dẫn cụ thể Chương 3: NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ 3.1 Nghiên cứu dược động học 3.2 Nghiên cứu dược lực học 3.3 Nghiên cứu so sánh hiệu lực 3.4 Nghiên cứu tính an tồn 3.5 Nghiên cứu tính sinh miễn dịch 3.6 Ngoại suy liệu an toàn hiệu lực cho định khác 3.7 Yêu cầu báo cáo biến cố bất lợi qua trình nghiên cứu 3.8 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu thuốc sinh học tương tự Chương 4: VAI TRÒ VÀ TRÁCH NHIỆM CỦA CƠ QUAN QUẢN LÝ ĐỐI VỚI NGHIÊN CỨU THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ 4.1 Quản lý nghiên cứu thuốc sinh học tương tự 4.2 Xây dựng hướng dẫn đánh giá liên quan hồ sơ đăng ký thuốc sinh học tương tự 4.3 Quản lý biến cố bất lợi trình nghiên cứu trước sau cấp phép PHỤ LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Draft - 10/7/2015 LỜI GIỚI THIỆU Dược chất sinh học (Biopharmaceuticals) phân tử protein tổng hợp phương pháp công nghệ sinh học đại công nghệ tiên tiến khác Các dược chất chuyển thành sản phẩm điều trị cấp phép lưu hành thị trường từ đầu năm 80 Thế kỷ XX, xác lập dấu mốc quan trọng thuốc điều trị, cải thiện đáng kể chất lượng sống hàng triệu người bệnh mắc bệnh hiểm nghèo đe dọa tính mạng hay bệnh mạn tính Hiện nay, hệ thuốc sinh học phát minh đời ứng dụng y học, sản phẩm gọi thuốc sinh học “tương tự” Khác với thuốc hóa dược, dược chất sinh học có kích thước khối lượng phân tử lớn nhiều, cấu tạo phức tạp, tạo môi trường có dùng tế bào sống với nhiều yếu tố biến động kèm theo Quy trình sản xuất thường qua nhiều bước nên đặc tính sản phẩm cuối chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố Việc giữ ổn định chất lượng từ lô sản xuất đến lô sản xuất khác thách thức lớn Trong số trường hợp, thay đổi nhỏ sản xuất, chí bảo quản vận chuyển sản phẩm làm thay đổi độ an tồn hiệu sản phẩm Có lẽ thế, nói đến chế phẩm sinh học, người ta thường nhắc tới cụm từ có tính nghịch lý (dogma) “quy trình sản phẩm ấy” Trên sở kỹ thuật phân tích nay, tiên tiến đại, người ta chưa thể chứng minh sản phẩm dược chất sinh học từ quy trình sản xuất khác giống hệt nhau, mà cao “tương tự” Vì thế, thuật ngữ phù hợp cho loại sản phẩm thuốc sinh học tương tự (biosimilar), để tránh hiểu lầm, người ta không dùng thuật ngữ thuốc sinh học phiên (biogeneric) Tính sinh miễn dịch thuốc sinh học khía cạnh quan tâm nhiều lâm sàng Vì thế, thử nghiệm lâm sàng với việc trì cảnh giác dược sau thuốc lưu hành thị trường cần thiết để đảm bảo tính an tồn hiệu sản phẩm Thuốc sinh học tương tự vấn đề quan tâm từ nhiều bên liên quan, từ thầy thuốc đến người bệnh, từ nhà nghiên cứu sản xuất thuốc đến Draft - 10/7/2015 quan quản lý y tế Tuy vậy, việc cung cấp thuốc sinh học tương tự đến người bệnh thường gắn liền với thách thức mặt kỹ thuật pháp chế, kinh nghiệm loại sản phẩm hạn chế Rõ ràng người bệnh có u cầu đáng việc cung ứng ngày rộng rãi thuốc sinh học với giá rẻ Ở Việt Nam, số công ty sản xuất kinh doanh thuốc quan tâm đến nghiên cứu phát triển, thử nghiệm xin cấp phép thuốc sinh học tương tự nhằm đáp ứng yêu cầu Tuy nhiên, có khác cách tiếp cận quản lý mặt quy chế loại sản phẩm nước giới, điều đặt nhu cầu cần xác định nguyên tắc đòi hỏi mặt quy chế cho sản phẩm quy mơ tồn cầu Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đưa hướng dẫn chung cho việc đánh giá thuốc sinh học tương tự Nhằm đảm bảo cho thuốc sinh học tương tự Việt Nam phát triển lành mạnh để người bệnh tiếp cận thuốc có chất lượng, an toàn hiệu với giá hợp lý, Hướng dẫn cung cấp khái niệm kiến thức bản, điểm có tính nguyên tắc phát triển thuốc sinh học tương tự; hướng dẫn chuyên môn nghiên cứu phi lâm sàng nghiên cứu lâm sàng; yêu cầu quản lý đặt cho thuốc sinh học tương tự Những nội dung Hướng dẫn chọn lọc tham khảo từ hướng dẫn tương ứng WHO số nước khu vực giới, có đối chiếu với điều kiện quy định Việt Nam nhằm đảm bảo tính khả thi hài hịa q trình hội nhập Với nội dung chuyên môn Hướng dẫn này, đơn vị nghiên cứu sản