giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong chương trình chống lao quốc gia

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÁNG MÃ SỐ : 62720405 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Hoàng Anh PGS.TS Nguyễn Viết Nhung HÀ NỘI, NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác NGUYỄN THỊ THỦY LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, PGS.TS Nguyễn Viết Nhung Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương tận tình dìu dắt, hướng dẫn, trang bị cho kiến thức khoa học quý giá động viên suốt trình thực luận án Tơi xin chân thành cảm ơn TS Vũ Đình Hịa – Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, giảng viên môn Dược lâm sàng, ThS Nguyễn Mai Hoa, ThS Cao Thị Thu Huyền quý đồng nghiệp làm việc Trung tâm DI & ADR nhiệt tình giúp đỡ tơi suốt thời gian hồn thành luận án Tơi xin tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới thầy cô Bộ môn Dược lực, Dược lâm sàng tồn thể Ban Giám hiệu, Phịng Sau đại học Trường đại học Dược Hà Nội quan tâm tạo điều kiện, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới DS Lại Quang Phương, DS Nguyễn Hồng Dương, DS Dương Văn Quang, DS Nguyễn Bảo Ngọc số cựu sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội khóa 66, 67 68 đồng hành suốt thời gian triển khai nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn cán Chương trình Chống Lao Quốc gia, bạn đồng nghiệp nhóm Quản lý lao kháng thuốc, lãnh đạo cán y tế cở sở trọng điểm điều trị lao tham gia nghiên cứu Đồng thời, xin cảm ơn dự án “Hỗ trợ Hệ thống Y tế” Quỹ tồn cầu phịng chống Lao, Sốt rét HIV/AIDS hỗ trợ kinh phí tạo điều kiện để tơi thực luận án Cuối cùng, cho phép bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết bên động viên chỗ dựa tinh thần để vượt qua khó khăn vất vả suốt thời gian học tập nghiên cứu Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Nguyễn Thị Thủy MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh lao kháng thuốc phác đồ điều trị 1.1.1 Sơ lược bệnh lao kháng thuốc 1.1.2 Phân loại bệnh lao kháng thuốc 1.1.3 Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc 1.1.4 Thuốc phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc 1.2 Tổng quan Cảnh giác Dược với thuốc điều trị MDR-TB 17 1.2.1 Tầm quan trọng Cảnh giác Dược 17 1.2.2 Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược 18 1.2.3 Dữ liệu biến cố bất lợi thuốc chống lao điều trị MDR-TB 23 1.3 Hệ thống quản lý, điều trị thực hành Cảnh giác Dược bệnh nhân lao kháng thuốc Chương trình Chống Lao Quốc gia 32 1.3.1 Hệ thống quản lý điều trị bệnh nhân MDR-TB thường quy 32 1.3.2 Hệ thống quản lý điều trị bệnh nhân lao tiền siêu lao siêu kháng thuốc 32 1.3.3 Thực hành Cảnh giác Dược Chương trình Chống Lao Quốc gia 33 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 Đối tượng nghiên cứu 37 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 37 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 37 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 38 2.2 Phương pháp nghiên cứu 39 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 39 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 40 2.2.3 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 44 2.2.4 Tóm tắt quy trình tồn luận án 49 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 50 CHƯƠNG KẾT QUẢ 51 3.1 Thực trạng báo cáo ADR thuốc điều trị MDR-TB theo kênh báo cáo tự nguyện từ năm 2009 đến 2015 51 3.1.1 Số lượng báo cáo ADR tự nguyện thuốc điều trị MDR-TB 51 3.1.2 Chất lượng báo cáo ADR tự nguyện thuốc điều trị MDR-TB 52 3.1.3 Đặc điểm thuốc ADR báo cáo 53 3.2 Đặc điểm biến cố bất lợi yếu tố ảnh hưởng đến xuất biến cố bất lợi điều trị MDR-TB ghi nhận phân tích thơng qua CEM 55 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu xác định tần suất yếu tố ảnh hưởng tới AE điều trị MDR-TB 57 3.2.2 Đặc điểm biến cố bất lợi bệnh nhân điều trị lao đa kháng 59 3.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất biến cố bất lợi 65 3.3 Phân tích AE kéo dài khoảng QTcF ghi nhận sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao BDQ bệnh nhân tiền siêu kháng thuốc, siêu kháng thuốc thông qua CEM 69 3.3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 70 3.3.2 Đặc điểm biến cố bất lợi kéo dài khoảng QTcF 72 3.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất biến cố kéo dài khoảng QTcF 84 CHƯƠNG BÀN LUẬN 86 4.1 Thực trạng báo cáo phản ứng có hại thuốc điều trị lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện Việt Nam 87 4.2 Kết theo dõi tập biến cố sở trọng điểm phân tích yếu tố ảnh hưởng tới xuất biến cố bất lợi 92 4.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 93 4.