ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC rm ac y ,V NU - - an dP VŨ THỊ THÚY HẰNG ht © Sc ho ol of Me dic ine KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI Co py rig KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội-2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC dP rm ac y ,V NU - - an VŨ THỊ THÚY HẰNG Sc ho ol of Me dic ine KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI Khóa: QHY.2013 Người hướng dẫn: ThS Lê Anh Tuấn Co py rig ht © KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội-2018 LỜI CẢM ƠN VN U Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc đến ThS Lê Anh Tuấn - giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y - Dược, ac y, Đại học Quốc gia Hà Nội Thầy người tận tình hướng dẫn cho em chuyên môn phương pháp, sát nhắc nhở động viên em rm suốt q trình thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn đến toàn Ban chủ nhiệm khoa Y - Dược, dP Đại học Quốc gia Hà Nội, Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng tạo điều kiện cho em để hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn an thầy cô giảng dạy, giúp đỡ em hồn thành chương trình học tập ine suốt năm qua dic Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè sát Me cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt cho em học tập nghiên cứu Dù cố gắng, lần đầu làm nghiên cứu khó tránh khỏi thiếu of sót, em mong nhận ý kiến đóng góp thầy để khóa luận thêm ol hồn thiện Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên Co p yri gh t© Sc ho Em xin chân thành cảm ơn! Vũ Thị Thúy Hằng DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT VN U Tên đầy đủ STT Chữ viết tắt, ký hiệu AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ALT Alanin Amino Transferase AST Aspartate Amino Transferase AUC Diện tích đường cong Cmax Nồng độ huyết tối đa CYP2E1 Cytochrome P450 2E1 EMB E Ethambutol Hb Hemoglobin HIV Virus gây suy giảm miễn dịch người 10 IA Chuyển hóa acetyl trung gian 11 INH H 12 IQR 13 LC-MS/MS Me dic ine an dP rm ac y, of Isoniazid Hệ thống sắc ký lỏng ghép khối phổ đầu dò MDR-TB Lao đa kháng thuốc 15 MIC Nồng độ ức chế tối thiểu 16 NAT2 N-acetyl Transferase 17 PK Dược động học 18 PZA Z Pyrazinamide 19 RA Chuyển hóa acetyl nhanh Co p yri 14 t© tứ cực gh Sc ho ol Khoảng tứ phân vị Rifampicin 21 S Streptomicin 22 SA Chuyển hóa acetyl chậm 23 TB Bệnh lao 24 T1/2 Thời gian bán thải 25 Vd Thể tích phân bố 26 WHO Tổ chức Y tế Thế giới rm dP an ine dic Me of ol ho Sc t© gh yri Co p VN U RMP R ac y, 20 DANH MỤC BẢNG Tên bảng Tỷ số nồng độ thuốc tổn thương huyết ac y, Đặc điểm giới tính hai nhóm bệnh nhân 21 Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo tuổi 22 dP nhóm bệnh nhân lao Giá trị thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) nhóm bệnh nhân lao tái trị an Bảng 3.4 Giá trị thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) ine Bảng 3.3 Bảng 3.1 rm Bảng 1.1 Trang VN U Bảng 26 27 Giá trị Cmax nhóm bệnh nhân lao lao tái trị 29 Bảng 3.6 Giá trị AUC nhóm bệnh nhân lao lao tái trị 29 Bảng 3.7 Đánh giá liều theo cân nặng nhóm lao Bảng 3.8 Đánh giá liều theo cân nặng nhóm lao