xuất thuốc sinh học tương tự xác định khuôn khổ nghiên cứu phát triển thử nghiệm sản phẩm để công nhận thuốc sinh học tương tự với thuốc sinh học đối chiếu mặt an toàn hiệu lực Thầy thuốc người bệnh tìm thấy Hướng dẫn hiểu biết thuốc sinh học để có lựa chọn thỏa đáng trình dùng thuốc điều trị Trên sở tài liệu Hướng dẫn, quan quản lý nghiên cứu quy chế dược xây dựng quy định hồ sơ trình cấp phép; chuyên gia đánh giá hồ sơ áp dụng xem xét hồ sơ xin cấp phép thuốc sinh học tương tự Việt Nam Draft - 10/7/2015 Chương CÁC NGUYÊN TẮC TRONG NGHIÊN CỨU THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ PGS TS Trịnh Văn Quỳ PGS TS Lê Thị Luyến TS Nguyễn Thị Liên Hương 1.1 Giới thiệu thuốc sinh học tương tự thuốc sinh học đối chiếu 1.1.1 Khái niệm chung Sự đời thuốc điều trị nguồn gốc sinh học (hay gọi sinh phẩm điều trị) đưa đến thành công đáng kể việc điều trị nhiều bệnh lý đe dọa tính mạng bệnh mạn tính Tuy nhiên, giá chế phẩm thường cao, làm hạn chế khả tiếp cận bệnh nhân, đặc biệt nước phát triển Trong năm gần đây, thời gian bảo hộ quyền số sinh phẩm điều trị gốc (originator’s biotherapeutic hay innovator) hết hạn, mở kỷ nguyên sinh phẩm điều trị "tương tự" với sản phẩm gốc, gọi "thuốc sinh học tương tự" Thuốc sinh học tương tự (biosimilar hay similar biotherapeutic products - SBP) sản phẩm tương tự chất lượng, an toàn hiệu với thuốc sinh học đối chiếu cấp phép lưu hành Tên gọi thuốc sinh học tương tự (biosimilars) dùng EU số quốc gia châu Á, tên gọi khác số quốc gia dùng "follow-on protein products" (Hoa Kỳ, Nhật Bản) "subsequent-entrybiologics" (Canada) Các thuốc sinh học tương tự phát triển độc lập sau thời gian bảo hộ quyền thuốc gốc hết hạn Quy trình sản xuất thuốc gốc nhà phát minh bảo hộ quyền, nhà sản xuất thuốc sinh học tương tự tiếp cận quy trình sản xuất thuốc gốc nhà phát minh Các thuốc có nguồn gốc sinh học nói chung sản phẩm sản xuất sử dụng tế bào sinh vật sống Thêm vào đó, phân tử thuốc có nguồn gốc protein, cấu trúc phức tạp đa dạng nhiều so với thuốc hóa Draft - 10/7/2015 dược kinh điển Do vậy, thuốc có nguồn gốc sinh học nhạy cảm với thay đổi thay đổi quy trình sản xuất; sử dụng lơ tế bào ni cấy khác nhau, thay đổi làm thay đổi thứ từ hiệu quả, tính dung nạp tính an tồn chế phẩm Một khái niệm nhắc tới nhiều để nói tới thuốc thay thuốc gốc thuốc gốc hết thời hạn quyền, khái niệm thuốc “generic” Thuật ngữ thuốc “generic” dùng để mô tả chế phẩm thuốc hóa dược, với cấu trúc hóa học hiệu điều trị tương đương so với chế phẩm gốc thời gian bảo hộ quyền chế phẩm gốc hết hạn Để chứng minh tính tương đương hiệu điều trị, thuốc generic thường cần có liệu chứng minh tính tương đương sinh học so với chế phẩm đối chiếu (thông qua so sánh sinh khả dụng thử nghiệm phù hợp) Tuy nhiên, cách đánh cho thuốc generic không phù hợp phát triển, đánh giá cấp phép lưu hành cho thuốc sinh học tương tự, thuốc sinh học có chất protein phức tạp, phân tử cấu trúc tương đối lớn khó xác định tính chất Hiệu lực lâm sàng thuốc sinh học bị trình sản xuất ảnh hưởng nhiều Từ đó, cần tiến hành số nghiên cứu phi lâm sàng lâm sàng để chứng minh tính tương đương an tồn hiệu thuốc sinh học tương tự so với thuốc sinh học đối chiếu (reference biotherapeutic productRBP) Do đặc điểm nêu trên, Tổ chức Y tế giới (WHO) đưa hướng dẫn tiêu chuẩn đánh giá chế phẩm sinh học tương tự phần bắt buộc để đảm bảo chất lượng, an toàn hiệu chế phẩm sinh học Các hướng dẫn Ủy ban Chuyên gia Tiêu chuẩn sinh học WHO xây dựng Trên sở hướng dẫn WHO, Quốc gia xây dựng quy định trình sản xuất, phát triển, đánh giá liệu nghiên cứu cấp phép thuốc sinh học tương tự quốc gia 1.1.2 Thuốc sinh học tương tự Draft - 10/7/2015 Dựa tảng khoa học, thuốc sinh học tương tự phát triển cần chứng minh tương tự với thuốc sinh học đối chiếu theo yếu tố sau đây: - Tương tự chất lượng - Tương tự phương pháp phân tích - Tương tự phi lâm sàng - Tương tự lâm sàng (dược động học, dược lực học, hiệu