nghiên cứu xác định đích phân tử bằng phương pháp phân tích mạng protein (ppin) nhằm ứng dụng tìm kiếm thuốc điệu trị ung thư dạ dày

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUỐC DOANH NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH ĐÍCH PHÂN TỬ BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MẠNG PROTEIN (PPIN) NHẰM ỨNG DỤNG TÌM KIẾM THUỐC ĐIỆU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUỐC DOANH NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH ĐÍCH PHÂN TỬ BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MẠNG PROTEIN (PPIN) NHẰM ỨNG DỤNG TÌM KIẾM THUỐC ĐIỆU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS PHẠM THẾ HẢI HÀ NỘI 2019 LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình nghiên cứu thực luận văn, nhận giúp đỡ tận tình thầy hướng dẫn, giảng viên, kỹ thuật viên mơn Hóa Dược Với tất lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới thầy cô Tôi xin cảm ơn thầy TS Phạm Thế Hải người trực tiếp hướng dẫn bảo tận tình, tạo điều kiện thuận lợi động viên tơi suốt q trình thực luận văn Cám ơn PGS TS Lê Đức Hậu TS Lê Thị Thu Hường tận tình bảo Cảm ơn thầy cơ, kỹ thuật viên mơn Hóa Dược giúp đỡ tạo điều kiện để tơi hồn thành luận văn Tôi xin cảm ơn quan tâm ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt kiến thức tạo điều kiện cho suốt thời gian học tập thực luận văn Cuối xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới người thân gia đình bạn bè, người động viên giúp đỡ sống học tập Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2019 HỌC VIÊN Nguyễn Quốc Doanh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược trình nghiên cứu phát triển thuốc 1.2 Xu hướng nghiên cứu thuốc 1.3 Mạng tương tác protein (PPIN) nghiên cứu thuốc 1.3.1 Thành phần, đặc điểm mạng PPIN 1.3.2 Gót chân achille 11 1.4 Quy trình xây dựng phân tích mạng PPIN 14 1.5 Sàng lọc thuốc hợp lý (virtual screening) 15 1.6 Mô Protein Docking 17 1.6.1 Tổng quan phương pháp mô Protein Docking 17 1.6.2 Quy trình Docking 18 1.7 Ung thư dày (UTDD) 19 1.7.1 Vài nét dịch tễ học UTDD 19 1.7.2 Điều trị hóa chất ung thư dày 20 1.8 Tổng quan số nghiên cứu chemogenomics chuẩn đốn tìm kiếm thuốc điều trị ung thư dày 23 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.1.1 Các ngân hàng liệu gen, tương tác protein (interactome) chuyển hóa 25 2.1.2 Dữ liệu hợp chất hóa học dùng cho sàng lọc 27 2.2 Các cơng cụ tính tốn 34 2.2.1 Công cụ tra cứu phân tích biểu gen trực tuyến 34 2.2.2 Các phần mềm (off-line) phục vụ mơ phân tích liệu 35 2.3 Thiết bị dùng nghiên cứu: 35 2.4 Phương pháp nghiên cứu 35 2.4.1 Phân tích dự đốn gene/protein liên quan đến bệnh 36 2.4.2 Sàng lọc hoạt chất có tác dụng đích chọn phương pháp Docking phân tử 39 2.4.3 Dự đốn thơng số hóa lý ADMET hợp chất chọn… 41 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Xác định gen liên quan đến bệnh UTDD 44 3.1.1 Các gen có biểu khác biệt tế bào bệnh tế bào thường 44 3.1.2 Phân tích làm giàu giải (Annotation enrichment analysis) 48 3.1.3 Xây dựng phân tích mạng tương tác protein (PPIN) 62 3.1.4 Phân tích sống hub gene 65 3.2 Sàng lọc số hợp chất có lực cao với đích phân tử 66 3.5.1 Docking phân tử 66 3.5.2 Nghiên cứu tính tốn thơng số hố lý ADMET 75 Chương BÀN LUẬN 78 4.1 Về phương pháp phân tích mạng PPIN nhằm dự đốn gene/protein liên quan đến ung thư dày 80 4.2 Về xác định đích phân tử liên quan đến ung thư dày 83 4.3 Về sàng lọc số hợp