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi 94 4.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất biến cố bất lợi 100 4.3 Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF yếu tố ảnh hưởng bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao bedaquilin 105 4.3.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 107 4.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF 110 4.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất biến cố kéo dài khoảng QTcF 115 4.4 Ưu điểm, nhược điểm ý nghĩa luận án 116 4.4.1 Ưu điểm 116 4.4.2 Nhược điểm 120 4.4.3 Ý nghĩa luận án 123 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 125 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC TRONG LUẬN VĂN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tên tiếng anh Tên tiếng việt ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng có hại thuốc Active Tuberculosis Drug aDSM Safety Monitoring And Management Theo dõi xử trí an tồn thuốc chống lao chủ động AE Adverse Event Biến cố bất lợi Am Amikacin Amikacin ARV Antiretroviral Drug Thuốc kháng retrovirus BDQ Bedaquilin Bedaquilin BMI Body Mass Index Chỉ số khối thể CEM Cohort Event Mornitoring Theo dõi biến cố tập Cfz Clofazimin Clofazimin CI Confident Interval Khoảng tin cậy Cm Capreomycin Capreomycin COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Cs Cycloserin Cycloserin CTCLQG National Turbeculosis Program Chương trình Chống Lao Quốc gia DLM Delamanid Delamanid DOT Directly Observed Treatment Điều trị có kiểm sốt trực tiếp E Ethambutol Ethambutol EMA European Medicines Agency Cơ quan Dược phẩm Châu Âu Eto Ethionamid Ethionamid FDA Food And Drug Administration Human Immunodeficiency HIV/AIDS Virus/ Acquired Immunodeficiency Syndrome Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải người HRQoL Health-Related Quality Of Life Km Kanamycin KSĐ Điểm chất lượng sống khía cạnh y tế Kanamycin Kháng sinh đồ Lfx Levofloxacin Levofloxacin Lzd Linezolid Linezolid MDR-TB Multidrug Resistant Turbeculosis Lao đa kháng thuốc Mfx Moxifloxacin Moxifloxacin PAS P-aminosalicylic acid P-aminosalicylic acid PEM Prescription Event Monitoring Chương trình giám sát kê đơn Pre-Extensively Drug Resistant Lao tiền siêu kháng thuốc Pto Protionamid Protionamid R Rifampicin Rifampicin SAE Serious Adverse Event Biến cố bất lợi nghiêm trọng SOC System Organ Class Pre-XDRTB The Evaluation Of A Standard STREAM Treatment Regimen Of AntiTuberculosis Drugs For Patients With MDR-TB WHO XDR-TB World Health Orgarnization Extensively Drug-Resistant Turbeculosis chịu ảnh hưởng Nghiên cứu đánh giá phác đồ điều trị chuẩn thuốc chống lao bệnh nhân MDR-TB Tổ chức Y tế Thế giới Lao siêu kháng thuốc Ý nghĩa lâm sàng YNLS Z Hệ quan tổ chức thể pyrazinamid Pyrazinamid DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN Bảng 1.1 Các nguyên nhân yếu tố nguy dẫn đến kháng thuốc mắc phải vi khuẩn lao Bảng 1.2 Phân loại thuốc điều trị lao theo WHO 2014 .6 Bảng 1.3 Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO (2016) Bảng 1.4 Các thuốc khuyến cáo sử dụng phác đồ dài điều trị MDR-TB (2018) Bảng 1.5 Chế độ liều thuốc chống lao sử dụng điều trị lao kháng 16 Bảng 1.6 Ưu điểm hạn chế phương pháp báo cáo tự nguyện .19 Bảng 1.7 Ưu điểm nhược điểm báo cáo tự nguyện có chủ đích 20 Bảng 1.8 Ưu điểm hạn chế phương pháp theo dõi AE tập 22 Bảng 1.9 Tỷ lệ xuất AE hệ quan tổ chức thể chịu ảnh hưởng .23 Bảng 1.10 Đặc điểm AE kéo dài khoảng QTc bệnh nhân sử dụng BDQ điều trị lao kháng thuốc 28 Bảng 2.1 Xác suất quan sát biến cố bất lợi 40 Bảng 3.1 Số lượng báo cáo thiếu trường thông tin cần thiết .53 Bảng 3.2 Đặc điểm thuốc chống lao nghi ngờ ADR báo cáo 54 Bảng 3.3 Đặc điểm ADR ghi nhận nhiều mẫu nghiên cứu .54 Bảng 3.4 Phân loại báo cáo biến cố bất lợi điều trị MDR-TB theo hệ quan tổ chức thể chịu ảnh hưởng 55 Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu xác định tần suất yếu tố ảnh hưởng tới AE điều trị MDR-TB 57 Bảng 3.6 Bệnh mắc kèm tình trạng bệnh nhân trước điều trị .58 Bảng 3.7 Tỷ lệ xuất AE theo phác đồ điều trị 59 Bảng 3.8 Tỷ lệ xuất AE 60 Bảng 3.9 Tỷ lệ xuất biến cố bất lợi phân loại theo hệ quan tổ chức thể chịu ảnh hưởng .61 Bảng 3.10 Biện pháp xử trí biến cố bất lợi điều trị MDR-TB 65 ... sử dụng BDQ điều trị lao kháng thuốc [174] Xuất phát từ lý trên, tiến hành nghiên cứu với đề tài ? ?Giám sát phản ứng có hại thuốc điều trị lao kháng thuốc Chương trình Chống Lao Quốc gia? ?? mục tiêu... Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ-... lợi thuốc chống lao điều trị MDR-TB 23 1.3 Hệ thống quản lý, điều trị thực hành Cảnh giác Dược bệnh nhân lao kháng thuốc Chương trình Chống Lao Quốc gia 32 1.3.1 Hệ thống quản lý điều trị