tính an tồn) - Tương tự cảnh giác dược Những sinh phẩm điều trị không đạt tiêu chí tính tương tự so với thuốc sinh học đối chiếu (RBP) tài liệu hướng dẫn đề cập khơng gọi “sinh học tương tự”, "biosimilar" hay “SBP” Những chế phẩm không gọi thuốc sinh học tương tự cần tiến hành nghiên cứu cung cấp liệu phi lâm sàng lâm sàng mở rộng liệu nghiên cứu theo quy trình nghiên cứu đầy đủ thuốc 1.1.3 Thuốc sinh học đối chiếu Để phát triển tiến tới cấp phép thuốc sinh học tương tự (SBP), cần phải quan tâm đến vấn đề liên quan sản xuất, đánh giá kiểm tra chất lượng trước tiến hành nghiên cứu phi lâm sàng lâm sàng so sánh với thuốc đối chiếu (RBP) Các vấn đề cần tuân thủ theo nguyên tắc chung nêu Lựa chọn RBP: Thông tin đầy đủ RBP làm tảng cho việc xác định tính an tồn, chất lượng hiệu lực để SBP thông qua nghiên cứu so sánh RBP cung cấp sở cho việc lựa chọn liều đường dùng sử dụng nghiên cứu so sánh phi phi lâm sàng lâm sàng Sự chứng minh mức độ tương tự chấp nhận SBP RBP nhằm biện giải cho việc sử dụng liệu phi nghiên cứu phi lâm sàng lâm sàng rút gọn SBP để xin cấp phép lưu hành thị trường Draft - 10/7/2015 Việc lựa chọn RBP có tầm quan trọng đặc biệt đánh giá SBP Lý giải việc lựa chọn RBP làm so sánh cần nhà sản xuất SBP cung cấp hồ sơ trình nộp quan quản lý thuốc quốc gia (Cục Quản lý Dược - DAV) Tính tương tự SBP so với RBP cần chứng minh thông qua nghiên cứu so sánh đối đầu với RBP Chỉ sử dụng RBP tất nghiên cứu so sánh Các xem xét để chọn lựa RBP Do việc chọn RBP thiết yếu để phát triển sản phẩm SBP, cần quan tâm xem xét điểm sau đây:  Là thuốc lưu hành thị trường cách hợp pháp;  Là thuốc nhà phát minh (innovator) Không dùng SBP cấp phép lưu hành để làm RBP cho SBP khác;  Có đường dùng liều dùng với SBP;  Chỉ sử dụng RBP cho tất nghiên cứu so sánh trình nghiên cứu SBP 1.2 Những khía cạnh khoa học cần lưu tâm nghiên cứu thuốc sinh học tương tự Như trình bày, quy định có quản lý sản phẩm dược phẩm phù hợp với thuốc generic, đặc điểm thuốc sinh học tương tự đặt nhiều thách thức cho quan quản lý chất lượng, tính an tồn hiệu thuốc sinh học tương tự Thuốc sinh học tương tự không coi thuốc phiên (thuốc generic) thuốc gốc khơng có thuật ngữ "bio-generic" Vì vậy, ln lưu ý không áp dụng cách tiếp cận tiêu chuẩn thuốc generic cho thuốc sinh học tương tự Cụ thể, thuốc generic kinh điển có minh chứng tương đương dược học (về mặt hoạt chất) tương đương sinh học (so sánh sinh khả dụng), coi tương đương điều trị với thuốc gốc, không cần yêu cầu thêm liệu nghiên cứu phi lâm sàng so sánh hiệu lâm sàng tính an tồn Quy chuẩn không áp dụng cho thuốc Draft - 10/7/2015 sinh học tương tự, thuốc sinh học có cấu trúc phức tạp (trọng lượng phân tử cao, cấu trúc chiều), dẫn tới khó tránh khỏi không tương đồng lô quy trình sản xuất loại protein nhà sản xuất khác Hơn nữa, khó để xác định tương đương điều trị sản phẩm thử nghiệm lâm sàng Tính an tồn thuốc sinh học tương tự cần lưu tâm đặc biệt Điểm khác biệt quan trọng sản phẩm sinh học so với thuốc hóa dược kinh điển tính an toàn liên quan với nguy sinh đáp ứng miễn dịch (hay cịn gọi tính sinh miễn dịch) Vì cần có nghiên cứu tính sinh miễn dịch thuốc sinh học tương tự 1.3 Vấn đề chất lượng thuốc sinh học tương tự Đối với vấn đề chất lượng, việc tính tương tự cấu trúc phân tử SBP RBP cần thiết Điều nhằm cung cấp lý giải cho việc dự đốn tính an tồn hiệu lực lâm sàng RBP áp dụng cho SBP, từ giảm bớt liệu phi lâm sàng lâm sàng yêu cầu cho SBP Trong trường hợp lý tưởng, phát triển SBP bao gồm việc hiểu biết cách toàn diện đặc tính số lơ sản phẩm RBP, sau thiết kế quy trình sản xuất sản phẩm có tính tương tự cao với RBP tất thuộc tính chất lượng tác động đến hiệu lâm sàng Thông thường, SBP dẫn xuất từ ngân hàng tế bào master riêng biệt độc lập, sản xuất kiểm nghiệm theo quy trình độc lập Những yếu tố cần lựa chọn thiết kế để đáp ứng tiêu chí so sánh cần có Một hồ sơ chất lượng đầy đủ cho dược chất sản phẩm thuốc luôn