Nghiên cứu bào chế Nano Berberin

nd Ph TRỊNH THỊ DUYÊN arm ac KHOA Y-DƯỢC y, VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ea NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ ho ol of M ed ici n NANO BERBERIN Co py rig h t@ Sc KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2019 y, VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI nd Ph TRỊNH THỊ DUYÊN arm ac KHOA Y-DƯỢC ea NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ M ed ici n NANO BERBERIN ho ol of KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Sc Khóa: QH.2014 Y ThS NGUYỄN VĂN KHANH Co py rig h t@ Người hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN THANH HẢI Hà Nội - 2019 y, VN U LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tơi xin bày tỏ kính trọng biết ơn tới thầy giáo PGS.TS Nguyễn Thanh Hải (giảng viên môn Bào chế Công nghiệp Dược, Khoa Y - Dược, Đại arm ac học Quốc gia Hà Nội), người thầy tận tình dạy bảo, hướng dẫn khơi gợi niềm đam mê nghiên cứu khoa học Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS Nguyễn Văn Khanh (cán bộ Ph môn Bào chế Công nghiệp Dược, Khoa Y - Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội), người thầy nhiệt tình tận tâm, giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận nd Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy giáo, giáo, anh, chị làm việc công tác Khoa Y - Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội bảo, giúp đỡ, tạo điều ea kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập rèn luyện khoa Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2019 Sinh viên Co py rig h t@ Sc ho ol of M ed người đồng hành ici n Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè người thân – Trịnh Thị Duyên BBR Berberin Dược điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai arm ac DĐVN Hydroxypropyl methylcellulose KTTP Kích thước tiểu phân NaLS Natri lauryl sulfat NSX Nhà sản xuất PVP Polyvinyl pyrrolidon ici n ea nd Ph HPMC Chỉ số phân bố kích thước tiểu phân PDI Tinh khiết hóa học ed TKHH M TT py rig h t@ Sc ho ol of w/v Co y, VN U DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Thuốc thử Khối lượng / thể tích Tên y, VN U DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Nội dung Trang Cơng thức hóa học berberin clorid Hình 1.2 Thiết bị nghiền bi Hình 2.1 Điều kiện quy trình bào chế nano berberin phương pháp nghiền bi Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang berberin theo nồng độ bước sóng 348 nm Hình 3.2 KTTP, PDI hỗn dịch berberin theo loại polyme Hình 3.3 KTTP, PDI hỗn dịch berberin theo nồng độ polyme 23 Hình 3.4 KTTP, PDI hỗn dịch berberin theo loại chất diện hoạt 24 Hình 3.5 KTTP, PDI hỗn dịch berberin theo nồng độ chất diện hoạt Hình 3.6 KTTP, PDI hỗn dịch berberin theo kích cỡ bi Hình 3.7 KTTP, PDI hỗn dịch berberin theo tốc độ nghiền 28 Hình 3.8 KTTP, PDI hỗn dịch berberin theo thời gian nghiền 30 Sơ đồ bào chế nano berberin phương pháp nghiền bi 31 Ph nd ea ici n ed M of ho ol Sc t@ Hình 3.9 arm ac Hình 1.1 17 20 21 26 27 32 Hình 3.11 KTTP, PDI hỗn dịch nano berberin bột