Nghiên cứu tổng hợp các phức Fe(III) với các phối tử dạng salen và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Phạm Thị Phương Nam TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III) VỚI CÁC PHỐI TỬ DẠNG SALEN VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Phạm Thị Phương Nam TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III) VỚI CÁC PHỐI TỬ DẠNG SALEN VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 8440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Nguyễn Quang Trung Hà Nội - 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu khoa học kết nghiên cứu cá nhân Các số liệu tài liệu trích dẫn cơng trình trung thực Kết nghiên cứu không trùng với cơng trình cơng bố trước Tơi chịu trách nhiệm với lời cam đoan Hà Nội, ngày 30 tháng 06 năm 2020 Học viên Phạm Thị Phương Nam LỜI CẢM ƠN Lời em xin bày tỏ kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Quang Trung, người thầy dành nhiều tâm huyết, thời gian tận tình hướng dẫn giúp đỡ em suốt trình nghiên cứu hồn thiện đề tài Em xin chân thành cảm ơn phịng Hóa Học Xanh, Viện Hóa học, thầy giáo Khoa Hóa học, mơn Hóa hữu cơ, Học viện Khoa Học Cơng Nghệ tạo điều kiện, giúp đỡ em hồn thành môn học thực đề tài Em xin cảm ơn quỹ phát triển khoa học công nghệ quốc gia (Nafosted) tài trợ thực luận văn Trong suốt trình học tập thực đề tài, em nhận giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè Đó động lực vơ q báu giúp em vượt qua khó khăn q trình thực đề tài Em vơ cảm ơn tình cảm giúp đỡ người dành cho em Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 30 tháng 06 năm 2020 Học viên Phạm Thị Phương Nam MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC SƠ ĐỒ DANH MỤC HÌNH MỞ ĐẦU 10 CHƯƠNG TỔNG QUAN 12 1.1 GIỚI THIỆU VỀ SALEN 12 1.1.1 Phối tử bazơ Schiff 12 1.1.2 Phối tử salen dẫn xuất 13 1.2 GIỚI THIỆU VỀ PHỨC CHẤT METALLO-SALEN 16 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHỨC CHẤT Fe(III)-SALEN 18 1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT Ở VIỆT NAM 23 CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1.1 Phương pháp tổng hợp tinh chế sản phẩm 26 2.1.3 Phương pháp UV-Vis 26 2.1.4 Khảo sát tính chất điện hóa (CV) 28 2.1.5 Phương pháp thử hoạt tính sinh học 30 2.2 HÓA CHẤT VÀ DỤNG CỤ 32 2.3 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA SALICYLADEHYDE 33 2.3.1 Quy trình tổng hợp chung 33 2.3.2.Tổng hợp 5-fluoro-salicylaldehyde (A1) 33 2.3.3 Tổng hợp 5-chloro-salicylaldehyde (A2) 34 2.3.4.Tổng hợp 5-brommo-salicylaldehyde (A3) 34 2.3.5.Tổng hợp 5-t-butyl-salicylaldehyde (A4) 34 2.3.6 Tổng hợp 5-methoxy-salicylaldehyde (A5) 35 2.3.7 Tổng hợp 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde (A6) 35 2.4 TỔNG HỢP PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN 35 2.4.1 Quy trình tổng hợp chung 35 