chuẩn bị, đáp ứng tiêu chuẩn quy định mà Cơ quan quản lý dược đề sản phẩm nguyên gốc Hiểu biết nhiều mối quan hệ tính chất hóa sinh, hóa lý sinh học sản phẩm hiệu lực lâm sàng giúp cho việc phát triển SBP trở nên khả thi Do tính chất khơng protein (đặc biệt protein có biến đổi nhiều sau dịch mã glycoprotein), hạn chế số kỹ thuật phân tích khơng thể dự đốn trước ảnh hưởng tới kết lâm sàng khác biệt nhỏ tính chất hóa lý cấu Draft - 10/7/2015 10 Để phát khác biệt tiềm ẩn SBP RBP, cần nghiên cứu mô hình lâm sàng đủ độ nhạy thiết kế tốt Ví dụ nghiên cứu sản phẩm chứa hormon tăng trưởng (GH), trẻ thiếu hụt GH chưa điều trị thường quần thể nghiên cứu phù hợp, ngược lại trẻ khơng thiếu hụt GH có vóc người thấp nhạy cảm với tác dụng GH Mặc dù bệnh nhân người lớn thiếu hụt GH xem quần thể "nhạy", tiêu chí nghiên cứu lâm sàng sử dụng để đánh giá tác dụng GH người lớn (ví dụ kích thước thể) có độ nhạy thấp so với tiêu chí nghiên cứu sử dụng trẻ em (ví dụ tăng trưởng chiều cao), từ khó khăn việc xác định giới hạn tương đương không thua Thiết kế nghiên cứu để so sánh hiệu an toàn SBP RBP Về nguyên tắc, thường lựa chọn thiết kế tương đương (equivalence designs), cần định biên cho ngưỡng tương đương (bao gồm ngưỡng cao ngưỡng thấp hơn) để xác định chế phẩm thử không không so với chế phẩm đối chiếu Thiết kế nghiên cứu không thua (non-inferiority designs – định biên cho ngưỡng khơng hơn) sử dụng cần lý giải phù hợp Trong sử dụng hai loại thiết kế nghiên cứu, cần hiểu rõ ưu điểm nhược điểm loại nghiên cứu Các thiết kế nghiên cứu chọn dựa ưu điểm nhược điểm có loại (xem phần Phụ lục "Các ưu điểm nhược điểm thiết kế nghiên cứu tương đương/không SBP" Ngưỡng tương đương ngưỡng không thua phải định trước lý giải sở liên quan đến lâm sàng; nói cách khác ngưỡng lựa chọn cần vào khác biệt lớn hiệu mà không gây ảnh hưởng có ý nghĩa thực hành lâm sàng Khi xác định ngưỡng phù hợp, khác biệt hiệu nằm giới hạn chấp nhận khác biệt khơng ảnh hưởng cách có ý nghĩa lâm sàng Cần nhấn mạnh rằng, SBP RBP tương đương hiệu nghĩa hai chế phẩm phải tương đương kết điều trị sử dụng liều nghiên cứu so sánh đối đầu (head-to-head) Trong trường hợp thuốc cần Draft - 10/7/2015 32 hiệu chỉnh liều theo đáp ứng điều trị mà không dùng liều cố định, nghiên cứu tương đương/không thua không dừng lại so sánh đáp ứng điều trị mà phải quan tâm đến so sánh liều sử dụng Thông thường, thử nghiệm tương đương nhằm đảm bảo SBP có hiệu khơng thấp cao so với RBP mức có ý nghĩa lâm sàng dùng liều Thử nghiệm không thua chấp nhận với thuốc có phạm vi an toàn rộng Tuy nhiên, cần lưu ý theo định nghĩa thiết kế không thua hiệu khơng khơng loại trừ khả hiệu SBP vượt trội so với RBP, vượt trội có liên quan lâm sàng mâu thuẫn với nguyên tắc tính tương tự Chính vậy, trước bắt đầu thử nghiệm khẳng định hiệu lâm sàng, tất liệu so sánh thiết lập SBP RBP qua nghiên cứu thời điểm cần xem xét phân tích cẩn thận để xác định tính tương tự SBP RBP Thử nghiệm khẳng định hiệu lâm sàng bước cuối để chứng minh tính tương tự kết so sánh tính tương tự đặc tính lý hóa, hiệu lực, liệu PK/PD trước giúp hạn chế khả SBP vượt trội so với RBP Tuy nhiên, số trường hợp, phân tích cho thấy SBP có hiệu vượt trội có ý nghĩa thống kê so với RBP, cần loại trừ khả vượt trội có ý nghĩa lâm sàng kết hợp với tăng biến cố bất lợi SBP sử dụng liều RBP Với thiết kế nghiên cứu nào, kết thực từ thử nghiệm lâm sàng nhằm xác định SBP RBP tương tự lâm sàng Nếu phát khác biệt liên quan có ý nghĩa lâm sàng, sản phẩm không coi tương tự với RBP cần xem xét nghiên cứu phát triển sản phẩm độc lập 3.4 Nghiên cứu tính an tồn Nghiên cứu tính an tồn SBP cần tiến hành số lượng bệnh nhân phù hợp Tùy theo cỡ mẫu thời gian nghiên cứu, sử dụng ln thử nghiệm so sánh hiệu để đánh giá tính an tồn cần phải mở Draft - 10/7/2015 33 rộng nghiên cứu để có liệu an tồn phù hợp Cần so sánh SBP với RBP loại, tần suất mức độ nặng biến cố/phản ứng bất lợi Trong trường hợp