nano berberin 33 rig h Hình 3.10 Berberin nguyên liệu (bên trái) bột nano berberin (bên phải) py Co 10 Hình 3.12 Độ hịa tan berberin ngun liệu bột nano berberin 34 Nội dung Một số chế phẩm chứa berberin thị trường Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất 15 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang theo nồng độ berberin bước sóng 348 nm Bảng 3.2 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch berberin theo loại polyme 21 Bảng 3.3 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch berberin theo nồng độ polyme 22 Bảng 3.4 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch berberin theo loại chất diện hoạt 24 Bảng 3.5 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch berberin theo nồng độ chất diện hoạt 25 Bảng 3.6 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch berberin theo kích cỡ bi 27 Bảng 3.7 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano berberin theo tốc độ nghiền 28 Bảng 3.8 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch berberin theo thời gian nghiền 29 Bảng 3.9 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano berberin bột nano berberin 32 Độ hòa tan berberin nguyên liệu bột nano berberin 33 py rig h t@ Sc ho ol of M ed ici n ea nd Ph Bảng 1.1 Bảng 3.10 Co Trang arm ac Tên y, VN U DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU 20 y, VN U MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ arm ac DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU ĐẶT VẤN ĐỀ Ph CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Vài nét berberin nd 1.1.1 Cơng thức hóa học tên gọi ea 1.1.2 Tính chất lý, hóa 1.1.3 Định tính ici n 1.1.4 Định lượng ed 1.1.5 Tác dụng dược lý M 1.1.6 Dược động học 1.1.7 Một số chế phẩm chứa berberin thị trường of 1.2 Tổng quan hạt nano thuốc ho ol 1.2.1 Vài nét công nghệ nano 1.2.2 Ảnh hưởng kích thước nano đến sinh khả dụng thuốc Sc 1.2.3 Các phương pháp bào chế hạt nano thuốc 1.2.4 Kỹ thuật nghiền bi t@ 1.2.5 Đông khô 11 rig h 1.3 Một số nghiên cứu nano berberin 12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 Co py 2.1 Nguyên liệu, thiết bị đối tượng nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất 15 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 15 y, VN U 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Xây dựng đường chuẩn phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS 16 arm ac 2.3.2 Bào chế nano berberin phương pháp nghiền bi 16 2.3.3 Phương pháp đánh giá số đặc tính nano berberin 18 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 19 Ph CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 nd 3.1 Định lượng berberin phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS 20 3.2 Bào chế nano berberin phương pháp nghiền bi 21 ea 3.2.1 Ảnh hưởng loại polyme tới kích thước tiểu phân 21 ici n 3.2.2 Ảnh hưởng nồng độ polyme tới kích thước tiểu phân 22 3.2.3 Ảnh hưởng loại chất diện hoạt tới kích thước tiểu phân 24 ed 3.2.4 Ảnh hưởng nồng độ chất diện hoạt tới kích thước tiểu phân 25 M 3.2.5 Ảnh hưởng kích cỡ bi tới kích thước tiểu phân 