chất có lực cao với SPARC FN1 84 4.4 Ưu điểm phương pháp nghiên cứu 90 4.5 Nhược điểm phương pháp nghiên cứu 90 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADMET Quá trính hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ, độc tính BP Q trình sinh học (Biological Process) CC Thành phần tế bào (Cell Component) DEG Gene có biểu khác biệt (Different expression gene) DNA Deoxyribonucleic Acid FDA Cục quản lí Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ GO Bản thể gene (Gene Onology) KEGG Từ điển bách khoa toàn thư gen gen Kyoto (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) MD Động học phân tử (molecular dynamics) MF Chức phân tử (Molecular Function) MW Khối lượng phân tử (Molecular weight) PPIN Mạng tương tác protein-protein (protein – protein interaction network) QSAR Tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng RNA Axit ribonucleic TPSA Diện tích bề mặt phân cực (Topological polar surface area) UTDD Ung thư dày (gastric cancer) DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1: Q trình nghiên cứu phát triển thuốc Hình 1.2: Các dạng đồ thị Graph Hình 1.3 Đồ thị vơ hướng G đồ thị có hướng H Hình 1.4: Minh họa chiến lược can thiệp hiệu nghiên cứu thuốc Hình 1.5: Sơ đồ quy trình xây dựng phân tích mạng sinh học Hình 1.6 Số lượng báo “virtual screening” sở liệu Scopus theo năm cơng bố Hình 1.7 Mơ Docking – phương pháp nghiên cứu thuốc dựa cấu trúc đích phân tử 12 14 16 17 Hình 2.1 Mơ tả phương pháp nghiên cứu 36 Hình 2.2 Qui trình tính tốn cơng cụ admetSAR 42 Hình 2.3 Qui trình tính tốn cơng cụ SwissADME 43 Hình 3.1 Biểu đồ dạng núi lửa gen GSE13911có biểu khác biệt (DEG) Hình 3.2 Biểu đồ dạng núi lửa gen GSE19826 có biểu khác biệt (DEG) Hình 3.3 Biểu đồ dạng núi lửa gen GSE54129 có biểu khác biệt (DEG) Hình 3.4 Biểu đồ dạng núi lửa gen GSE79973 có biểu khác biệt (DEG) Hình 3.5 Đồ thị Venn biểu gene có biểu khác biệt xuất chung sở liệu Hình 3.6 Vai trị gen DEG đường bệnh sinh ECM-receptor pathway 44 45 46 47 48 60 Hình 3.7 Vai trị gen DEG đường bệnh sinh Focal adhesion Pathway 61 Hình 3.8 Mạng tương tác PPIN gene biểu khác biệt 62 Hình 3.9 Mạng PPIN top 18 hub gene 64 Hình 3.10: Module mạng PPIN 64 Hình 3.11: Phân tích sống cịn gene 65 Hình 3.12 Kết docking (vị trí loại tương tác) SPARC chất có khả gắn vào trung tâm hoạt 67 động đích Hình 3.13 Kết docking (vị trí loại tương tác) FN1 chất có khả gắn vào trung tâm hoạt động 68 đích Hình 3.14 Các tương tác cynarin với trung tâm hoạt động SPARC FN1 Hình 3.15 Các tương tác daphneside với trung tâm hoạt động SPARC FN1 Hình 3.16 Các tương tác diglycoside atripliside B với trung tâm hoạt động SPARC FN1 70 72 74 Hình 4.1 : Ảnh Actiso hoạt chất Cynarin 85 Hình 4.2 : Ảnh móng tay hoạt chất Daphneside 87 Hình 4.3: Ảnh ngũ gia bì hương hoạt chất Diglycoside atripliside B 88 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Các nhóm thuốc sử dụng hoá trị liệu ung 21 thư dày Bảng 2.1 Mô tả sở liệu biểu gen liên quan đến ung 25 thư Bảng 2.2 Danh sách cấu trúc hóa học hợp chất 27 tiên nhiên phục vụ nghiên cứu sàng lọc thuốc Bảng 3.1 Tập hợp tất DEG sở liệu 48 Bảng 3.2: Kết phân tích làm giàu cơng cụ GO 49 (Gene Ontology) Bảng 3.3 Vai trò sinh học gen DEG 58 Bảng 3.4: Top 18 hub gene với mức độ kết nối mạng cao 63 Bảng 3.5 Đặc điểm dược liệu cynarin 69 Bảng 3.6 Năng lượng tương tác Cynarin đích 69 SPARC FN1 Bảng 3.7 Đặc điểm dược liệu daphneside 71 Bảng 3.8 Năng