tương tự hiệu chứng minh nghiên cứu khẳng định PK/PD, cần nghiên cứu bổ sung liệu an tồn quần thể đích, liệu an tồn quần thể đích đầy đủ từ nghiên cứu khẳng định PK/PD Ví dụ sản phẩm insulin, nghiên cứu kẹp đường huyết bình đường (euglycaemic clamp study) coi phương pháp nhạy để phát khác biệt hiệu quả, nhiên, tính sinh miễn dịch dung nạp chỗ tiêm da SBP đánh giá nghiên cứu vậy, cần đánh giá quần thể đích Các liệu tính an tồn từ thử nghiệm lâm sàng trước cấp phép chủ yếu tần xuất biến cố/phản ứng bất lợi ngắn hạn, cần giám sát chặt chẽ tính an tồn lâm sàng SBP giai đoạn sau cấp phép 3.5 Nghiên cứu tính sinh miễn dịch Do chất thuốc sinh học tương tự protein nên sử dụng người sinh đáp ứng miễn dịch chống lại sinh phẩm điều trị hay cịn gọi tính sinh miễn dịch khơng mong muốn Tính sinh miễn dịch phụ thuộc nhiều yếu tố chất hoạt chất, tạp chất liên quan sản phẩm quy trình sản xuất, tá dược độ ổn định sản phẩm, đường dùng, phác đồ liều yếu tố liên quan đến bệnh nhân, bệnh /hoặc trị liệu Tính sinh miễn dịch sản phẩm sinh học cần nghiên cứu trước cấp phép Ngay hiệu tính an tồn SBP RBP tương tự, tính sinh miễn dịch khác biệt Hậu tính sinh miễn dịch khơng mong muốn dao động đáng kể, từ không liên quan đến lâm sàng mức trầm trọng đe dọa tính mạng Mặc dù kháng thể trung hịa trực tiếp làm thay đổi tác dụng dược lực học sản phẩm (như ức chế trực tiếp vào vị trí tác dụng protein), gắn kháng thể ảnh hưởng đến dược động học cịn ảnh hưởng đến dược lực học Như vậy, thay đổi tác dụng chế phẩm hình thành Draft - 10/7/2015 34 kháng thể kháng chế phẩm phức hợp tác động dược lực học, dược động học an tồn Tính sinh miễn dịch sinh phẩm điều trị phải nghiên cứu người (do liệu nghiên cứu động vật thường không dự đoán đáp ứng miễn dịch người) Cần tiến hành nghiên cứu so sánh SBP RBP tần suất loại kháng thể sinh khả gây ảnh hưởng lâm sàng đáp ứng miễn dịch So sánh với nhóm chứng bên ngồi khơng thích hợp khác biệt quần thể bệnh nhân nghiên cứu, khoảng thời gian theo dõi, thời điểm lấy mẫu, kỹ thuật sử dụng diễn giải kết nghiên cứu Thông thường, liệu tính sinh miễn dịch thu từ nghiên cứu trước cấp phép so sánh hiệu cho phép phát tăng đáng kể tính sinh miễn dịch SBP so với RBP Tuy nhiên, nghiên cứu trước cấp phép, gặp tình trạng sinh kháng thể ảnh hưởng mức có ý nghĩa lâm sàng chí mức độ nghiêm trọng xảy với RBP nhóm hoạt chất (ví dụ phản ứng chéo trung hòa kháng thể kháng epoetin gây thiểu sản dịng tế bào hồng cầu), cần có kế hoạch chi tiết cảnh giác dược SBP để đánh giá nguy cụ thể sau cấp phép Trong trường hợp hiệu tương đương biểu nghiên cứu khẳng định PK/PD, cần nghiên cứu liệu tính sinh miễn dịch quần thể đích (xem phần 3.4.) Nếu nhà sản xuất dự kiến ngoại suy liệu hiệu tính an tồn cho định cấp phép RBP (xem phần 3.7.) cần đảm bảo tính sinh miễn dịch nghiên cứu quần thể bệnh nhân có nguy cao đáp ứng miễn dịch biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch Nhà sản xuất cần lý giải phương pháp xét nghiệm kháng thể bao gồm lựa chọn, đánh giá đặc tính kỹ thuật, xác định thời điểm lấy mẫu phù hợp gồm có điểm chuẩn, thể tích mẫu, xử lý mẫu bảo quản mẫu lựa chọn phương pháp thống kê phân tích liệu Kỹ thuật định lượng kháng thể cần thẩm định cho mục đích dự kiến Cần sử dụng phương pháp sàng lọc có độ nhạy phù hợp để phát kháng thể, kỹ Draft - 10/7/2015 35 thuật trung hòa nên có sẵn để hiểu chi tiết kháng thể Cần tính đến khả gây nhiễu kháng nguyên tuần hoàn với kỹ thuật xét nghiệm kháng thể Các kháng thể phát cần nêu đặc điểm chi tiết khả liên quan lâm sàng có tính an tồn, tính hiệu dược động học Ví dụ isotype kháng thể cần xác định để dự đốn tính an tồn (như sinh kháng thể IgE liên quan đến xuất phản ứng dị ứng phản vệ) Nếu mức độ kháng thể cao sử dụng SBP so với RBP, cần nghiên cứu lý khác biệt Cần lưu tâm đặc biệt đến khả đáp ứng miễn dịch ảnh hưởng trầm trọng đến protein nội sinh chức sinh học đặc biệt Khoảng thời gian cần theo dõi thử nghiệm tính