26 of 3.2.6 Ảnh hưởng tốc độ nghiền tới kích thước tiểu phân 28 ho ol 3.2.7 Ảnh hưởng thời gian nghiền tới kích thước tiểu phân 29 3.3 Đánh giá số đặc tính bột nano berberin 32 Sc 3.3.1 Hình thức 32 3.3.2 Kích thước tiểu phân phân bố kích thước tiểu phân, zeta 32 t@ 3.3.3 Độ hòa tan berberin nguyên liệu bột nano berberin 33 rig h 3.3.4 Kết phân tích nhiệt vi sai 34 3.4 Bàn luận 34 Co py 3.4.1 Về phương pháp bào chế nano bererin 34 3.4.2 Về xây dựng quy trình bào chế nano berberin 35 3.4.3 Về đặc tính bột nano berberin thu 35 y, VN U CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 37 4.1 Kết luận 37 4.2 Đề xuất 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO Co py rig h t@ Sc ho ol of M ed ici n ea nd Ph arm ac PHỤ LỤC y, VN U ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, bên cạnh việc sử dụng dược chất có nguồn gốc hóa tổng hợp việc sử dụng hợp chất có nguồn gốc từ thiên nhiên ngày nhà khoa học quan tâm Berberin alcaloid thuộc nhóm isoquinolin, có rễ, thân rễ, vỏ thuộc chi Berberis, Hydrastis candensis, Coptis [4] Các nghiên cứu arm ac chứng tỏ berberin có nhiều tác dụng dược lý tốt chống viêm [32], chống nhiễm khuẩn [10], chống tiêu chảy có ảnh hưởng đáng kể đến bệnh đái tháo đường [16] Nó cho thấy tác dụng khác hệ thần kinh, tim mạch sử Ph dụng phương pháp điều trị ung thư [12], [26], [28], [31] nd Mặc dù có nhiều ưu điểm, berberin lại bị hạn chế sử dụng lâm sàng Nguyên nhân chủ yếu berberin tan nước, khó hấp thu qua ruột, ea sinh khả dụng thấp khoảng 5% [25], [27] Bào chế berberin kích thước nano ici n cải thiện độ tan tốc độ hịa tan, từ giúp nâng cao sinh khả dụng Có hai phương pháp để tạo hạt nano thuốc là: phương pháp từ lên ed (bottom-up) từ xuống (top-down) Trong đó, phương pháp bottom-up sử dụng thường phải hịa tan dược chất dung mơi hữu độc hại khó có M phân bố kích thước hẹp [23] Với phương pháp top-down sử dụng số of kỹ thuật nghiền bi, đồng hóa, đồng hóa áp suất cao Kỹ thuật nghiền bi ho ol có nhiều ưu điểm nghiền hạt có kích thước tiểu phân bé trì trạng thái vơ khuẩn ngun liệu Sc Chính vậy, tiến hành “Nghiên cứu bào chế nano berberin” với hai mục tiêu sau: t@ Bào chế nano berberin phương pháp nghiền bi Co py rig h Đánh giá số đặc tính bột nano berberin Thế zeta: Giá trị tuyệt đối zeta mẫu lớn cho thấy hỗn dịch nano berberin có độ ổn định cao y, VN U - Kết luận: Sử dụng 400g bi gồm: 04 bi loại 25g, 10 bi loại 10 g, 20 bi loại g, 50 bi arm ac loại 2g thu KTTP nhỏ nhất, nên lựa chọn dùng đồng thời nhiều cỡ bi để áp dụng cho nghiên cứu 3.2.6 Ảnh hưởng tốc độ nghiền tới kích thước tiểu phân Nano berberin bào chế theo quy trình mơ tả mục 2.3.2 với Ph thông số: - Công thức hỗn dịch: 20% berberin (1 g), 1% (0,05g) HPMC E6, 0,4% NaLS (0,02g) Thể tích nước khoảng 5ml Bi zirconium oxid: khoảng 400 g gồm 04 bi loại 25g, 10 bi loại 10 g, 20 bi loại nd - ea g, 50 bi loại 2g ici n - Tần số: 25;30;35 Hz - Thời gian nghiền: 40 phút Hỗn dịch berberin thu sau nghiền đánh giá KTTP, số đa phân tán ed PDI, zeta Kết thể Bảng 3.7 Hình 3.7 Thế zeta (mV) 29,4 ± 1,2 28,7 ± 0,8 25,3 ± 1,1 