tái trị Co p yri gh t© Sc ho ol of Me dic Bảng 3.5 30 31 DANH MỤC HÌNH Hình vẽ, VN U Tên hình vẽ, đồ thị đồ thị Hình 1.2 Mơ hình chuyển hóa isoniazid NAT2 rm Hình 1.3 Các thơng số dược động học isoniazid ac y, Hình 1.1 Cấu trúc hóa học isoniazid Nồng độ trung bình isoniazid thời điểm lấy mẫu Hình 1.4 dP (N = 142) Trang 15 15 22 Hình 3.2 Tỷ lệ phần trăm liều dùng bệnh nhân 23 ine an Hình 3.1 Cân nặng nhóm bệnh nhân lao lao tái trị Nồng độ bệnh nhân nhóm (1) lấy mẫu thời điểm dic Hình 3.3 Me 1, 4, 24 sau dùng thuốc Hình 3.4 Nồng độ bệnh nhân nhóm (2) lấy mẫu thời điểm 25 of 2,5,8, 24 sau dùng thuốc 24 32 ho (N=48) ol Hình 3.5 Liều Cmax bệnh nhân tham gia nghiên cứu Sc Hình 3.6 Cmax nhóm bệnh nhân lấy mẫu thời điểm 2, 5, 8, 33 t© 24 sau dùng thuốc gh Hình 3.7 Nồng độ INH bệnh nhân thời điểm sau Co p yri uống thuốc (N=49) 35 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT VN U DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ac y, ĐẶT VẤN ĐỀ rm CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh lao dP 1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh 1.1.2 Sự kháng thuốc vi khuẩn lao an 1.2 Tổng quan isoniazid ine 1.2.1 Cấu trúc hóa học dic 1.2.2 Dược lực học 1.2.3 Dược động học isoniazid Me 1.2.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học isoniazid of 1.2.5 Mơ hình số nghiên cứu dược động học isoniazid 14 ol 1.3 Phác đồ điều trị lao lao tái trị có isoniazid [5] 16 ho 1.3.1Đặc điểm lao lao tái trị 16 Sc 1.3.2 Phác đồ điều trị lao lao tái trị 17 t© CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 gh 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 18 yri 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18 Co p 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.2.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân 20 2.2.2 Xác định thông số dược động học isoniazid bệnh nhân lao lao tái trị 20 VN U 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Chọn mẫu 18 ac y, 2.3.2 Thu thập thông tin 19 2.3.3 Lấy mẫu định lượng nồng độ isoniazid huyết 19 rm 2.3.4 Xử lý số liệu 19 CHƢƠNG III THỰC NGHIỆM, KẾT QỦA VÀ BÀN LUẬN 21 dP 3.1 Kết 21 3.1.1 Thông tin chung bệnh nhân 21 an 3.1.2 Liều lượng thuốc 23 dic ine 3.1.3 Nồng độ thuốc bệnh nhân thời điểm lấy mẫu máu khác thông số dược động học 24 Me 3.1.4 So sánh giá trị thông số AUC, Cmax, Vd nhóm bệnh nhân lao lao tái trị 29 of 3.2 Bàn luận 33 ol KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 Co p yri gh t© Sc ho TÀI LIỆU THAM KHẢO gh t© Sc ho ol of Me dic ine an dP rm ac y, VN U ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao xuất từ nhiều kỷ trước vấn đề sức khoẻ tồn cầu Nó 10 ngun nhân hàng đầu gây tử vong toàn giới (đứng thứ 9) năm qua, trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh truyền nhiễm toàn giới, xếp hạng HIV/AIDS [48] Hiện nay, Chương trình chống lao quốc gia áp dụng cơng thức hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp Phác đồ điều trị hiệu sử dụng bốn thuốc tiêu chuẩn 06 tháng cho điều trị ban đầu bệnh lao phổi nhạy cảm [47,12].Tác dụng diệt khuẩn thuốc chống lao phụ thuộc vào nồng độ đạt thuốc huyết tương tổn thương