sinh miễn dịch phụ thuộc vào khoảng thời gian điều trị dự kiến thời gian dự kiến sinh kháng thể, đồng thời cần lý giải Trong trường hợp thuốc phải dùng lâu dài, liệu theo dõi năm trước cấp phép phù hợp để đánh giá tỷ lệ kháng thể tác động lâm sàng có Ví dụ sản phẩm có chứa somatropin, xuất kháng thể xảy khảng - tháng đầu điều trị tác dụng lên tăng trưởng xuất hiệm thời điểm trở Trong số trường hợp, giai đoạn theo dõi trước cấp phép ngắn hơn, insulin, hầu hết bệnh nhân nhạy cảm xuất kháng thể vòng tháng đầu điều trị ảnh hưởng lâm sàng có quan sát khoảng thời gian xuất kháng thể Nếu có liên quan lâm sàng, cần đánh giá trước sau cấp phép hoạt độ sinh kháng thể, mức độ tồn kháng thể theo thời gian, thay đổi tiềm ẩn đáp ứng kháng thể tác động lâm sàng có Do liệu tính sinh miễn dịch trước cấp phép thường hạn chế, đặc tính chi tiết sâu tính sinh miễn dịch cần nghiên cứu sau cấp phép, đặc biệt biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan kháng thể gặp dường không phát giai đoạn trước cấp phép 3.6 Ngoại suy liệu hiệu lực tính an tồn cho định khác Draft - 10/7/2015 36 Nếu chứng minh tính tương tự vềhiệu an toàn SBP so với RBP định lâm sàng cụ thể, ngoại suy liệu cho định khác RBP (không nghiên cứu nghiên cứu lâm sàng độc lập SBP) đầy đủ điều kiện sau:  Mơ hình thử lâm sàng sử dụng đủ độ nhạy để phát khác biệt SBP RBP  Cùng chế tác dụng liên quan lâm sàng và/hoặc thụ thể tác động; ví dụ tác dụng GH điều kiện khác tầm vóc thấp trẻ em; tác dụng kích thích sinh erythropoietin epoetin tình trạng có thiếu máu khác cho mục đích truyền máu tự thân Nếu khác biệt chế tác dụng chưa biết, cần phải có tính khoa học rõ ràng liệu bổ sung  Tính an tồn tính sinh miễn dịch SBP nhận biết đầy đủ khơng có vấn đề tính an tồn riêng biệt/thêm vào dự kiến định ngoại suy; ví dụ tính sinh miễn dịch bệnh nhân suy giảm miễn dịch không cho phép ngoại suy định đối tượng khỏe mạnh bệnh nhân có bệnh tự miễn có giá trị ngược lại;  Nếu thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu sử dụng thiết kế nghiên cứu khơng thua kémvà chứng minh tính an toàn hiệu mức độ chấp nhận so sánh SBP với RBP, cần đưa lý giải thuyết phục áp dụng cho ngoại suy định Kết từ thử nghiệm không thua cho định dùng liều thấp khó ngoại suy cho định dùng liều cao hơn, mặt an toàn hiệu Nếu yêu cầu tiên nêu để ngoại suy liệu tính hiệu tính an tồn SBP cho định khác RBP không đầy đủ, nhà sản xuất cần bổ sung liệu lâm sàng hỗ trợ cho định lựa chọn Nếu sử dụng kết từ nghiên cứu lâm sàng định SBP để ngoại suy nhiều định dự kiến khác, cần có đề cương chi tiết Draft - 10/7/2015 37 đề cập chi tiết tính khoa học, lợi ích nguy sở đặc điểm nêu 3.7 Yêu cầu báo cáo biến cố bất lợi trình nghiên cứu Yêu cầu báo cáo biến cố bất lợi trình nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc sinh học tương tự tuân thủ theo quy định báo cáo biến cố bất lợi thử nghiệm lâm sàng nói chung Trong trường hợp có biến cố bất lợi nghiêm trọng điểm nghiên cứu tiến hành Việt Nam, cần tuân thủ ghi nhận theo dõi báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo quy định hành hướng dẫn ghi nhận, báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng 3.8 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu thuốc sinh học tương Những hướng dẫn đạo đức nghiên cứu thuốc sinh học tương tự đề cập đến tài liệu Hướng dẫn quốc gia đạo đức nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế ban hành Một số điểm cần lưu ý khía cạnh đạo đức trình nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc sinh học tương tự sau: Trước tiến hành giai đoạn thử nghiệm lâm sàng SBP, cần phải Ban đánh giá vấn đề đạo đức nghiên cứu y sinh học xét duyệt đề cương nghiên cứu Bộ Y tế phê duyệt nghiên cứu Quy trình lấy chấp thuận tham gia nghiên cứu nghiên cứu thuốc sinh học tương tự: cần phải công khai đầy đủ thông tin cần thiết SBP chấp thuận tham gia nghiên cứu Trong đó, nêu rõ nghiên cứu nhằm đánh giá SBP nghiên cứu