ho ol of PDI 0,441 ± 0,009 0,543 ± 0,011 0,612 ± 0,015 0.7 0.6 Sc 0.5 0.4 rig h py Co 0.3 0.2 0.1 25 30 Tần số (Hz) KTTP (nm) 35 PDI Hình 3.7 KTTP, PDI hỗn dịch berberin theo tốc độ nghiền 28 PDI 900 800 700 600 500 400 300 200 100 KTTP (nm) 648,5 ± 19,4 538,7 ± 20,6 846,1 ± 12,9 t@ KTTP (nm) Tần số (Hz) 25 30 35 M Bảng 3.7 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch berberin theo tốc độ nghiền y, VN U Nhận xét: - KTTP: KTTP nhỏ 538,7 nm nghiền tần số 30Hz Điều giải thích tốc độ thấp (tần số 25 Hz) lực mài mòn chế gây gãy vỡ tiểu phân nên KTTP chưa giảm nhiều tốc độ cao (tần số 35 Hz) viên bi bị lực ly tâm ép vào thành, khơng có q - PDI: Phân bố KTTP nghiền tần số 25; 30; 35 Hz có PDI 0,441; 0,543; 0,612 lớn 0,3 chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng Công thức nghiền tần số 25 Hz có khoảng phân bố nhỏ Thế zeta: Giá trị tuyệt đối zeta mẫu lớn cho thấy hỗn dịch Ph - arm ac trình mài mịn hay va đập xảy hiệu suất q trình giảm hay kích thước tiểu phân lớn ici n ea nd nano berberin có độ ổn định cao Kết luận: Khi nghiền tần số 30 Hz thu KTTP nhỏ nên tần số 30 Hz lựa chọn Bi zirconium oxid: khoảng 400 g gồm 04 bi loại 25g, 10 bi loại 10 g, 20 bi loại g, 50 bi loại 2g ho ol - of M ed 3.2.7 Ảnh hưởng thời gian nghiền tới kích thước tiểu phân Nano berberin bào chế theo quy trình mơ tả mục 2.3.2 với thông số: - Công thức hỗn dịch: 20% berberin (1 g), 1% (0,05g) HPMC E6, 0,4% NaLS (0,02g).Thể tích nước khoảng 5ml Sc - Tần số: 30Hz - Thời gian nghiền: 30; 40; 50; 60 phút Hỗn dịch nano berberin thu sau nghiền đánh giá KTTP, số đa phân t@ tán PDI, zeta Kết thể Bảng 3.8 Hình 3.8 Bảng 3.8 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano berberin theo thời gian nghiền KTTP (nm) 925,8 ± 19,4 563,6 ± 10,9 618,5 ± 24,7 625,3 ± 9,3 PDI 0,823 ± 0,019 0,518 ± 0,012 0,707 ± 0,026 0,713 ± 0,021 Co py rig h Thời gian (phút) 30 40 50 60 29 Thế zeta (mV) -29,4 ± 1,2 -28,6 ± 0,7 -30,4 ± 1,3 -32,5 ± 0,8 0.9 y, VN U 1000 900 0.8 800 0.7 0.5 500 400 300 200 100 40 50 Thời gian nghiền (phút) KTTP (nm) PDI 0.3 0.2 0.1 60 nd 30 Ph 0.4 PDI 0.6 600 arm ac KTTP (nm) 700 ea Hình 3.8 KTTP, PDI hỗn dịch nano berberin theo thời gian nghiền ici n Nhận xét: - KTTP: KTTP nhỏ 563,6 nm thời gian nghiền 40 phút Điều of - M ed giải thích thời gian nghiền dài phân chia hạt tốt thời gian nghiền dài (50; 60 phút) tiểu phân nano có xu hướng kết tập lại với làm tăng kích thước PDI: Phân bố KTTP nghiền 30;40;50;60 phút 0,823; 0,518; 0,707; 0,713 lớn 0,3, chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng Trong ho ol Sc - đó, nghiền thời gian 40 phút có khoảng phân bố nhỏ Thế zeta: Giá trị tuyệt đối zeta mẫu lớn cho thấy hỗn dịch nano berberin có độ ổn định cao Co py rig h t@ Kết luận: Thời gian nghiền 40 phút cho KTTP PDI nhỏ nhất, nên thời gian nghiền 40 phút lựa chọn 30 y, VN U Từ kết khảo sát, chúng tơi đề xuất quy trình bào chế nano berberin phương pháp nghiền bi sau: - 20% Berberin nguyên liệu (1 g) - 1% HPMC E6 (0,05 g) arm ac - 0,4% NaLS (0,02 g) Nghiền ướt: Ph - 400 g bi zirconium oxid nd gồm 04 bi loại 