Để tiêu diệt vi khuẩn lao tổn thương, nồng độ thuốc huyết tương phải đạt nồng độ điều trị Mỗi thuốc chống lao có nồng độ điều trị khác Khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống lao, nồng độ thuốc huyết tương thấp, dẫn tới khả đáp ứng điều trị thấp, tăng nguy kháng thuốc, làm tăng khả thất bại điều trị sớm tái phát [6] Bệnh lao điều trị liệu pháp phối hợp Tuy nhiên, nghiên cứu tối ưu hóa phác đồ đơn trị liệu cho phép nâng hiệu kết hợp phác đồ điều trị bệnh lao Hơn nữa, – ngày đầu điều trị bệnh lao, Isoniazid (INH) cho thấy tác dụng diệt khuẩn sớm rõ ràng phác đồ [24] Isoniazid thuốc sử dụng rộng rãi liệu pháp đầu tay điều trị lao Tuy nhiên quần thể bệnh nhân lao Việt Nam nghiên cứu đánh giá dược động học, dược lực học, dược động học/dược lực học, yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị, kiểm sốt tình trạng kháng INH cịn hạn chế Xuất phát từ nhu cầu thực tế tiến hành đề tài: “Khảo sát thông số dược động học Co p yri isoniazid bệnh nhân lao lao tái trị bệnh viện Phổi Hà Nội” với hai mục tiêu: Đánh giá đặc điểm bệnh nhân lao bệnh viện Phổi Hà Nội Xác định thông số dược động học isoniazid bệnh nhân lao bệnh viện Phổi Hà Nội Bảng 3.7: Đánh giá liều theo cân nặng nhóm lao Khơng đạt STT Đạt (4-6) mg/kg [1] 5,26 HM04 HM05 5,36 HM06 4,25 HM07 5,49 dP 4,41 HM08 4,69 an HM09 4,41 ine HM10 dic HM11 HM12 Me HM13 4,25 Sc HM17 4,89 4,69 t© HM18 4,89 5,17 ho HM16 4,09 4,33 ol HM15 4,25 5,11 of HM14 4,84 gh HM20 ac y, HM03 rm HM02 VN U 3,95 HM01 HM19 Cao 4,89 HM22 4,25 HM23 5,63 HM24 5,63 Co p yri HM21 30 Bảng 3.8: Đánh giá liều theo cân nặng nhóm lao tái trị Khơng đạt Đạt (4-6) mg/kg [1] HT02 HT03 4,02 HT04 4,5 HT05 5,36 HT06 HT07 5,36 HT08 4,59 an HT09 4,84 ine HT10 dic HT11 HT12 Me HT13 4,69 4,59 t© HT18 gh HT20 5,23 Sc HT17 4,62 4,33 ho HT16 4,25 4,84 ol HT15 5,46 5,63 of HT14 HT19 ac y, rm 4,35 4,17 HT22 HT23 4,41 HT24 4,5 Co p yri HT21 31 Cao VN U HT01 dP STT Nhận xét: Chỉ có bệnh nhân thuộc nhóm lao khơng đạt liều lượng tính theo cân nặng, tổng số 48 bệnh nhân (tỷ lệ = 2,08 %) VN U 3.1.4.4 Đồ thị biểu diễn mối liên quan liều Cmax bệnh nhân tham gia nghiên cứu (N = 48) ac y, Cmax yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới kết điều trị bệnh nhân, mối quan hệ liều dùng giá trị Cmax bệnh nhân nghiên cứu thể qua hình 3.5 rm 14 12 dP an Cmax ine 2 mg/kg Me dic Cmax (µg/ml) 10 of Hình 3.5: Liều Cmax bệnh nhân tham gia nghiên cứu (N=48) Sc ho ol Nhận xét: Theo khuyến cáo [1], với khoảng liều từ – mg/kg đạt Cmax khoảng từ – µg/ml, từ Hình 3.6 ta thấy Cmax bệnh nhân tham gia nghiên cứu có khoảng dao động rng t 1,11 àg/ml n13,02 àg/ml gh tâ 3.1.4.5 ỏnh giá Cmax nhóm bệnh nhân lấy mẫu thời điểm 2, 5, 8, 24 sau dùng thuốc Co p yri Cmax yếu tố quan trọng dự đoán kết điều trị Cmax nhóm bệnh nhân lấy mẫu thời điểm 2, 5, 24 sau dùng thuốc thể qua hình 3.6 32 Cmax (µg/ml) VN U 12 10 ac y, rm Cmax an HM02 HM04 HM06 HM08 HM10 HM12 HM14 HM16 HM18 HM20 HM22 HM24 HT02 HT04 HT06 HT08 HT10 HT12 HT14 HT16 HT18 HT20 HT22 HT24 dP Me dic ine Hình 3.6: Cmax nhóm bệnh nhân lấy mẫu thời điểm 2, 5, 8, 24 sau dùng thuốc Nhận xét: Cmax đạt giá trị cao 9.60 μg/ml