12/29/2017 Nội dung trình bày Đại cương: - Kháng sinh SỬ DỤNG KHÁNG SINH AN TOÀN – HỢP LÝ - Tình trạng kháng sinh - Các TD KMM - TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội - Lựa chọn phối hợp kháng sinh Sử dụng kháng sinh đối tượng đặc biệt: PNCT, PN cho bú, TE, Người già, người có bệnh lý kèm Đại cương Mục tiêu học tập 1.1 Kháng sinh Trình bày tình trạng kháng kháng sinh biện pháp đề phịng Trình bày tác dụng không mong muốn dùng thuốc kháng sinh cách đề phịng Trình bày ngun tắc lựa chọn kháng sinh, phối hợp kháng sinh trường hợp cụ thể - Khái niệm: Kháng sinh định nghĩa chất vi sinh vật tiết chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ thấp, có khả đặc hiệu kìm hãm phát triển diệt vi khuẩn - Trình bày lưu ý sử dụng thuốc kháng sinh cho đối tượng phụ nữ có thai, cho bú, trẻ em, người cao tuổi người có bệnh lý kèm theo - Ức chế phát triển vi khuẩn → kháng sinh kìm khuẩn (BACTERIOSTATIC) Huỷ hoại vĩnh viễn vi khuẩn → kháng sinh diệt khuẩn (BACTERICIDAL) Tác dụng kìm khuẩn diệt khuẩn kháng sinh phụ thuộc nồng độ thời gian 12/29/2017 1.2 Phân loại kháng sinh 1.2 Phân loại kháng sinh Dựa vào chế tác dụng Dựa vào chế tác dụng - Nhóm thuốc ức chế tạo vách: beta – lactam, vancomycin - Nhóm thuốc ức chế tạo màng vi khuẩn: colistin, polymycin - Ức chế tổng hợp protein vi khuẩn: aminoglycosid, - tetracyclin, quinolon - Ức chế tổng hợp acid nucleic (DNA, RNA): rifampicin, actinomycin - Ức chế tổng hợp acid folic: sulfamid, trimethoprim 1.3 Kháng kháng sinh (KKS) 1.3 Kháng kháng sinh (KKS) - Khái niệm: KKS tình trạng vi khuẩn có khả kháng lại hiệu thuốc tiếp tục nhân lên thể người bệnh điều trị kháng sinh KKS thường kết việc lạm dụng sử dụng kháng sinh không cách Hiện tượng KKS mức báo động toàn cầu - Cơ chế KKS: + Ức chế enzym + Giảm tính thấm kháng sinh vào vi khuẩn + Biến đổi vị trí gắn kết + Bơm đẩy (Efflux) 12/29/2017 1.3 Kháng kháng sinh 1.3 Kháng kháng sinh - Cơ chế KKS: cách đề kháng - Cơ chế KKS: cách đề kháng + Biến đổi vị trí gắn kết + Ức chế enzym: beta-lactamase, aminoglycosid làm giảm lực kháng sinh vị trí tác dụng acetyltranferase, erythromycin esterase, cloramphenicol acetyltranferase… VD: + Biến đổi protein gắn với penicilin (PBP) → Giảm lực PBP với thuốc nhóm beta-lactam + Biến đổi ADN-gyrase topoisomerase IV: đột biến acid amin cấu trúc enzym gây tượng đề kháng, giảm hoạt tính nhóm quinolon + Giảm tính thấm kháng sinh vào vi khuẩn: biến đổi cấu trúc lỗ vách tế bào vi khuẩn làm giảm ngăn + Bơm đẩy (Efflux) bơm đẩy kháng sinh khỏi tế bào vi khuẩn → Kháng sinh khơng thể đến vị trí tác dụng cản khuyếch tán kháng sinh vào vị trí tác dụng 10 - 1.3 Kháng kháng sinh - - Phân loại đề kháng - * Đề kháng giả: tượng vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh phòng thí nghiệm sử dụng lâm sàng khơng đáp ứng, xảy trường hợp: - Hệ thống miễn dịch suy giảm bệnh nhân nhiễm HIV, dùng corticoid kéo dài - Do kháng sinh không tiếp cận vi khuẩn: ứ trệ tuần hoàn, vi khuẩn nằm tổ chức xơ dày - Do dùng kháng sinh không đường, không liều, dùng sai qui cách 11 1.3 Kháng kháng sinh Phân loại đề kháng * Đề kháng thật: - Kháng thuốc tự nhiên VD: Vi khuẩn khơng có vách (Mycoplasma) khơng chịu tác dụng kháng sinh có chế tác dụng lên vách tế bào (beta-lactam) - Kháng thuốc mắc phải Là kháng thuốc vi khuẩn thuộc phổ tác dụng