25 g, 10 bi loại 10 g, 20 bi loại 5g, 50 ea bi loại g M ed ici n - Tần số: 30Hz - Thời gian: 40 phút Đông khô: of - Nhiệt độ: -850 C ho ol đến -800C rig h t@ Sc - Thời gian: 24 Hình 3.9 Sơ đồ bào chế nano berberin phương pháp nghiền bi Co py Bảo quản bột nano berberin bình tránh ẩm nhiệt độ phòng 31 ea nd Ph arm ac 3.3.1 Hình thức Màu sắc: bột nano berberin có màu vàng giống nguyên liệu y, VN U 3.3 Đánh giá số đặc tính bột nano berberin ici n Hình 3.10 Berberin nguyên liệu (bên trái) bột nano berberin (bên phải) of M ed 3.3.2 Kích thước tiểu phân phân bố kích thước tiểu phân, zeta Bột nano berberin (thu sau đông khô) đo kích thước tiểu phân phân bố kích thước tiểu phân, so sánh với hỗn dịch nano berberin (thu sau nghiền bi), thu kết Bảng 3.9 Hình 3.11 Loại KTTP (nm) PDI Thế zeta (mV) Sc ho ol Bảng 3.9 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano berberin bột nano berberin 563,4 ± 10,9 0,548 ± 0,029 -28,1 ± 1,5 570,7 ± 13,6 0, 576 ± 0,034 -28,6 ± 1,1 t@ Hỗn dịch nano berberin Co py rig h Bột nano berberin 32 PDI y, VN U 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 arm ac KTTP (nm) 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 Bột nano berberin Ph Hỗn dịch nano berberin PDI nd KTTP (nm) ea Hình 3.11 KTTP, PDI hỗn dịch nano berberin bột nano berberin ici n Nhật xét: Sau đơng khơ, bột nano berberin có KTTP 570,7 nm PDI 0,576 (> 0,3), chứng tỏ có phân bố KTTP rộng KTTP PDI bột nano berberin tăng lên không nhiều so với hỗn dịch nano berberin Cả hai mẫu có giá trị tuyệt đối ed zeta cao chứng tỏ có độ ổn định cao of M 3.3.3 Độ hòa tan berberin nguyên liệu bột nano berberin Độ hòa tan berberin nguyên liệu bột nano berberin môi trường pH=6,8 thể bảng ho ol Bảng 3.10 Độ hòa tan berberin nguyên liệu bột nano berberin Berberin nguyên liệu Bột nano berberin 10 15 30 60 16,22 19,17 19,98 20,76 20,87 26,31 29,57 29,86 30,39 30,92 Co py rig h t@ Độ hòa tan (%) Sc Thời gian (phút) 33 y, VN U 10 20 30 40 Thời gian (phút) arm ac 50 Ph Độ hòa tan (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Bột nano berberin nd Berberin nguyên liệu 60 ea Hình 3.12 Độ hịa tan berberin ngun liệu bột nano berberin ici n Nhận xét: Độ hòa tan bột nano berberin tốt so với berberin nguyên liệu Sau phút, nano berberin hòa tan 26,31% cao gấp 1,6 lần so với berberin nguyên liệu M ed Sau 60 phút, độ hòa tan nano berberin gấp khoảng 1,5 lần nguyên liệu Từ phút thứ đến phút 60, độ hịa tan tăng lên khơng nhiều, nano berberin (từ 26,31% lên 30,92%) berberin nguyên liệu (từ 16,22% lên 20,87%) Sc ho ol of 3.3.4 Kết phân tích nhiệt vi sai Phổ DSC cho thấy berberin nguyên liệu có điểm chảy 72,4; 105,9; 206,2; 215,0 C (phụ lục 1), mẫu nano berberin có điểm chảy 69,2; 101,4; 205,4; 221,4 0C (phụ lục 2) thay đổi không nhiều so với berberin nguyên liệu Điều chứng tỏ nghiền bi không làm thay đổi trạng thái kết tinh nguyên liệu berberin ban đầu, t@ thay đổi nhỏ điểm chảy có mặt HPMC E6 NaLS có cơng thức rig h 3.4 Bàn luận Co py 3.4.1 Về phương pháp bào chế nano bererin Nghiên cứu sử dụng kĩ thuật nghiền bi để bào chế nano