2.4.2.Tổnghợpphốitử4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L1) 36 2.4.3 Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-fluoro-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L2) 37 2.4.4 Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-chloro-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L3) 38 2.4.5 Tổng hợp phối tử 4-bromo-2-((E)-((2-(((E)-5-(tert-butyl)-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L4) 38 2.4.6.Tổnghợpphốitử2-((E)-((2-(((E)-2-hydroxy-3methoxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)-4-methoxyphenol (L5) 39 2.5 TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III) VỚI CÁC PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN 40 2.5.1 Quy tình tổng hợp chung 40 2.5.2 Tổng hợp phức P1 41 2.5.3 Tổng hợp phức P2 41 2.5.4 Tổng hợp phức P3 41 2.5.5 Tổng hợp phức P4 42 2.5.6 Tổng hợp phức P5 42 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 43 3.1 TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA SALICYLALDEHYDE 43 3.2 TỔNG HỢP CÁC PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN VÀ PHỨC CHẤT 45 3.2.1 Tổng hợp tính chất vật lý phối tử bazơ Schiff dạng salen 45 3.2.2 Tổng hợp tính chất vật lý phức Fe(III) với phối tử bazơ Schiff dạng salen 47 3.2.3 Xác định cấu trúc bazơ Schiff dạng salen phức Fe(III)salen 49 3.3 PHỔ UV-VIS CỦA CÁC PHỨC P1-5 60 3.4 PHỔ CV CỦA CÁC PHỨC Fe(III)-SALEN 61 3.5 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC Fe(III)-SALEN 63 CHƯƠNG KẾT LUẬN 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO 66 PHỤ LỤC 72 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C-NMR Phổ cộng hưởng từ cacbon H-NMR UV-Vis Phổ cộng hưởng từ proton Phổ tử ngoại-khả kiến IR Phổ hồng ngoại MS Mass Spectrometry- Phổ khối lượng q Quartet s Singlet t Triplet m Multiplet d Doublet dd Doublet of doublet MLCT IC50 br Metal-to-ligand charge transfer Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử Broad signal EtOH Ethanol MeOH Met anol EtOAc Ethyl acetate CH2Cl2 DNA Dichloromethane DMSO Dimethyl sulfoxide RNA CH3CN Deoxyribonucleic acid Ribonucleic acid Acetonitrile L1 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl) phenol L2 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-fluoro-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl) phenol L3 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-chloro-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl) phenol L4 4-bromo-2-((E)-((2-(((E)-5-(tert-butyl)-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl) phenol L5 2-((E)-((2-(((E)-2-hydroxy-3methoxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl) -4-methoxyphenol DANH MỤC BẢNG Bảng Danh mục hóa chất dung mơi 32 Bảng 3.1 Các dẫn xuất salicylaldehyde tổng hợp 44 Bảng 3.2 Trạng thái, tính chất vật lý hiệu suất bazơ Schiff dạng salen 46 Bảng 3.3 Trạng thái, tính chất vật lý