thay sinh phẩm điều trị đối chiếu (thuốc gốc) hay không nguy xảy Do khác biệt SBP sản phẩm thuốc gốc gây nguy lớn so với lợi ích quần thể bệnh nhân định (so với quần thể khác), việc ngoại suy nên thực theo trường Draft - 10/7/2015 38 hợp cụ thể Việc cấp phép lưu hành SBP cần dựa sở minh chứng chất lượng, hiệu an toàn so sánh với sản phẩm đối chiếu nhà phát minh quần thể bệnh nhân đích Ở thời điểm cấp phép cho thuốc sinh học tương tự, liệu lâm sàng hạn chế, phải thu thập liệu an tồn sau cấp phép thuốc Điều có nghĩa cần tiến hành nghiên cứu sau cấp phép để theo dõi hiệu lực an toàn sản phẩm sinh học tương tự Để bảo vệ cộng đồng, cần tuân thủ quy định đảm bảo an tồn sinh học q trình nghiên cứu sản phẩm sinh học tương tự Draft - 10/7/2015 39 Chương VAI TRÒ VÀ TRÁCH NHIỆM CỦA CƠ QUAN QUẢN LÝ ĐỐI VỚI NGHIÊN CỨU THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ TS Nguyễn Ngơ Quang BS Hồng Thanh Mai 4.1 Quản lý nghiên cứu biosimilar/SBP Trong tình hình SBP phát triển nhanh chóng, quan quản lý có trách nhiệm xây dựng quy chế phù hợp việc phê duyệt, giám sát, quản lý nghiên cứu thuốc sinh học tương tự Cơ quan đầu mối quản lý nghiên cứu phát triển thuốc tương tự sinh học Cục Khoa học đào tạo Bộ Y tế Do đặc điểm thuốc sinh học tương tự, quan quản lý cần đảm bảo nghiên cứu phi lâm sàng thử nghiệm lâm sàng thuốc sinh học tương tự cần tiến hành điểm nghiên cứu có đủ sở vật chất nghiên cứu viên có lực phù hợp Các nghiên cứu lâm sàng người thử nghiệm thuốc SBP (bao gồm nghiên cứu dược động học, nghiên cứu dược lực học, nghiên cứu hiệu lực, tính an tồn tính sinh miễn dịch) phải Hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế xét duyệt khía cạnh khoa học đạo đức nghiên cứu trước triển khai nhằm bảo vệ đối tượng nghiên cứu người Trong trình xét duyệt nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, liệu nghiên cứu phi lâm sàng cần thẩm định đầy đủ tính khoa học trung thực liệu nghiên cứu Đồng thời, liệu nghiên cứu phi lâm sàng sở để cân nhắc khía cạnh khoa học đạo đức nghiên cứu đề cương thử nghiệm lâm sàng đệ trình Cơ quan quản lý cần kiểm tra nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng sau triển khai nghiên cứu, nhằm đảm bảo kết nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có tính khoa học, đạo đức tính tồn vẹn liệu nghiên cứu Draft - 10/7/2015 40 Xây dựng hướng dẫn đánh giá liên quan hồ sơ đăng ký SBP Ngoài việc quản lý nghiên cứu, quan quản lý cần xây dựng quy chế hướng dẫn hồ sơ cấp phép thuốc sinh học tương tự Kinh nghiệm chuyên gia quan quản lý đánh giá sinh phẩm điều trị yêu cầu chủ chốt việc quản lý phù hợp sản phẩm Trên sở quy định hành đánh giá cấp phép thuốc mới, quan quản lý cần xây dựng hướng dẫn, quy định riêng hay điều chỉnh quy định hành cho việc đánh giá cấp phép thuốc sinh học tương tự Các hướng dẫn tiêu chí đánh giá hồ sơ cấp phép cần xây dựng dựa Hướng dẫn nghiên cứu phi lâm sàng lâm sàng phát triển thuốc sinh học tương tự 4.3 Quản lý biến cố bất lợi trình nghiên cứu trước sau cấp phép Do đặc điểm thuốc sinh học tương tự, kế hoạch phát triển thuốc sinh học tương tự cần có kèm theo kế hoạch cụ thể theo dõi cảnh giác dược kết thúc nghiên cứu đệ trình hồ sơ xin cấp phép Giống hầu hết thuốc sinh học, liệu nghiên cứu lâm sàng trước cấp phép thường hạn chế để xác định tất tác dụng không mong muốn SBP Đặc biệt, biến cố bất lợi gặp chưa tính đến quần thể hạn chế thử nghiệm lâm sàng SBP Do đó, quan quản lý cần yêu cầu nhà sản xuất có kế hoạch cụ thể thực giám sát chặt chẽ tính an tồn lâm sàng sản phẩm tất định cấp phép đánh giá lợi ích-nguy tiếp tục giai đoạn sau cấp phép Kế hoạch cảnh giác dược cần mô tả phương pháp kế hoạch hoạt động sở đặc tính an toàn SBP Cơ quan quản lý nghiên cứu có trách nhiệm giám sát việc tuân thủ nghiên cứu viên đơn vị nghiên cứu, nhà tài trợ việc báo cáo biến cố bất lợi trình nghiên cứu theo quy định chung báo cáo biến cố bất lợi thử nghiệm lâm sàng Báo cáo biến cố