kháng sinh trở nên kháng lại (trực khuẩn thương hàn kháng lại cloramphenicol) Nguyên nhân kháng thuốc mắc phải đột biến gen 12 12/29/2017 - 1.3 Kháng kháng sinh Biện pháp hạn chế KKS Nhằm hạn chế KKS, cần thực biện pháp: - Chỉ dùng kháng sinh điều trị chắn nhiễm khuẩn, không dùng bao vây - Chọn kháng sinh theo kháng sinh đồ trường hợp có thể, ưu tiên kháng sinh phổ hẹp, đặc hiệu - Dùng kháng sinh liều lượng, đủ thời gian phối hợp kháng sinh hợp lý Tuân thủ biện pháp khử khuẩn vô khuẩn, tránh lan truyền vi khuẩn đề kháng - - Giới thiệu, tuyên truyền cho cộng đồng biết lợi ích nguy kháng sinh 13 - - 1.3 Lựa chọn phối hợp kháng sinh - 1.3 Kháng kháng sinh - Biện pháp hạn chế KKS (Tiếp) - Tăng cường hệ thống quản lý phân phối, kiểm soát hạn chế sử dụng kháng sinh chăn nuôi thú y - Thực quy định BYT: Tất thuốc kháng sinh phải kê bán theo đơn Nâng cao hiểu biết, nắm vững nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn, hợp lý với cán y tế - Nghiên cứu tìm thuốc kháng sinh để chống lại vi khuẩn đề kháng 14 - 1.3 Lựa chọn phối hợp kháng sinh Lựa chọn kháng sinh Lựa chọn kháng sinh - Lựa chọn dựa PK/PD kháng sinh - Yếu tố người bệnh: lứa tuổi, tiền sử dị ứng, chức ganthận, tình trạng suy giảm miễn dịch, mức độ nặng bệnh Cần lưu ý đối tượng phụ nữ có thai, cho bú để cân nhắc lợi ích/nguy Chỉ số liên kết đặc tính dược động học dược lực học, ký hiệu PK/PD, áp dụng để nâng cao tính hiệu an toàn sử dụng kháng sinh - Yếu tố vi khuẩn gây bệnh: loại vi khuẩn, độ nhạy cảm với kháng sinh Cập nhật tình hình kháng kháng sinh để có lựa chọn phù hợp Lưu ý biện pháp phối hợp để làm giảm mật độ vi khuẩn tăng nồng độ kháng sinh ổ nhiễm khuẩn: làm ổ mủ, dẫn lưu, loại bỏ tổ chức hoại tử… + MIC (Minimum Inhibitory Concentration) MBC (Minimum Bactericidal Concentration) + Tác dụng hậu kháng sinh - PAE (Post Antibiotic Effect) thông số dược lực học kháng sinh, tính theo đơn vị thời gian + Đặc tính diệt khuẩn kháng sinh: diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, thời gian 15 - Các thông số xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro 16 12/29/2017 1.3 Lựa chọn phối hợp kháng sinh - 1.3 Lựa chọn phối hợp kháng sinh - Phối hợp kháng sinh Để nâng cao hiệu điều trị, trường hợp nên phối hợp: Mục đích phối hợp kháng sinh Tạo hiệp đồng (synergism) - - Làm giảm khả xuất chủng đề kháng: Ngừa xuất chủng vi khuẩn kháng thuốc - VD: streptomycin rifampicin điều trị lao Điều trị trường hợp nhiễm khuẩn phối hợp - - Điều trị nhiễm khuẩn nhiều loại vi khuẩn gây ra: Nhiễm khuẩn nặng - Cân nhắc sử dụng phối hợp kháng sinh: VD: nhiễm vi khuẩn hiếu khí kị khí, phối hợp beta-lactam với metronidazol, trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi… - Làm tăng khả diệt khuẩn: - - Phối hợp đúng: mang lại lợi ích - Phối hợp không cần thiết: giảm tác dụng so với dùng thuốc tác dụng đối kháng (antagonism), tăng TD KMM, bội nhiễm, tăng chi phí - VD: sulfamethoxazol trimethoprim (co-trimoxazol) tác động vào hai điểm khác trình sinh tổng hợp acid folic - cặp phối hợp kinh điển beta-lactam với aminoglycosid 17 Sử dụng kháng sinh cho đối tượng đặc biệt 18 - 2.1 PNCT PN cho bú PNCT Đối với PNCT, thuốc kháng sinh chia thành nhóm: - Nhóm dùng: beta-lactam, macrolid - 2.1 PNCT PN cho bú - PNCT - Sử dụng thuốc kháng sinh cho phụ nữ có thai cần ý đến liều dùng