lượng tương tác daphneside đích 71 SPARC FN1 Bảng 3.9 Đặc điểm dược liệu diglycoside atripliside B 73 Bảng 3.10 Năng lượng tương tác diglycoside atripliside 73 B 20 đích SPARC FN1 Bảng 3.11 Một số đặc điểm hoá lý 75 Bảng 3.12 Quy tắc giống thuốc 75 Bảng 3.13 Các tính chất ADMET 76 ĐẶT VẤN ĐỀ Mặc dù tỷ lệ mắc ung thư dày (gastric cancer, UTDD) giới có chiều hướng giảm năm gần nhờ bước tiến lớn tầm sốt, phịng điều trị, UTDD xếp vào nhóm ung thư phổ biến (đứng thứ 5) gây tử vong cao (đứng thứ 3) tồn cầu Có thể nói, nghiên cứu thuốc điều trị ung thư nói chung ung thư dày nói riêng hướng cấp bách [27] Trong hai thập kỷ qua, phát triển liệu pháp trúng đích phân tử nhỏ có khả tác động vào đích (protein hay gene liên quan đến ung thư) chiến lược nghiên cứu thuốc chủ đạo Cách tiếp cận mang tính cá thể hóa phát huy hiệu số loại ung thư gây nên đột biến đoạn ADN, điển bệnh bạch cầu myeloid cấp tính (AML) Tuy nhiên, UTDD phần lớn bệnh ung thư khác đột biến đơn lẻ; thay vào đó, ung thư thường phát sinh từ mạng lưới đột biến lớn, có tính hệ thống Các phát hệ gen học (genomics) hệ protein học (proteomics) làm thay đổi cách tiếp cận trúng đích nghiên cứu cứu thuốc điều trị ung thư Hướng tiếp cận đa đích, hay cịn gọi đa dược lý mạng (polypharmacology network) nhận quan tâm lớn từ giới khoa học [29] Theo đó, thay tìm kiếm hoạt chất tác dụng mạnh chọn lọc đích cụ thể, ứng viên thành thuốc có khả can thiệp vào đường (pathway) trọng yếu chu trình sinh học tế bào gây bệnh, từ giảm thiểu tỷ lệ kháng thuốc, tăng hiệu điều trị, kiểm soát dự phịng tác dụng phụ có Để làm điều này, nhà khoa học phát triển phương pháp nghiên cứu mới, gọi dược lý học hệ thống, phương pháp khái quát thành bước bản: Xác định chế đa đích Xác định hợp chất hóa học hướng tác dụng đa đích TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Nguyễn Quang Bộ (2017), “Nghiên cứu kết điều trị ung thư dày 1/3 phẫu thuật triệt có kết hợp hóa chất”, Trường Đại Học Y Dược Huế Dao Duc Thien, et al., Tạp chí Hố học, 2010 50(5): p Duong Cong Minh, et al, Journal of Medicinal Materials, 2010 1(15): p 38-42 Nguyen Xuan Cuong, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010 20(16): p 4782-4784 TIẾNG ANH Allen D.Bosley et al (2013), "Proteomic and Metabolomic Approaches to Biomarker Discovery ", pp 333-347 Chenhua Sun et al (2017), "Identification of core genes and outcome in gastric cancer using bioinformatics analysis", Oncotarget, 8(41): 70271–70280 Coburn CT et al (2000), “Defective uptake and utilization of long chain fatty acids in muscle and adipose tissues of CD36 knockout mice”, J Biol Chem, pp 275:32523–9 Cook D et al (2014), "Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework", Nature reviews Drug discovery, 13(6), 419 C-S Wang et al (2004), “Overexpression of SPARC gene in human gastric carcinoma and its clinic–pathologic significance”, Br J Cancer, 91(11): 1924–1930 10 Danyang Zhou, et al (2018), “Combining multi-dimensional data to identify a key signature (gene and miRNA) of cisplatin-resistant gastric cancer”, J Cell Biochem, 119(8):6997-7008 11 Davis D et al (2015), "Topology-function conservation in protein– protein interaction networks", Bioinformatics, 31(10), 1632-1639 12 Edson L.Folador et al (2019), "Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology", Volume 2, pp 821-833 13 Gavin C et al (2012), “Analyzing Protein–Protein Interaction Networks”, J Proteome Res, 