giá trị thấp 2,24 μg/ml Có 54,17 % bệnh nhân đạt mức cao; 8,33 % bệnh nhân không đạt 37,5 % bệnh nhân đạt mức khuyến cáo Sc ho ol of 3.2 Bàn luận 3.2.1 Nồng độ thuốc bệnh nhân thời điểm lấy mẫu máu khác - Nồng độ bệnh nhân nhóm (1) lấy mẫu thời điểm 1, 4, 24 sau dùng thuốc Co p yri gh t© Theo kết hình 3.3 cho thấy bệnh nhân nhóm (1) chia thành phân nhóm rõ rệt, bao gồm: phân nhóm có nồng độ giảm dần từ C1 đến C24 phân nhóm cịn lại có nồng độ tăng dần từ C1 đến C4 sau giảm dần từ C4 đến C24 Kết cho thấy có khác biệt q trình biến thiên nồng độ phân nhóm bệnh nhân lấy mẫu 1, 4, 24 giờ; nhiên nhóm khơng lấy mẫu thời điểm nên khác biệt xu hướng chưa thể khẳng định Cũng theo kết hình 3.3 cho thấy, nồng độ isoniazid thời điểm 1, 4, 24 sau dùng thuốc bệnh nhân với có chênh lệch đáng kể Tuy nhiên, thời điểm giờ, nồng độ isoniazid 33 an dP rm ac y, VN U bệnh nhân nhận thấy có biến động lớn nhất, với giá trị lớn 9,28 µg/ml giá trị nhỏ 0,106 µg/ml Từ kết đánh giá liều theo cân nặng (Bảng 3.8 Bảng 3.9) cho thấy, có bệnh nhân có mức liều thấp so với khuyến cáo, bệnh nhân lại đạt mức liều khoản – mg/kg Như vậy, thấy liều lượng thuốc bệnh nhân nghiên cứu tương đối đồng theo cân nặng yếu tố ảnh hưởng tới biến thiên nồng độ isoniazid thời điểm Kết biến thiên khoảng rộng liên quan đến thân yếu tố bệnh nhân (đặc điểm sinh lý, bệnh lý, bệnh lý mắc kèm… bệnh nhân), hay liên quan trực tiếp đến trình bệnh nhân sử dụng thuốc Do đó, nên tiến hành thêm nhiều nghiên cứu khác vấn đề dược động học hay liên quan đến gen chuyển hóa thuốc hay vấn đề giám sát sử dụng thuốc bệnh nhân để làm rõ thêm kết ine - Nồng độ bệnh nhân nhóm (2) lấy mẫu thời điểm 2, 5, 24 sau dùng thuốc of Me dic Theo kết hình 3.4 cho thấy xu hướng giảm dần nồng độ isoniazid hầu hết bệnh nhân thời điểm 2, 5, 24 sau uống thuốc, thời điểm C2 đạt nồng độ cao Điều hồn tồn phù hợp theo lý thuyết sau uống INH, thuốc đạt Cmax sau [1] Co p yri gh t© Sc ho ol Theo kết Hình 3.4 nồng độ thời điểm 5, 8, 24 sau dùng thuốc bệnh nhân dao động, không đáng kể Tuy nhiên, nồng độ thời điểm biến thiên khoảng rộng, với giá trị lớn 7,36 µg/ml giá trị nhỏ 1,43 µg/ml Từ kết đánh giá liều theo cân nặng (Bảng 3.8 Bảng 3.9) cho thấy, tất bệnh nhân đạt mức liều khoảng – mg/kg Tương tự nhóm bệnh nhân lấy mẫu thời điểm 1, 4, 24 thấy, liều lượng thuốc cho bệnh nhân ảnh hưởng tới biến thiên nồng độ Và vậy, biến thiên khoảng rộng liên quan đến yếu tố bệnh nhân (đặc điểm sinh lý bệnh nhân), hay trình bệnh nhân sử dụng thuốc 34 - Nồng độ thời điểm 2h số nghiên cứu khác Me dic ine an dP rm ac y, VN U Một nghiên cứu Thổ Nhĩ Kỳ Servet Kayhan Alper Akgüneş thực 49 bệnh nhân lao phổi với mục đích xác định nồng độ huyết tương thuốc kháng lao nhận biết yếu tố ảnh hưởng nồng độ chúng Nồng độ isoniazid trung bình đạt sau uống thuốc 3,83 ± 2,09 µg/ml liều trung bình INH tương ứng 4,49 ± 1,14 mg/kg [35] of Hình 3.7: Nồng đ ộ isoniazid bệnh nhân thời điểm sau uống thuốc (N=49) [35] Sc ho ol Có 26,6 % (14/49) bệnh nhân có nồng độ thấp (< µg/ml); 51,1 % bệnh nhân đạt khoảng điều trị (3-6 µg/ml) 16,3 % bệnh nhân đạt nồng độ cao (> àg/ml) [35] Co p yri gh tâ Mt nghiờn cứu