berberin, kĩ thuật đơn giản, nhanh, mở rộng quy mơ cơng nghiệp Phương pháp sử dụng hexan độc hại phương pháp kết tủa bay dung môi 34 y, VN U Sahibzada cộng áp dụng năm 2018 [22] Sau nghiền bi, hỗn dịch nano tiếp tục xử lý đông khô để loại bỏ dung mơi thu chất rắn với hiệu suất cao 3.4.2 Về xây dựng quy trình bào chế nano berberin Qua tham khảo số tài liệu bào chế hạt nano phương pháp nghiền arm ac ướt, nồng độ polyme thường dùng 1-10% (w/v) [23], hay tỉ lệ dược chất/ polyme nằm khoảng 10:1 đến 1:0.8 (w/w) [34], nồng độ chất diện hoạt thường dùng nhỏ 1% [23], hay tỉ lệ dược chất/ chất diện hoạt 20/1 đến 1/0,5 [25] Nghiên cứu Ph lựa chọn polyme HPMC E6 chất diện hoạt NaLS với nồng độ 1% 0,4%, nghiền bi cho nano berberin có KTTP bé Nồng độ chứng tỏ sử dụng ea độc tính cho thể) tăng tính an tồn nd tá dược, đặc biệt NaLS (một chất diện hoạt ion hóa dùng với nồng độ cao gây ici n Một nghiên cứu sử dụng bi nhỏ thường có xu hướng dẫn đến hạt nano nhỏ tăng diện tích tiếp xúc[34] Kết nghiên cứu cho M ed thấy, sử dụng đồng thời bốn loại bi 25; 10; 5; g cho KTTP không khác nhiều so với dùng bi nhỏ (thậm chí thu KTTP nhỏ hơn) of 3.4.3 Về đặc tính bột nano berberin thu a) Về KTTP: Sc ho ol Với quy trình bào chế đưa hình 3.2.8, sau đơng khơ thu bột nano berberin có KTTP 570,7 ± 13,7 nm Nhận thấy, KTTP bào chế phương pháp nghiền bi có kích thước lớn nhiều so với nano berberin bào chế phương pháp khác, ví dụ phương pháp kết tủa bay (71,53 nm) [22], phương rig h t@ pháp kết tủa thay đổi dung mơi (102,62 nm) [22], đồng hóa áp suất cao (72,4 nm) [26] Phân bố KTTP điều chế phương pháp nghiền bi PDI= 0,576 chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng, cịn phương pháp đồng hóa có PDI= 0,3 chứng tỏ có khoảng phân bố hẹp Co py b)Về độ hòa tan Bột nano berberin điều chế phương pháp nghiền bi sau phút có % hịa tan khoảng 26, 31% cao gấp khoảng 1,6 lần berberin nguyên liệu Sau 60 phút, độ hòa tan nano berberin 30,92% So sánh với nano berberin điều chế phương 35 Co py rig h t@ Sc ho ol of M ed ici n ea nd Ph arm ac y, VN U pháp kết tủa bay phương pháp kết tủa thay đổi dung mơi (có độ hịa sau 15 phút 70%, hòa tan hết sau 60 phút), nhận thấy phương pháp nghiền bi giúp cải thiện độ hòa tan berberin, mức độ cải thiện chưa cao 36 y, VN U CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Sau thời gian nghiên cứu, rút kết luận sau: 1) Nghiên cứu bào chế nano berberin phương pháp nghiền bi Công thức hỗn dịch gồm 20% berberin, 1% HPMC E6, 0,4% NaLS nước Quy trình arm ac nghiền bi sử dụng bi zirconium oxid đồng thời bốn cỡ bi 25; 10; 2g, thời gian nghiền 40 phút, tần số nghiền 30 Hz Hỗn dịch nano berberin có KTTP trung bình 563,4 nm, PDI = 0,548, giá trị tuyệt đối zeta 28,1 mV Hỗn dịch đông khô nhiệt độ -85 C đến -80 C, 24 để thu bột nano Ph berberin 2) Nghiên cứu đánh giá số đặc tính bột nano berberin hình ea nd thức, KTTP (570,7 nm), phân bố KTTP (0, 576), giá trị tuyệt đối zeta (28,6 mV), phân tích nhiệt vi sai, tốc độ hòa tan (khoảng 30,92% sau 60 phút) ici n 4.2 Đề xuất Co py rig h t@ Sc ho ol of M ed 1) Thử tác dụng sinh