11 (4), pp 2014–2031 14 Goldberg IJ et al (2009) “Regulation of fatty acid uptake into tissues: lipoprotein lipase- and CD36-mediated pathways”, J Lipid Res, 50(Suppl):S86–90 15 Gong Y et al (2013), “HMGB3 characterization in gastric cancer”, Genet Mol Res, 12(4):6032-9 16 Hippo Y et al (2002), “ Global gene expression analysis of gastric cancer by oligonucleotide microarrays”, Cancer Res, 62:233–240 17 Hojelse F (2000), "Preclinical safety assessment: in vitro–in vivo testing", Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology ,86(s1), 6-7 18 Hwang et al (2016), “Network-assisted investigation of virulence and antibiotic-resistance systems in Pseudomonas aeruginosa”, Scientific Reports, volume 6, Article number: 26223 19 Ibrahimi A et al (1999), “Muscle-specific overexpression of FAT/CD36 enhances fatty acid oxidation by contracting muscle, reduces plasma triglycerides and fatty acids, and increases plasma glucose and insulin”, J Biol Chem, 274:26761–6 20 Irwin et al (2005), “ZINC–a free database of commercially available compounds for virtual screening”, J Chem Inf Model, 45, 177–182 21 Jain, AN (2006), “Scoring functions for protein-ligand docking”, Curr Protein Pept Sci, 7, 407–420 22 Jerhammar F et al (2010), “Fibronectin is a potential biomarker for radioresistance in head and neck squamous cell carcioma”, Cancer Biol Ther, 10:1244–1251 23 Jian T et al (2015), “Regulatory mechanisms of transcription factors and target genes on gastric cancer by bioinformatics method”, Hepatogastroenterology, 62(138):524-8 24 Jiaomeng Pan et al (2019), “CD36 mediates palmitate acid-induced metastasis of gastric cancer via AKT/GSK-3β/β-catenin pathway.”, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 201938:52 25 Jonathan M et al (2003), "Property distributions: differences between drugs, natural products, and molecules from combinatorial chemistry ", J Chem Inf Comput Sci, 43(1), 218-227 26 Joy M P et al (2005), "High-betweenness proteins in the yeast protein interaction network", BioMed Research International, 2005(2), 96-103 27 K M Fock (2014), "Review article: the epidemiology and prevention of gastric cance", Aliment Pharmacol Ther, 40:250–260 28 Kaiyuan et al (2019), “Differentially expressed genes ASPN, COL1A1, FN1, VCAN and MUC5AC are potential prognostic biomarkers for gastric cancer”,Oncology Letters, volume 17 Issue 29 Kibble M1 et al (2015), “Network pharmacology applications to map the unexplored target space and therapeutic potential of natural products”, Nat Prod Rep, 32(8):1249-66 30 Kim KH et al (2017), “Identification of calgranulin B interacting proteins and network analysis in gastrointestinal cancer cells”, PLoS One, 12(2) 31 Kongwang Hu et al (2012), “Identification of significant pathways in gastric cancer based on protein-protein interaction networks and cluster analysis”, Genet Mol Biol, 35(3): 701–708 32 Kuemmerle NB et al (2011), “Lipoprotein lipase links dietary fat to solid tumor cell proliferation”, Mol Cancer Ther, 10:427–36 33 KunalRoy et al (2015), “Understanding the Basics of QSAR for Applications in Pharmaceutical Sciences and Risk Assessment”, pp 191-229 34 Lei-Lei Guo et al (2015), "Competing endogenous RNA networks and gastric cancer", World J Gastroenterol, 21(41): 11680–11687 35 Letovsky S et al (2003), "Predicting protein function from protein/protein interaction data: a probabilistic approach", Bioinformatics, 