đáp ứng u cầu điều trị Dùng khơng gây khuyết tật, dị dạng hay chí tử vong thai nhi - Hầu hết thuốc kháng sinh vượt qua hàng rào rau thai gây tác hại cho thai nhi Mức độ tác hại thai nhi phụ thuộc vào giai đoạn thai kỳ, loại kháng sinh, liều lượng thời gian sử dụng thuốc - 19 - Nhóm khơng thể dùng: phenicol (suy tủy, giảm bạch cầu, hội chứng xám trẻ em), tetracyclin (gây vàng trẻ em), aminoglycosid (điếc khơng hồi phục), quinolon (ảnh hưởng đến q trình cốt hóa sụn) 20 12/29/2017 - 2.1 PNCT PN cho bú - PNCT - 2.1 PNCT PN cho bú PN cho bú - Nhóm thuốc dùng khơng nên dùng tháng đầu thai kỳ: rifapicin - Không nên dùng cuối thai kỳ: nitrofurantoin, acid nalidixic - Không nên dùng giai đoạn đầu cuối thai kỳ: metronidazol, trimethoprim, sulfamethoxazol - - - Chỉ định dùng kháng sinh thời kỳ cho bú cần phải cân nhắc lợi ích người mẹ nguy trẻ không bú mẹ khả ảnh hưởng thuốc trẻ bú mẹ Các nhóm kháng sinh cần lưu ý sử dụng: • Các penicilin cephalosporin tiết qua sữa mẹ với lượng nhỏ, phù hợp dùng cho PN cho bú TE bú mẹ gặp TD KMM: tiêu chảy kháng sinh làm thay đổi hệ vi khuẩn 21 - 2.1 PNCT PN cho bú 22 - Các nhóm kháng sinh cần lưu ý sử dụng (tiếp) 2.2 Sử dụng kháng sinh cho TE - Trẻ em, đặc biệt trẻ sơ sinh, đáp ứng với thuốc khác người lớn, liều • Trimethoprim-sulfamethoxazol sử dụng thời kỳ cho bú, hạn chế sử dụng PN sinh non trước tháng thuốc làm tăng bilirubin trẻ bú mẹ • Tetracyclin chống định sử dụng phụ nữ cho bú có thuốc cần tính theo mg/kg - Những loại thuốc kháng sinh không dùng cho trẻ sơ sinh trẻ nhỏ: + Cloramphenicol: Có thể gây hội chứng xám (grey baby syndrome) cho trẻ sơ sinh, trẻ đẻ non, dùng kéo dài gây suy tủy, lực cao với xương mầm • Metronidazol gây vị khó chịu, thay đổi màu sữa, TE từ chối thiếu máu khơng hồi phục + Tetracyclin: Dùng cho trẻ tuổi thuốc làm chậm phát triển bú mẹ • Kháng sinh nhóm Quinolon nên kê đơn trường hợp xương, làm cho có màu vàng xỉn vĩnh viễn, tetracyclin cân nhắc lợi ích nguy cơ, gây vấn đề khớp làm tăng áp lực nội sọ trẻ sơ sinh động vật chưa trưởng thành 23 24 12/29/2017 - 2.2 Sử dụng kháng sinh cho TE (tiếp) - 2.3 Sử dụng kháng sinh cho người già Ở người cao tuổi, chức thể bị suy giảm dần, Những loại thuốc kháng sinh không dùng cho trẻ sơ sinh trẻ nhỏ: - - Kháng sinh nhóm Aminoglycosid: gây điếc cho trẻ sơ sinh kể hệ thống miễn dịch → thận trọng sử dụng kháng sinh - Co-trimoxazol không nên dùng cho trẻ nhỏ dễ gây vàng da - Kháng sinh dùng đường uống : độc với thận + Giảm khả hấp thu thuốc đường tiêu hóa - Acid nalidixic, rifampicin khơng nên dùng cho trẻ nhỏ + Thiếu vitamin K tạp khuẩn đường ruột tổng hợp bị tiêu diệt + gây vàng da, nhiễm độc gan Giảm kali máu người dùng thuốc nhuận tràng kéo dài - + Một số vi khuẩn đường ruột giáng hóa digoxin ống tiêu hóa, dùng kháng sinh đào thải qua đường ruột nhiều làm tăng hấp thu digoxin nên làm tăng độc tính 25 - 2.3 Sử dụng kháng sinh cho người già (tiếp) 26 - - Mức độ gắn protein huyết tương giảm: kháng sinh lưu hành dạng tự dễ gây độc cho thể 2.3 Sử dụng kháng sinh cho người già (tiếp) - Những loại kháng sinh cần lưu ý sử dụng: + Kháng sinh chứa Na+, K+ hàm lượng thấp: dùng liều cao kéo dài - Phân phối kháng sinh thể người cao tuổi thay đổi tùy carboxypenicillin, penicillin gây độc cho người bệnh thuộc tính chất loại thuốc kháng sinh, trạng thái bệnh lý - Thuốc ảnh hưởng đến chức gan sulfamid, lincomycin, clindamycin, nhóm quinolon cần thận trọng dùng cho người cao tuổi có suy gan + Nhóm aminoglycosid gây độc cho thận, thính giác nên dùng cho người cao tuổi phải theo dõi + Carbenicillin, colistin có khả làm giảm kali máu, nên thận trọng dùng kết hợp với thuốc nhuận tràng, thuốc lợi tiểu, - Đào thải qua thận giảm: thuốc nhóm beta-lactam, aminoglycosid, sulfamid, …do giảm lượng nephron thuốc glycosid trợ tim + Hạn chế dùng với nhóm cloramphenicol, rifamicin, nitrofurantoin 27 28 12/29/2017 - 2.4 Sử dụng kháng sinh cho người có bệnh lý kèm - 2.4 Sử dụng kháng sinh cho người có bệnh lý kèm BN suy thận: thận trọng dùng thuốc (tiếp) * Suy thận Các bệnh nhân suy thận thường có tình trạng suy giảm miễn dịch nên tần suất mắc bệnh nhiễm khuẩn tăng cần điều trị kháng sinh BN suy thận: thận trọng dùng thuốc - KS độc thận: nhóm aminoglycosid, rifampicin, vancomycin Nhóm kháng sinh aminoglycosid có độc tính thận cao: Ở người suy thận, thời gian bán thải kéo dài, thuốc tích lũy lại thận gây ngộ độc Nguy ngộ độc thận thường xảy người huyết áp thấp người có bệnh gan, nên phải giảm liều - Nhóm kháng sinh cephalosporin: hệ (cephalexin, cefalothin, cephazolin, cephadroxil) gây độc cho thận, hệ - an toàn Người già suy thận chức thận yếu, thời gian bán thải thuốc kéo dài người bình thường - lần, cần hiệu chỉnh liều dựa độ thải creatinin - Thuốc gây tinh thể hình kim ống thận: Các sulfamind kết tủa ống thận Vì vậy, dùng sulfamid nên uống nhiều nước 29 - 2.4 Sử dụng kháng sinh cho người có bệnh lý kèm BN suy gan 30 - 2.4 Sử dụng kháng sinh cho người có bệnh lý kèm BN suy giảm miễn dịch - Suy giảm chức gan dẫn đến thay đổi thông số dược động học kháng sinh: + Một số kháng sinh dùng đường uống chịu ảnh hưởng chuyển hóa qua gan lần đầu tăng nồng độ kháng sinh máu + Kéo dài t/2: Tốc độ chuyển hóa thuốc gan giảm suy giảm hệ enzym chuyển hóa gan đồng thời, làm thời gian tác dụng thuốc dài tăng độc tính thuốc VD: pefloxacin bị chuyển hóa gan mạnh ofloxacin chuyển hóa qua gan 5-10 %; bệnh nhân xơ gan, t/2 pefloxacin tăng gấp 3-5 lần bình thường khơng thay đổi bệnh nhân dùng oflxacin 31 - Suy giảm miễn dịch làm tăng nguy nhiễm khuẩn nặng - Nguyên tắc sử dụng kháng sinh bệnh nhân suy giảm miễn dịch sử dụng kháng sinh phổ rộng, liều cao sớm tốt, lý tưởng vịng 60 phút có dấu hiệu sốt nhiễm khuẩn - Mục tiêu phải bao phủ hầu hết vi khuẩn gây bệnh Khi có kết nuôi cấy vi khuẩn, cần điều chỉnh kháng sinh theo kháng sinh đồ - Dùng kháng sinh để tiêu diệt vi khuẩn giống trận chiến người vi khuẩn, sử dụng thuốc không hợp lý giúp cho vi khuẩn tiếp tục phát triển sản sinh chủng vi khuẩn siêu kháng thuốc 32 12/29/2017 33 ... dùng bao vây - Chọn kháng sinh theo kháng sinh đồ trường hợp có thể, ưu tiên kháng sinh phổ hẹp, đặc hiệu - Dùng kháng sinh liều lượng, đủ thời gian phối hợp kháng sinh hợp lý Tuân thủ biện pháp... toàn, hợp lý với cán y tế - Nghiên cứu tìm thuốc kháng sinh để chống lại vi khuẩn đề kháng 14 - 1.3 Lựa chọn phối hợp kháng sinh Lựa chọn kháng sinh Lựa chọn kháng sinh - Lựa chọn dựa PK/PD kháng. .. khuẩn → Kháng sinh đến vị trí tác dụng cản khuyếch tán kháng sinh vào vị trí tác dụng 10 - 1.3 Kháng kháng sinh - - Phân loại đề kháng - * Đề kháng giả: tượng vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh phịng