khác F Fahimi cộng năm 2013 nồng độ isoniazid, rifampicin pyrazinamide huyết tương thời điểm sau dùng thuốc bệnh nhân lao phổi Liều hàng ngày isoniazid 275 (IQR: 250 – 300) mg/ngày hay 5,10 (IQR: 4,81 – 5,53) mg/kg; người ta thu nồng độ INH thời điểm sau dùng thuốc 2,5 (IQR: 1,5 – 4,3) µg/ml Có 28/57 (49,1 %) bệnh nhân đạt nồng độ isoniazid thời điểm thấp khoảng nồng độ tham chiếu (3 – µg/ml) [18] So sánh với kết nghiên cứu trên, nghiên cứu bệnh viện Phổi Hà Nội cho thấy nồng độ trung bình thời điểm 35 VN U INH 3,55 (IQR: 2,28 – 4,25) µg/ml có 7/24 (29,17 %) bệnh nhân có nồng độ thấp nồng độ khuyến cáo (< µg/ml) Kết cho thấy tương đồng nồng độ trung bình nghiên cứu với nghiên cứu Thổ Nhĩ Kỳ cao so với Iran Điều giải thích khác nhóm đối tượng nghiên cứu thân cá thể bệnh nhân ac y, 3.2.2 Các thông số dƣợc động học - Cmax of Me dic ine an dP rm Giá trị Cmax tất bệnh nhân tham gia nghiên cứu (N = 48) biến thiên khoảng rộng, với giá trị lớn 13,02 µg/ml giá trị nhỏ 1,11 µg/ml Trong tỷ lệ bệnh nhân có có giá trị Cmax thấp mức khuyến cáo (3 – µg/ml) 10/48, nhóm bệnh nhân khơng đạt nồng độ đảm bảo hiệu điều trị, điều dẫn tới làm gia tăng tỷ lệ thất bại điều trị tăng trình trạng kháng thuốc bệnh nhân lao Bên cạnh có 23 tổng số 48 bệnh nhân có giá trị Cmax cao so với nồng độ đảm bảo hiệu điều trị, đặc biệt có bệnh nhân có giá trị Cmax là: 13,02 µg/ml, điều cần xem xét cân nhắc liên quan đến tình trạng tổn thương gan thuốc (Hình 1.2) Cmax trung bình nhóm lao lao tái trị tương ứng 3,895 (IQR: 2,93 – 6,31) µg/ml 5,59 (IQR: 4,03 – 8,77) µg/ml Co p yri gh t© Sc ho ol Cụ thể bệnh nhân lấy mẫu thời điểm 2, 5, 24 giờ, giá trị Cmax bệnh nhân đánh giá so với giá trị khuyến cáo (3-5 µg/ml) Có 54,17 % bệnh nhân đạt mức cao; 8,33 % bệnh nhân không đạt 37,5 % bệnh nhân đạt mức khuyến cáo.Tất bệnh nhân cho mức liểu (4 – mg/kg), giá trị Cmax lại dao động khoảng rộng, với giá trị lớn 9,15 µg/ml giá trị nhỏ 2,24 µg/ml Cần xem xét cụ thể yếu tố liều lượng, cá thể hóa điều trị yếu tố liên quan nhằm ổn định giá trị nồng độ Cmax, để nâng cao hiệu điều trị Như để đảm bảo hiệu điều trị phòng tránh tác dụng không mong muốn thuốc gây ra, việc giám sát sử dụng thuốc theo dõi nồng độ thuốc máu trình điều trị quan trọng 36 - AUC VN U AUC số quan trọng isoniazid đảm bảo hiệu điều trị cho bệnh nhân lao, nhiên giống giá trị Cmax, giá trị AUC bệnh nhân nghiên cứu có biến động tương đối lớn, giá trị nhó 7,91 µg.h/ml giá trị lớn 54,80 µg.h/ml dP rm ac y, Và giá trị bệnh nhân có biến động kể nhóm lao lao tái trị mức liều sử dụng cho bệnh nhân hầu hết giống mức liều khuyến cáo Giá trị AUC trung bình nhóm bệnh nhân lao lao tái trị tương ứng 18,01 (IQR: 12,08 – 26,26) µg.h/ml 20,66 (IQR: 16,9 – 28,51) µg.h/ml - So sánh AUC, Cmax nhóm bệnh nhân lao lao tái trị Me dic ine an Sử dụng test Mann-Whitney U, cho kết Cmax AUC nhóm bệnh nhân lao lao tái trị khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,099>0,05 Cmax 0,167>0,05 AUC; tương ứng) Điều hồn tồn phù hợp phác đồ điều trị nhóm bệnh nhân khơng khác mà khác thời gian điều trị giai đoạn đầu Co p yri gh t© Sc ho ol of Tuy nhiên có xu hướng Cmax AUC trung