học bột nano berberin bào chế khả kháng nấm, kháng khuẩn,… 2) Ứng dụng bột nano berberin vào số dạng bào chế viên nén, viên nang cứng, viên nang mềm,… 37 y, VN U TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt: Bộ Y tế (1994), Dược điển Việt Nam II, Nhà xuất Y học tr 71-74 [2] Bộ Y tế (2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất Y học Hà Nội tr 178179 [3] Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất y học [4] Nguyễn Văn Dương (2017), "Nghiên cứu đánh giá viên bao bồi chứa berberin clorid", Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội [5] Phạm Văn Giang (2013), "Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano curcurmin", Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội [6] Đồng Quang Huy (2014), "Nghiên cứu chiết xuất berberin từ vàng đắng dung dịch kiểm", Luận văn thạc sĩ dược học [7] Từ Minh Koóng (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất y học tr 25 [8] La Vũ Thùy Linh (2010), Công nghệ nano – cách mạng khoa học kỹ thuật kỷ 21, Đại học Tôn Đức Thắng [9] Nguyễn Thị Thơi (2018), "Nghiên cứu tạo vi nang alginat chứa berberin", Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội ho ol of M ed ici n ea nd Ph arm ac [1] Amin A H, Subbaiah T V, Abbasi K M (1969), "Berberine sulfate: antimicrobial activity, bioassay, and mode of action", Canadian journal of microbiology, 15 pp 1067-1076 rig h t@ [10] Sc Tài liệu tiếng nước ngoài: py [11] Co [12] Caruthers S D, Wickline S A, Lanza G M (2007), "Nanotechnological applications in medicine", Current opinion in Biotechnology, 18 (1), pp 26-30 Chun Y T, Yip T T, Lau K L, Kong Y C, et al (1979), "A biochemical study on the hypotensive effect of berberine in rats", Gen Pharmacol, 10 (3), pp 177182 Duroudier J (2016), Freeze-drying Heat Transfer in the Chemical, Food and Pharmaceutical Industries, pp 359–377 [14] Hayashi K, Minoda K, Nagaoka Y, Hayashi T, et al (2007), "Antiviral activity of berberine and related compounds against human cytomegalovirus", Bioorg Med Chem Lett, 17 (6), pp 1562-1564 [15] Kong W, Wei J, Abidi P, Lin M, et al (2004), "Berberine is a novel cholesterollowering drug working through a unique mechanism distinct from statins", Nat Med, 10 (12), pp 1344-1351 [16] Lee Y S, Kim W S, Kim K H, Yoon M J, et al (2006), "Berberine, a natural plant product, activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states", Diabetes, 55 (8), pp 2256-2264 [17] Lin Y C, Kuo J Y, Hsu C C, Tsai W C, et al (2013), "Optimizing manufacture of liposomal berberine with evaluation of its antihepatoma effects in a murine xenograft model", Int J Pharm, 441 (1-2), pp 381-388 [18] Lin Y H, Lin J H, Chou S C, Chang S J, et al (2015), "Berberine-loaded targeted nanoparticles as specific Helicobacter pylori eradication therapy: in vitro and in vivo study", Nanomedicine (Lond), 10 (1), pp 57-71 [19] Malamatari M, Taylor K M G, Malamataris S, Douroumis D, et al (2018), "Pharmaceutical nanocrystals: production by wet milling and applications", Drug Discov Today, 23 (3), pp 534-547 [20] Peng W H, Lo