hiệu suất phức Fe(III)-salen 48 Bảng 3.4 Dữ liệu phổ MS phối tử L1-5 51 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ MS phức chất P1-5 51 Bảng Các dải dao động đặc trưng phổ IR phối tử bazơ Schiff dạng salen (ν, cm-1) 53 Bảng Dữ liệu phổ 1H-NMR phối tử 56 Bảng 3.8 Dữ iệu phổ 13C-NMR phối tử 58 Bảng Dữ liệu phổ UV-Vis phức P1-5 61 Bảng 3.10 Kết thử hoạt tính sinh học độc tế bào 64 Hình P 15: Phổ H-NMR hợp chất L4 Hình P 16: Phổ 13C-NMR hợp chất L4 [M+H]+ Hình P 17: Phổ HR-MS hợp chất L5 97 95 90 85 2935.82cm-1 2832.49cm-1 441.63cm-1 80 481.45cm-1 1577.85cm-1 %T 547.58cm-1 75 677.80cm-1 580.67cm-1 785.98cm-1 1491.09cm -1 70 1364.38cm-1 881.06cm-1 1611.01cm-1 65 1150.79cm-1 969.13cm-1 818.36cm-1 1463.80cm-1 1211.86cm-1 1270.56cm-1 1041.37cm-1 60 739.55cm-1 55 3500 50 3000 2500 2000 4000 Name Description 1750 1500 1250 cm-1 P.Nam VHLKHCN PD4M2MS 14 2020 001 Hình P 18: Phổ IR hợp chất L5 1000 750 500 400 10 Hình P 19: Phổ 1H-NMR hợp chất L5 Hình P 20: Phổ 13C-NMR hợp chất L5 11 [M-Cl]- Hình P 21: Phổ MS phức P1 96 95 90 1659.22cm-1 3058.4 2951.23cm-1 85 1643.45cm-1 1436.19cm-1 1027.88cm-1 922.29cm-1 80 1460.92cm-1 75 871.89cm-1 %T 1601.90cm-1 612.78cm-1 474.91cm-1 70 1258.13cm-1 65 830.69cm-1 1574.32cm-1 746.83cm-1 1528.20cm-1 1190.31cm-1 536.13cm-1 1126.58cm-1 1375.15cm-1 60 1313.44cm-1 812.57cm-1 1148.89cm-1 55 50 3500 3000 2500 2000 4000 Name Description P.Nam VHLKHCN FePD4TBSali 12 2020 1750 1500 1250 cm-1 001 Hình P 22: Phổ IR phức P1 1000 750 500 400 12 Cường độ hấp thụ 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 P1 0.10 0.20 0.00 220 320 420 Bước sóng nm 520 Hình P 23: Phổ UV-Vis phức P1 a +1,974 P1 (A) 3.00E-05 2.00E-05 1.00E-05 0.00E+00 -3 I +0,918 -2 -1 -1.00E-05 -2.00E-05 -3.00E-05 -1,317 -4.00E-05 E (V) Hình P 24: Phổ CV phức P1, tốc độ quét 100 mV/s 13 [M-Cl]- Hình P 25: Phổ MS phức P2 97 95 1044.06cm-1 1910.95cm-1 90 1109.66cm-1 3056.12cm-1 85 2850.82cm-1 80 1376.20cm-1 998.94cm-1 2919.46cm-1 75 1362.43cm-1 2951.29cm-1 1599.33cm-1 %T 970.88cm-1 70 459.91cm-1 482.18cm-1 1576.25cm-1 65 502.13cm-1 937.47cm-1 60 1610.98cm-1 1302.80cm-1 1143.42cm-1 828.43cm-1 55 1529.76cm-1 50 720.22cm-1 1254.43cm-1 1463.53cm-1 561.70cm-1 758.43cm-1 532.17cm-1 670.65cm-1 1179.17cm-1 45 40 3500 3000 2500 2000 4000 Name Description P.Nam VHLKHCN FePD4TB4FS 2020 1750 1500 1250 cm-1 001 Hình P 26: Phổ IR phức P2 1000 750 500 400 14 0.80 Cường độ hấp thụ 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 P2 0.20 0.10 0.00 230 330 430 530 Bước sóng nm Hình P 27: Phổ UV-Vis phức P2 P2 b +1,898 1.40E-04 1.20E-04 +0,823 1.00E-04 8.00E-05 I (A) 6.00E-05 4.00E-05 2.00E-05 0.00E+00 -3 -2 -1 -2.00E-05 -4.00E-05 -6.00E-05 -1,37 E (V) Hình P 28: Phổ CV phức P2 tốc độ quét 100 mV/s 15 [M-Cl]- Hình P 29: Phổ MS phức P3 97 96 94 1980.14cm-1 92 90 3058.4 88 2963.54cm-1 86 971.63cm-1 