bình nhóm lao tái trị cao nhóm lao 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN VN U Thông qua khảo sát thông số dược động học isoniazid bệnh nhân lao lao tái trị bệnh viển Phổi Hà Nội, rút số kết luận sau: an dP rm ac y, - Thông tin chung bệnh nhân: Trên tổng số 48 bệnh nhân Giới tính: tỷ lệ nam (nữ) chiếm 81,25 % (18,75 %) tổng số Tuổi: 79,17 % bệnh nhân thuộc nhóm từ 16-60 tuổi; 20,83 % bệnh nhân 60 tuổi Cân nặng: cân nặng trung bình 51 (IQR: 45 – 56) kg - Liều lƣợng thuốc: 3/48 bệnh nhân dùng liều 150mg/ngày; 31/48 bệnh nhân dùng liều 225mg/ngày 14/48 bệnh nhân dùng liều 300mg/ngày Sc ho ol of Me dic ine - Các thông số dƣợc động học: Giá trị Cmax tất bệnh nhân tham gia nghiên cứu (N=48) biến thiên khoảng rộng, với giá trị lớn 13,02 µg/ml giá trị nhỏ 1,11 µg/ml Cmax trung bình nhóm lao lao tái trị tương ứng 3,895 (IQR: 2,93 – 6,31) µg/ml 5,59 (IQR: 4,03 – 8,77) µg/ml Các giá trị AUC bệnh nhân nghiên cứu có biến động tương đối lớn, giá trị nhỏ 7,91 µg.h/ml giá trị lớn 54,80 µg.h/ml Giá trị AUC trung bình nhóm bệnh nhân lao lao tái trị tương ứng 18,01 (IQR: 12,08 – 26,26) µg.h/ml 20,66 (IQR: 16,9 – 28,51) µg.h/ml gh t© - So sánh AUC, Cmax nhóm bệnh nhân lao lao tái trị: Sử dụng test Mann-Whitney U, cho kết Cmax AUC nhóm bệnh nhân lao lao tái trị khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,099>0,05 Cmax 0,167>0,05 AUC; tương ứng) Co p yri KIẾN NGHỊ Từ kết thu được, đề xuất: - Sự biến thiên nồng độ isoniazid lớn bệnh nhân, để đảm bảo hiệu điều trị vấn đề theo dõi nồng độ thuốc máu 38 Co p yri gh t© Sc ho ol of Me dic ine an dP rm ac y, VN U cá thể hóa điều trị thơng qua xác định kiểu hình NAT2 chuyển hóa isoniazid cần thiết - Để đánh giá toàn diện hiệu điều trị cho bệnh nhân lao cần xác định thêm giá trị MIC vi khuẩn 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT VN U [1] Bộ Y tế (2007), Dược lý học, tập 2, NXB Y học [2] Bộ Y tế (2012), Hóa dược 1, NXB Y Giáo dục Việt Nam ac y, [3] Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đốn, điều trị dự phịng bệnh lao rm [4] Lê Thị Luyến cộng (2005), "Bước đầu khảo sát nồng độ Rifampicin huyết tương bệnh nhân lao phổi AFB(+) điều trị thuốc viên hỗn hợp cố định liều", Tạp chí Y học thực hành, 46-49 ine an dP [5] Lê Thị Luyến cộng (2005), "Ứng dụng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao định lượng Rifampicin huyết tương người uống đồng thời Rifampicin–Isoniazid–Pyrazynamid", Tạp chí Dược học, 3, 32-34 dic [6] Trần Văn Sáng (1999), Vi khuẩn lao kháng thuốc – cách phòng điều trị, NXB Y học of Me [7] Trường Đại học Dược Hà Nội Bệnh viện Phổi Trung ương (2016), Cẩm nang hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị bệnh lao, NXB Thanh niên ho ol [8] Trường Đại học Y Hà Nội (2005), Dược lý học lâm sàng, NXB Y học Sc [9] Trường Đại học Y Hà Nội (2006), Bệnh học lao, NXB Y học, Hà Nội t© TIẾNG ANH Co p yri gh [10] Agúndez J A G et al (1994), "Molecular analysis of the arylamine Nacetyltransferase polymorphism in a Spanish population", Clin Pharmacol Ther, 56(2), 202-209 [11] Ahmad S et al (2014), "Current status and future trends in the diagnosis and treatment of