19(1), i197-i204 36 Lyne PD (2002), “Structure-based virtual screening: an overview.”, Drug Discov Today, 7(20):1047-55 37 Masoudi-Nejad A et al (2013), "Drug-target and disease networks: polypharmacology in the post-genomic era", In silico pharmacology, 1(1), 17 38 McGann P et al (2016), "Escherichia coli harboring mcr-1 and blaCTX-M on a novel IncF plasmid: first report of mcr-1 in the United States", Antimicrobial agents and chemotherapy, 60(7), 44204421 39 Mihaela E Sardiu et al (2011), “Building Protein-Protein Interaction Networks with Proteomics and Informatics Tools” Published, JBC Papers in Press, May 12, 2011 40 Mohit Kumar Sharma et al (2012), "Bioinformatics: An introduction and Overview", International Journal of Engineering Research and Development, Volume 3, Issue, PP 88-99 41 Munos B (2009), "Lessons from 60 years of pharmaceutical innovation", Nature reviews Drug discovery, 8(12), 959 42 Nagaraju GP et al (2014), “Molecular mechanisms underlying the divergent roles of SPARC in human carcinogenesis”, Carcinogenesis, 35:967–973 43 Nath A et al (2016), “Genetic alterations in fatty acid transport and metabolism genes are associated with metastatic progression and poor prognosis of human cancers”, Sci Rep, 6:18669 44 Nath A et al (2015), “Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma”, Sci Rep, 5:14752 45 Nugent R et al (2010), "An overview of clustering applied to molecular biology", Statistical methods in molecular biology, pp 369-404 46 Pepino MY et al (2014), “Structure-function of CD36 and importance of fatty acid signal transduction in fat metabolism”, Annu Rev Nutr, 34:281–303 47 Robert Sitarz et al (2018), "Gastric cancer: epidemiology, prevention, classification, and treatment", Cancer Manag Res, 10: 239–248 48 Sato T et al (2013), “Clinical significance of SPARC gene expression in patients with gastric cancer.”, J Surg Oncol, 108(6):364-8 49 Schenone M et al (2013), "Target identification and mechanism of action in chemical biology and drug discovery", Nature chemical biology, 9, 232 50 Schmid E et al (2005), "Managing innovation in the pharmaceutical industry", Journal of Commercial Biotechnology, 12(1), 50-57 51 Sinn M et al (2014), “SPARC expression in resected pancreatic cancer patients treated with gemcitabine: results from the CONKO001 study”, Ann Oncol, 25:1025–1032 52 Stanton H et al (1998), “The activation of ProMMP-2 (gelatinase A) by HT1080 fibrosarcoma cells is promoted by culture on a fibronectin substrate and is concomitant with an increase in processing of MT1-MMP (MMP-14) to a kDa form”, J Cell Sci, 111:2789–2798 53 Suresh K, et al (2011), "Design, data analysis and sampling techniques for clinical research", Annals of Indian Academy of Neurology, 14(4), 287 54 Suzuki et al (2014), “Prediction of antibiotic resistance by gene expression profiles.”, Nat Commun, 5:5792 55 Tang L, et al (2014), “ SPARC in Tumor Pathophysiology and as a Potential Therapeutic Target”, Curr Pharm Des, 20:6182–90 56 Thomas Engel (2006), "Basic Overview of Chemoinformatics", J Chem Inf Model, 46 (6), pp 2267–2277 57 Ting Li et al (2017), “Identification of hub genes with prognosticvalues in gastric cancer by bioinformaticsanalysis”, World Journal of Surgical Oncology, pp 16:114 58 Van de Waterbeemd et al (2003), "ADMET in silico modelling: towards prediction paradise?", Nature Reviews Drug Discovery, volume 