84 82 %T 881.52cm-1 557.60cm-1 459.44cm-1 80 78 1094.27cm-1 1609.96cm-1 76 479.17cm-1 1136.16cm-1 1579.02cm-1 74 72 1306.39cm-1 504.76cm-1 1181.37cm-1 1527.25cm-1 1378.08cm-1 70 668.98cm-1 759.81cm-1 535.39cm-1 1259.85cm-1 1453.33cm-1 825.83cm-1 719.02cm-1 68 66 65 4000 3500 3000 2500 Name 2000 Description P.Nam VHLKHCN FePD4TB4ClS 2020 1750 1500 cm-1 001 Hình P 30: Phổ IR phức P3 1250 1000 750 500 400 16 0.60 Cường độ hấp thụ 0.50 0.40 0.30 P3 0.20 0.10 0.00 220 320 420 520 Bước sóng nm Hình P 31: Phổ UV-Vis phức P3 c +1,921 P3 1.50E-05 +0,889 I (A) 1.00E-05 5.00E-06 0.00E+00 -2 -1 -5.00E-06 -1.00E-05 -1,135 E (V) Hình P 32: Phổ CV phức P3, tốc độ quét 100 mV/s 17 [M-Cl]- Hình P 33: Phổ MS phức P4 98 96 94 971.54cm-1 3338.81cm-1 92 2961.18cm-1 881.17cm-1 90 %T 1604.34cm-1 1137.27cm-1 88 1578.03cm-1 86 1376.52cm-1 1522.54cm-1 1449.48cm-1 824.45cm-1 1258.39cm-1 758.93cm-1 1305.97cm-1 84 405.97cm-1 1183.39cm-1 476.42cm-1 650.34cm-1 501.64cm-1 534.32cm-1 82 80 3500 3000 2500 2000 4000 Name P.Nam VHLKHCN FePD4RB4BrS 2020 Description 1750 1500 1250 cm-1 001 Hình P 34: Phổ IR phức P4 1000 750 500 400 18 Cường độ hấp thụ 0.30 0.25 0.20 0.15 P4 0.10 0.05 0.00 230 330 Bước sóng nm 430 Hình P 35: Phổ UV-Vis phức P4 d P +1,344 1.50E-05 +0,957 (V) 1.00E-05 5.00E-06 I 0.00E+00 -3 -2 -1 -5.00E-06 -1.00E-05 -1,203 -1.50E-05 E (V) Hình P 36: Phổ CV phức P4, tốc độ quét 100 mV/s 19 [M-Cl]- Hình P 37: Phổ MS phức P5 96 94 92 90 3058.4 2924.53cm-1 88 86 1461.43cm-1 976.82cm-1 84 1599.30cm-1 82 %T 1035.09cm-1 80 1185.12cm-1 78 415.04cm-1 1579.04cm-1 511.32cm-1 576.95cm-1 76 1533.17cm-1 1105.16cm-1 1359.89cm-1 74 1431.08cm-1 534.63cm-1 1251.09cm-1 733.79cm-1 856.17cm-1 819.65cm-1 72 1378.12cm-1 1286.92cm-1 70 68 66 65 4000 3500 3000 Name 2500 2000 Description 1750 1500 1250 1000 cm-1 P.Nam VHLKHCN FePD4M2M 2020 003 Hình P 38: Phổ IR phức P5 750 500 400 Cường độ hấp thụ 20 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 P5 220 320 420 Bước sóng nm Hình P 39: Phổ UV-Vis phức P5 e +2,079 P5 1.50E-05 +0,918 I (A) 1.00E-05 5.00E-06 0.00E+00 -3 -2 -1 -5.00E-06 -1,164 -1.00E-05 E (V) Hình P 40: Phổ CV phức P5, tốc độ quét 100 mV/s 21 Hình P.41: Kết thử hoạt tính sinh học ... ? ?Nghiên cứu tổng hợp phức Fe(III) với phối tử dạng salen đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư? ?? Các phức chất Fe(III) với phối tử salen bất đối xứng tạo với hi vọng tìm hoạt chất có độc tính. .. nghiên cứu cấu trúc hoạt tính phức trans-Ti(IV)? ?salen Nhóm nghiên cứu tổng hợp 11 phức chất Ti(IV) với phối tử salen (20-30) đánh giá độc tính tế bào chúng với dòng HT–29 OVCAR–1 Kết vị trí phức. .. tạo phối tử salen bất đối xứng Sau đó, tổng hợp phức Fe(III) với phối tử thu Các phức thu khảo sát tính chất điện hóa đánh giá hoạt tính độc tế bào 12 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU VỀ SALEN