drug-susceptible and multidrug-resistant tuberculosis", J Infect Public Health, 7(2), 75-91 VN U [12] Blumberg H M et al (2003), "American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis", Am J Respir Crit Care Med, 167(4), 603-662 ac y, [13] Deguchi T et al (1990), "Correlation between acetylator phenotypes and genotypes of polymorphic arylamine N-acetyltransferase in human liver", J Biol Chem, 265(22), 12757-12760 dP rm [14] Denti P et al (2015), "Pharmacokinetics of Isoniazid, Pyrazinamide, and Ethambutol in Newly Diagnosed Pulmonary TB Patients in Tanzania", PLoS One, 10(10), e0141002 an [15] Department of Paediatrics and Child Health Stellenbosch University, Pharmacokinetics and doses of antituberculosis drugs in children dic ine [16] Devaleenal Daniel B et al (2017) “The challenges of pharmacokinetic variability of first-line anti-TB drugs”, Expert Rev Clin Pharmacol, 10(1), 47-58 of Me [17] Douglas JG, McLeod MJ (1999), “Pharmacokinetic factors in the modern drug treatment of tuberculosis”, Clin Pharmacokinet, 37(2), 127-146 Sc ho ol [18] Fahimi F et al (2013), “Isoniazid, rifampicin and pyrazinamide plasma concentrations and h post dose in patients with pulmonary tuberculosis”, Int J Tuberc Lung Dis, 17(12), 1602-6 gh t© [19] Fernandes G.F.D.S et al (2017) “Isoniazid: A Review of Characteristics, Properties and Analytical Methods”, Critical Reviews in Analytical Chemistry, 47(4), 298-308 Co p yri [20] Fukino K et al (2008), "Effects of N-acetyltransferase (NAT2), CYP2E1 and Glutathione-S-transferase (GST) genotypes on the serum concentrations of isoniazid and metabolites in tuberculosis Patients", The Journal of Toxicological Sciences, 33(2), 187-195 [21] Gold C H et al (1976), "Isoniazid pharmacokinetics in patients in chronic renal failure", Clin Nephrol, 6(2), 365-369 VN U [22] Grönhagen-Riska C et al (1978), "Predisposing factors in hepatitis induced by isoniazid-rifampin treatment of tuberculosis", Am Rev Respir Dis, 118(3), 461-466 ac y, [23] Huang Y S et al (2002), "Polymorphism of the N-acetyltransferase gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis", Hepatology, 35(4), 883-889 rm [24] Jayaram R et al (2004), "Isoniazid pharmacokinetics-pharmacodynamics in an aerosol infection model of tuberculosis", Antimicrob Agents Chemother, 48(8), 2951-2957 dP [25] Kasper D.L., A.S Fauci, and T.R Harrison (2010) "Harrison's infectious diseases 2010", New York: McGraw-Hill Medical, xvii, 1294 ine an 26] Kumar A.K et al (2017) “Anti-tuberculosis drug concentrations in tuberculosis patients with and without diabetes mellitus”, Eur J Clin Pharmacol, 73(1), 65-70 Me dic [27] Kumar N et al (2014), "Pharmacokinetics and dose response of anti-TB drugs in rat infection model of tuberculosis", Tuberculosis (Edinb), 94(3), 282-286 ho ol of [28] Launay-Vacher V.et al (2005), “Pharmacokinetic considerations in the treatment of tuberculosis in patients with renal failure”, Clin Pharmacokinet, 44(3), 221-35 t© Sc [29] McIlleron H et al (2006), “Determinants of rifampin, isoniazid, pyrazinamide, and ethambutol pharmacokinetics in a cohort of tuberculosis