K L, Lee Y H, Hung T H, et al (2007), "Berberine produces antidepressant-like effects in the forced swim test and in the tail suspension test in mice", Life Sci, 81 (11), pp 933-938 [21] Pragasam Viswanathan, Yuvashree Muralidaran, Ragavan G (2017), Challenges in oral drug delivery: a nano-based strategy to overcome Nanostructures for oral medicine, pp 173-201 rig h t@ Sc ho ol of M ed ici n ea nd Ph arm ac y, VN U [13] Co py [22] [23] Sahibzada M U K, Sadiq A, Faidah H S, Khurram M, et al (2018), "Berberine nanoparticles with enhanced in vitro bioavailability: characterization and antimicrobial activity", Drug Des Devel Ther, 12 pp 303-312 Vijaykumar Nekkanti, Vabalaboina V, Pillai R (2009), The Delivery of Nanoparticles pp 111-132 Wang T, Wang N, Song H, Xi X, et al (2011), "Preparation of an anhydrous reverse micelle delivery system to enhance oral bioavailability and antidiabetic efficacy of berberine", Eur J Pharm Sci, 44 (1-2), pp 127-135 [25] Wang Z, Wang Y S, Chang Z M, Li L, et al (2017), "Berberine-loaded Janus nanocarriers for magnetic field-enhanced therapy against hepatocellular carcinoma", Chem Biol Drug Des, 89 (3), pp 464-469 [26] Wang Z, Wu J, Zhou Q, Wang Y, et al (2015), "Berberine nanosuspension enhances hypoglycemic efficacy on streptozotocin induced diabetic C57BL/6 mice", Evid Based Complement Alternat Med, 2015 pp 239749 [27] Xue M, Zhang L, Yang M X, Zhang W, et al (2015), "Berberine-loaded solid lipid nanoparticles are concentrated in the liver and ameliorate hepatosteatosis in db/db mice", Int J Nanomedicine, 10 pp 5049-5057 [28] Ye M, Fu S, Pi R, He F (2009), "Neuropharmacological and pharmacokinetic properties of berberine: a review of recent research", J Pharm Pharmacol, 61 (7), pp 831-837 [29] Abdelwahed W, Degobert G, Stainmesse S, Fessi H (2006), "Freeze-drying of nanoparticles: formulation, process and storage considerations", Advanced drug delivery reviews, 58 (15), pp 1688-1713 [30] Junyaprasert V B, Morakul B (2015), "Nanocrystals for enhancement of oral bioavailability of poorly water-soluble drugs", asian journal of pharmaceutical sciences, 10 (1), pp 13-23 [31] Khemani M, Sharon M, Sharon M (2012), "Encapsulation of berberine in nanosized PLGA synthesized by emulsification method", ISRN Nanotechnology, 2012 [32] Kuo C-L, Chi C-W, Liu T-Y (2004), "The anti-inflammatory potential of berberine in vitro and in vivo", Cancer letters, 203 (2), pp 127-137 Sc t@ Loh Z H, Samanta A K, Heng P W S (2015), "Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water-soluble drugs", Asian journal of pharmaceutical sciences, 10 (4), pp 255-274 rig h [33] ho ol of M ed ici n ea nd Ph arm ac y, VN U [24] Co py [34] Peltonen L (2018), "Design space and QbD approach for production of drug nanocrystals by wet media milling techniques", Pharmaceutics, 10 (3), pp 104 y, VN U PHỤ LỤC Co py rig h t@ Sc ho ol of M ed ici n ea nd Ph arm ac Phụ lục 1: Phân tích DSC berberin nguyên liệu Co py rig h t@ Sc ho ol of M ed ici n ea nd Ph arm ac y, VN U Phụ lục 2: Phân tích DSC bột nano berberin