2, pp 192–204 59 Vyas V K, et al (2012), “Homology Modeling a Fast Tool for Drug Discovery: Current Perspectives”, Indian J Pharm Sci, 74(1):1-17 60 Wang HY et al (2012), “Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) is associated with nasopharyngeal carcinoma metastasis and poor prognosis”, J Transl Med, pp 10:27 61 Wang S et al (2016), “Development of a prosaposin-derived therapeutic cyclic peptide that targets ovarian cancer via the tumor microenvironment”, Sci Transl Med, 8:329-334 62 West D B (2001), Introduction to graph theory, Prentice hall Upper Saddle River 63 Wu MH, et al (2012),“Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid inhibit macrophage-induced gastric cancer cell migration by attenuating the expression of matrix metalloproteinase 10” J Nutr Biochem, 23:1434–9 64 Xiaohun Xie et al (2014), “Overexpression of collagen VI α3 in gastric cancer”, Oncol Lett, 7(5): 1537–1543 65 Xiao-Lili et al (2009), “Biological data mining in protein interaction networks”, Nanyang Technological University, Singapore 66 Yıldırım M A et al (2007), "Drug-target network", Nature biotechnology, 25(10), 1119 67 Yin H et al (2005), "Strategies for targeting protein-protein interactions with synthetic agents", Angewandte Chemie International Edition, 44(27), pp 4130-4163 68 Zhang H et al (2015), “Gene expression profile analyze the molecular mechanism of CXCR7 regulating papillary thyroid carcinoma growth and metastasis”, J Exp Clin Cancer Res, 34:16 69 Zhang W et al (2016), “Polypharmacology in Drug Discovery: A Review from Systems Pharmacology Perspective.”, Curr Pharm Des, 22(21):3171-81 70 Zhao ZS et al (2010), “SPARC is associated with gastric cancer progression and poor survival of patients”, Clin Cancer Res, 16(1):260-8 71 Xiang F et al (2017), “Omental adipocytes enhance the invasiveness of gastric cancer cells by oleic acid-induced activation of the PI3KAkt signaling pathway”, Int J Biochem Cell Biol, 84:14–21 72 Katarzyna Tomczak et al (2015), “The Cancer Genome Atlas (TCGA): an immeasurable source of knowledge”, Contemp Oncol (Pozn), 19(1A): A68–A77 73 John Lonsdale et al (2013), “The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project”, Nat Genet, 45(6): 580–585 FN1 SPARC PHỤ LỤC Biểu gene khác biệt nhóm bệnh nhóm chứng FN1 SPARC kho sở liệu Gene GSE139 11 GSE541 29 GSE799 73 GSE198 26 PHỤ LỤC Kết docking phân tử 48 hợp chất đích phân tử FN1 SPARC SPARC-Ligand X STT Ligand Năng lượng liên kết tự Năng lượng Điểm liên mfScore kết Hydro (-)-Zeylenol -21.88 -4.533 (-)-Zeylenone -18.84 -2.948 -15.82 0.8127 -13.01 -3.214 -12.06 -2.085 -13.85 -2.84 -17.11 -2.373 -17.68 -2.334 Globuxanthon 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Hydroxysyringaresinol (+)-5″-Deacetylpurpurin (+)-5-Methoxypurpurin (+)-Eudesmin (+)-Magnolin (+)-Lyoniresinol 3α-O-ßglucopyranoside (+)-Purpurin (+)-Tephropurpurin (+)-Tephrorin A (+)-Tephrosone Cynarin Laudanidin (22R)-Hydroxylanosta7,9(11),24-trien-3-one (2E,4E,1'R,3'S,5'R,6'S)Dihydrophaseic acid 1,3'di-O-β-Dglucopyranoside Astilbin (2S)-2,3Dihydrotephroapollin C (2S)-7-Methoxy-8-(3methoxy-3-methylbut-1enyl)flavanone (3R,5R)-3,5-Dihydroxy1-(3,4-dihydroxyphenyl)- Fn1- Ligand X Năng Năng lượng lượng Điểm liên liên kết mfScore kết tự Hydro -60.3 -4.119 -22.78 8.35643 -72.87 -13.79 -2.98 -41.12 -58.92 -11.71 -2.26 -26.08 -105.7 -75.59 -82.59 -89.05 -96.92 -20.27 -13.30 -18.99 -13.41 -11.72 -5.69 -5.50 -4.45 -1.03 -4.61 -22.49 -38.28 -46.42 -32.33 -82.08 -123 -11.18 -7.25 -56.36 -1.768 -3.866 -1.069 -1.866 -6.012 -1.536 -67.08 -80.14 -82.32 -61.24 -97.74 -53.63 -12.79 -14.23 -17.60 -14.20 -12.05 -12.78 -3.53 -3.52 -3.16 -1.04 -7.351 -3.37 -46.01 -47.98 -32.19 -42.30 -40.26 -31.53 -10.47 -2.469 -93.87 -7.45 -2.20 -59.02 -10.91 -3.237 -78.52 -10.68 -10.39 -48.24 -16.21 -2.913 -57.08 -16.24 -5.16 -17.69 -16.63 -1.68 -75.38 -11.83 -1.88 -42.90 -17.06 -1.42 -79.2 -13.43 -3.35 -48.09 -14.86 -6.406 -90.13 -15.53 -9.45 -22.42 -10.89 -2.839 -15.47 -21.19 -15.54 -19.72 -19.28 -18.71 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 7-(4-hydroxyphenyl)heptane 3-O-β-Dglucopyranoside (3R,5R)-3,5-Dihydroxy1,7-bis(3,4dihydroxyphenyl)heptane 3-O-β-Dglucopyranoside (3R,5R)-3,5-Dihydroxy1,7-bis(4hydroxyphenyl)heptane 3-O-β-D glucopyranoside (3S,5R,6R,7E,9R)Megastigman-7-en3,5,6,9-tetrol-9-O-βapiofuranozyl-(1''-2')-Oβ-D-glucopyranoside (R)-N-(1Methoxycarbonyl-2phenylethyl)-benzamide Lucidadiol Lucidenic acid (-)-Lyoniresinol Diglycoside atripliside B Ganoderiol F Ganodermadiol Ergosterol 10-Deacetyl baccatin III 14-Deoxy-11,12diehydroandrographolid Isowogonin Kadsuralignan J Glucotricin Grandionoside A Hidropiperosides A 1,7-Dihydroxy-5,7dimethoxyxanthone Isofucosterol (Z)-3-Hexenyl-1-O-β-Dglucopyranoside 1,3-Dihydroxy-2,4dimethoxy-9,10anthraquinone -12.12 -8.922 -126.5 -14.49 -11.41 -40.01 -15.24 -6.749 -80.05 -12.65 -10.27 -59.95 -8.972 -3.041 -102.3 -11.41 -10.71 -31.06 -17.29 -2.108 -60.53 -13.56 -6.05 -34.44 -10.6 -9.518 -12.8 -17.5 -6.984 -9.293 -4.131 -8.513 -1.479 -1.344 -1.591 -3.586 -3.345 -1.403 -1.069 -2.098 -106.9 -110.3 -100.3 -87.03 -99.62 -90.63 -98.23 -92.4 -10.06 -15.36 -14.81 -11.01 -10.26 -6.36 -7.66 -11.05 -4.60 -3.87 -4.35 -7.413 -8.89 -1.99 -2.93 -2.16 -33.69 -43.80 -37.97 -73.19 -45.93 -65.05 -43.87 -40.53 -14.53 -1.007 -92.94 -11.93 -2.21 -44.01 -17.73 -13.63 -21.55 -11.31 -14.58 -3.133 -2.553 -2.565 -3.577 -5.255 -40.24 -74.3 -68.26 -91.12 -156.8 -18.96 -8.46 -19.01 -9.608 -4.82 -3.48 -3.76 -6.35 -4.681 -6.48 -53.96 -41.13 -57.08 -12.84 -51.92 -23 -3.588 -47.91 -14.47 -2.39 -18.18 -1.82 -104.7 -8.31 -1.92 -59.53 -12.24 -2.554 -56.51 -7.85 -3.63 -17.68 -18.48 -3.819 -51.07 -11.80 -0.99 -20.63 -12.62 44 Isoartocarpesin 1,3,7-Trihydroxy-2,445 diisoprenylxanthone 1,2,3,2'-Tetramethyl-8hydroxy-6,4',5'46 trimethoxy-1'naphtyl-7tetrahydroisoquinolin 14α-Hydroxy-kaur-1647 en-7-one 48 Daphneside -19.45 -1.385 -82.73 -15.96 -4.07 -61.88 -20.34 -2.027 -79.11 -13.14 -2.84 -46.05 -17.78 -1.097 -83.64 -5.88 -3.23 -40.31 -11.8 -0.735 -87.67 -8.55 -2.01 -34.38 -18.5 -4.627 -106.8 -8.39 -10.23 -28.62 PHỤ LỤC Kết phân tích sống cịn 18 hub gen ... HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUỐC DOANH NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH ĐÍCH PHÂN TỬ BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MẠNG PROTEIN (PPIN) NHẰM ỨNG DỤNG TÌM KIẾM THUỐC ĐIỆU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN... khả dụng, chuyển hóa…) độc tính Xuất phát từ phân tích nêu trên, chúng tơi thực đề tài: ? ?Nghiên cứu xác định đích phân tử phương pháp phân tích mạng protein (PPIN) nhằm ứng dụng tìm kiếm thuốc. .. thuốc điều trị ung thư dày? ?? với mục tiêu: Xây dựng mơ hình phân tích mạng PPIN nhằm dự đoán gene /protein liên quan đến ung thư dày Dự đốn đích phân tử liên quan đến ung thư dày ứng dụng sàng lọc