patients”, Antimicrob Agents Chemother, 50(4), 1170-7 yri gh [30] Park W B et al (2010), "Antituberculosis drug-induced liver injury in chronic hepatitis and cirrhosis", J Infect, 61(4), 323-329 Co p [31] Pasipanodya J G et al (2013), "Serum drug concentrations predictive of pulmonary tuberculosis outcomes", J Infect Dis, 208(9), 1464-1473 [32] Queensland Health (2015), Guideline Treatment of tuberculosis in renal disease VN U [33] Rey E et al (2001), "Isoniazid pharmacokinetics in children according to acetylator phenotype", Fundam Clin Pharmacol, 15(5), 355-359 ac y, [34] Saktiawati A M et al (2016), “Impact of food on the pharmacokinetics of first-line anti-TB drugs in treatment-naive TB patients: a randomized crossover trial”, Journal Antimicrob Chemother, 71(3), 703–710 an dP rm [35] Servet Kayhan and Alper Akgüneş (2011), “Therapeutic monitoring of isoniazid, rifampicin, ethambutol and pyrazinamide serum levels in the treatment of active pulmonary tuberculosis and determinants of their serum concentrations”, African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 5(17), 2035-2041 dic ine [36] Seng K Y et al (2015), "Population pharmacokinetic analysis of isoniazid, acetylisoniazid, and isonicotinic acid in healthy volunteers", Antimicrob Agents Chemother, 59(11), 6791-6799 Me [37] Sonika U., and Kar P (2012), "Tuberculosis and liver disease: management issues", Trop Gastroenterol, 33(2), 102-106 ho ol of [38] Sotsuka T et al (2011), "Association of isoniazid-metabolizing enzyme genotypes and isoniazid-induced hepatotoxicity in tuberculosis patients", In Vivo 25(5), 803-812 Sc [39] Sunahara S., Uranom, and Ogawam (1961), "Genetical and geographic studies on isoniazid inactivation", Science, 134(3489), 1530-1531 yri gh t© [40] Teleman M D et al (2002), "Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general programme conditions in Singapore", Int J Tuberc Lung Dis, 6(8), 699-705 Co p [41] Thee S et al (2010), "Isoniazid pharmacokinetic studies of the 1960s: considering a higher isoniazid dose in childhood tuberculosis", Scand J Infect Dis 42 (4), pp 294-298 [42] Timmins G S et al (2006), "Mechanisms of action of isoniazid", Mol Microbiol 62(5), 1220-1227 VN U [43] Verbeeck R.K et al (2016), “Optimizing treatment outcome of first-line anti-tuberculosis drugs: the role of therapeutic drug monitoring”, Eur J Clin Pharmacol, 72(8), 905-16 [44] Weber W W and Hein D W (1979), "Clinical pharmacokinetics of isoniazid", Clin Pharmacokinet, 4(6), 401-422 rm ac y, [45] Wilkins J J et al (2011), "Variability in the population pharmacokinetics of isoniazid in South African tuberculosis patients", Br J Clin Pharmacol, 72(1), 51-62 dP [46] World Health Organization (2014), Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis ine an [47] World Health Organization (2010), Guidelines for treatment of tuberculosis [48] World Health Organization (2017), Global tuberculosis report Co p yri gh t© Sc ho ol of Me dic [49] Zabost A et al (2013), "Correlation of N-Acetyltransferase Genotype with Isoniazid Acetylation in Polish Tuberculosis Patients", Biomed Res Int, 2013-853602