bất lợi trình Draft - 10/7/2015 41 nghiên cứu, trước sau cấp phép thực theo Hướng dẫn quốc gia cảnh giác dược Cơ quan cấp phép lưu hành có trách nhiệm giám sát chặt chẽ việc tuân thủ nhà sản xuất cam kết trách nhiệm cảnh giác dược sau sản phẩm cấp phép lưu hành Draft - 10/7/2015 42 GIẢI THÍCH THUẬT NGỮ Sinh phẩm y tế sản phẩm có nguồn gốc sinh học dùng để phòng bệnh, chữa bệnh chẩn đoán bệnh cho người (Luật Dược 34) Các giải thích áp dụng cho thuật ngữ dùng tài liệu Hướng dẫn Chúng mang ý nghĩa khác tình khác Thuốc sinh học tương tự (biosimilars) hay Sản phẩm trị liệu sinh học tương tự (Similar biotherapeutic products- SBP) Thuốc sinh học tương tự (Biosimilar) hay sản phẩm trị liệu sinh học tương tự (SBP) sản phẩm tương tự chất lượng, an toàn hiệu với sản phẩm trị liệu sinh học đối chiếu cấp phép lưu hành Tên gọi Thuốc sinh học tương tự (biosimilars) hay sản phẩm trị liệu sinh học tương tự (similar biotherapeutic products - (SBP)) dùng EU số quốc gia châu Á, tên gọi khác số quốc gia dùng "follow-on protein products" (Hoa Kỳ, Nhật Bản) "subsequent-entrybiologics" (Canada) Thuốc sinh học đối chứng hay sản phẩm trị liệu sinh học đối chiếu (RBP) Thuốc sinh học đối chiếu hay sản phẩm trị liệu sinh học đối chiếu (RBP) dùng làm sơ so sánh nghiên cứu so sánh đối đầu với thuốc sinh học tương tự để tương đồng chất lượng, an tồn hiệu Chỉ có sản phẩm gốc cấp phép lưu hành dựa sở hồ sơ đăng ký đầy đủ coi sản phẩm sinh học gốc Không dùng tiêu chuẩn đo lường quốc tế, dược điển, chuẩn quốc gia chuẩn đối chiếu khác để định sản phẩm sinh học gốc Thử nghiệm so sánh Sự so sánh đối đầu sinh phẩm điều trị với sản phẩm nguyên gốc cấp phép để xác định tính tương tự chất lượng, an toàn hiệu lực Các sản phẩm phải so sánh nghiên cứu với quy trình Sản phẩm thuốc Draft - 10/7/2015 43 Một dạng sản phẩm bào chế có chứa dược chất, thường phối hợp với tá dược Dược chất Thành phần hoạt chất thuốc phân tử phối hợp tá dược để tạo sản phẩm thuốc Nó gồm sản phẩm mong muốn, chất liên quan sản phẩm tạp chất liên quan sản phẩm tạp chất liên quan q trình sản xuất Nó chứa thành phần khác hệ đệm Tương đương Bằng gần giống hệt thông số quan tâm Hiệu lực tương đương sản phẩm thuốc có nghĩa chúng có hiệu lực tương tự (khơng hơn, không kém) khác quan sát khơng có ý nghĩa lâm sàng Thuốc generic Một thuốc generic có chứa dược chất có tương đương sinh học với thuốc nguyên gốc (thuốc đối chiếu) Vì thuốc generic giống hệt thuốc nguyên gốc dược chất, liều lượng, nồng độ/hàm lượng, đường dùng, tính an tồn, hiệu lực định sử dụng, chúng thay cho thuốc nguyên gốc So sánh đối đầu So sánh trực tiếp tính chất SBP với RBP nghiên cứu Tính sinh miễn dịch Khả chất làm kích hoạt đáp ứng hay gây phản ứng miễn dịch (tức phát triển kháng thể đặc hiệu, đáp ứng tế bào T, phản ứng dị ứng mẫn) Tạp chất Thành phần có dược chất hay sản phẩm thuốc mà khơng phải sản phẩm dược mong đợi, chất liên quan sản phẩm tá dược kể hệ đệm Nó chất liên quan đến sản phẩm liên quan đến trình sản xuất Draft - 10/7/2015 44 Không Không lâm sàng so với thuốc đối chiếu tham số nghiên cứu Một thử nghiệm lâm sàng không thử nghiệm có mục tiêu nhằm chứng tỏ đáp ứng thuốc thử không lâm sàng so với thuốc đối chiếu biên độ xác định trước Sản phẩm nguyên gốc Một thuốc quan quản lý dược quốc gia cấp phép lưu hành dựa hồ sơ đăng ký đầy đủ; định sử dụng phê duyệt dựa liệu đầy đủ chất lượng, tính an tồn hiệu lực Cảnh giác dược Một môn khoa học hoạt động liên quan đến phát hiện, đánh giá, tìm hiểu đề phịng phản ứng có hại vấn đề khác liên quan đến thuốc Tính tương tự Khơng có khác đáng kể tham số quan tâm Sinh phẩm điều trị xác nhận chắn Sinh phẩm điều trị xác nhận chắn sản phẩm lưu hành thị trường thời gian bền vững chứng tỏ có chất lượng, hiệu lực an toàn Draft - 10/7/2015 45 PHỤ LỤC Những ưu điểm hạn chế loại thiết kế nghiên cứu Các ưu điểm nhược điểm thiết kế nghiên cứu tương đương/không SBP TÀI LIỆU THAM KHẢO Draft - 10/7/2015 46