Nghiên cứu chiết tách và chuyển hóa zerumbone trong một số cây thuốc thuộc họ gừng (zingiberaceae) việt nam và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào ung thư

Tôi xin được bày tỏ lòng cảm ơn đến các thầy, các cô trong Bộ môn Hoá Hữu cơ và các thầy, các cô của Khoa Hoá học đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận án này.. Xin châ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Chuyên ngành : Hóa hữu cơ

Mã số: 62440114

Người hướng dẫn khoa học: 1 PGS.TS Văn Ngọc Hướng

2 GS.TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội - 2016

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu và kết quả được nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Hà Nội, ngày 10 tháng 3 năm 2016

Ký tên

Vương Văn Trường

LỜI CẢM ƠN!

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến PGS.TS Văn Ngọc Hướng và GS.TS Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài, tạo mọi điều kiện và

tận tình hướng dẫn em hoàn thành bản luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Lưu Văn Chính đã nhiệt tình giúp đỡ

tôi trong quá trình làm luận án

Tôi xin được bày tỏ lòng cảm ơn đến các thầy, các cô trong Bộ môn Hoá Hữu cơ và các thầy, các cô của Khoa Hoá học đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận án này Xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội và các phòng, ban chức năng đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án

Tôi xin được bày tỏ lòng cảm ơn đến Đảng uỷ, Ban Tổng giám đốc Trung tâm Nhiệt đới Việt Nga đã tạo điều kiện, quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện công trình này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tập thể Phòng Vật liệu, tập thể Viện Độ bền Nhiệt đới, Trung tâm Nhiệt đới Việt Nga nơi tôi công tác và tiến hành các thực nghiệm của luận án Tập thể Phòng đã giúp đỡ, động viên

và chia sẻ nhiều khó khăn với tôi trong thời gian qua

Hà Nội, ngày 05 tháng 5 năm 2016 Tác giả luận án

Vương Văn Trường

MỤC LỤC

Trang

2.1 Hoá chất và phương tiện nghiên cứu 37

tinh phân đoạn

45

qua cầu liên kết 1-ethylen-4-methylen-1,2,3-triazol

57

qua cầu liên kết trimethylen

62

3.1 Nguyên liệu zerumbone 66

3.3.5 Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone với các chalcone thông

qua cầu liên kết 1-ethylen-4-methylen-1,2,3-triazol

3.4.2 Hoạt tính gây độc tế bào ung thƣ của các sản phẩm lai hoá của

zerumbone với các chalcone

147

1.5 Thành phần hoá học tinh dầu củ Gừng gió sau khi đã tách

2.1 Hiệu suất tinh dầu tính theo nguyên liệu tươi của một số cây nghiên

cứu

40

2.2 Thành phần hoá học tinh dầu cây Gừng gió sau khi đã lọc tinh thể

zerumbone (Zingiber zerumbet)

41

2.6 Hàm lƣợng zerumbone trong tinh dầu 4 cây thuốc thuộc họ Gừng 44

3.7 Kết quả tổng hợp của các sản phẩm ngƣng tụ zerumbone với các

hydrazide

78

zerumbone với hydrazide béo (2a-f)

84

zerumbone với hydrazide béo (2a-f)

85

zerumbone với hydrazide thơm (2g-l)

86

zerumbone với hydrazide thơm (2g-l)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

số cây thuộc họ Gừng (Zingiberaceae) ở Việt Nam, Luận án PTS Khoa học và

Hóa học, Trường ĐH Sư phạm Hà nội I

tr 461-464, NXB Đại học và Trung học chuyên nghiệp, Hà Nội

đầu, NXB nông nghiệp, Hà Nội tr 291-292

Gừng gió (Zingiber zerumbet Sm.) làm thuốc chống ung thư, Báo cáo tổng

kết kết quả nghiên cứu khoa học công nghệ, Trường Đại học KHTN,

ĐHQGHN

bào ung thư và hoạt tính kháng vi sinh vật của zerumbone phân lập từ củ

gừng Zingiber zerumbet vùng Tam Đảo”, Tạp chí Dược học, 34, tr 15-17

vùng Tam Đảo - một nguyên liệu quý cho điều chế zerumbone”, Tạp chí

Khoa học và Công nghệ, tập 44, số 3, 2006, tr 65-69

chất lượng cao từ thân rễ cây Gừng gió (Zingiber zerumbet Sm.) và chuyển hoá zerumbone thành các hợp chất có hoạt tính sinh học, Luận văn ThS Hóa

học, ĐHKHTN, ĐHQGHN, Hà Nội

thư của zerumbone trên chuột nhắt trắng dòng Swiss mang báng sarcoma

180”, Đặc san Ung thư học quý III, 3, tr 305-308

11 Văn Ngọc Hướng, Vương Văn Trường (2012), “Các hợp chất có hoạt tính

sinh học của cây Gừng gió (Zingiber zerumbet Sm.)”,Tạp chí Dược học, số

438, tr 10-13

Nguyệt, Nguyễn Mạnh Cường, Nguyễn Quốc Bình (2011), “Khảo sát hàm

lượng tinh dầu và zerumbone trong củ Gừng gió (Zingiber zerumbet Sm.) của một số tỉnh Miền Bắc Việt Nam”, Tạp chí Hoá học & Ứng dụng, số 3(7), tr

23

ba, NXB Y học Hà Nội, tr 368-369

(2002), Tài nguyên thực vật có tinh dầu ở Việt Nam, tập 2, NXB Khoa học và

Kỹ thuật, Hà Nội, tr 94-119

giáo dục Việt Nam, Hà Nội, tr 582-590

học, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội

17 Nguyễn Quang Thạch và cs (2009), Cơ sở công nghệ sinh học , tập III, Công

nghệ sinh học tế bào, NXB Giáo Dục, tr 341-450

Tiếng Anh

lymphoblastic leukemia cells”, Leukemia Research, vol 35, no 2, pp 268–

271, 2011

Wahab S I A., Al-Zubairi A S (2009), Use of an anti-cancer compound,

US Pat 0239953 A1

20 Adbul A B H., Al-Zubairi A S., Tailan N D., Wahab S I A., Zain Z N

M., Ruslay S., Syam M M., (2008), “Anticancer activity of natural

compound (Zerumbone) extracted from Zingiber zerumbet in human HeLa cervical cancer cells”, International Journal of Pharmacology, 4(3), pp.160–

168

genotoxicity of zerumbone in cultured human peripheral blood lymphocytes”,

Toxicology in vitro, vol 24, no 3, pp 707–712.

M., Mohan S (2010), “In vivo and in vitro genotoxic effects of zerumbone”,

Caryologia, vol 63, no 1, pp 11–17

23 Belsare D P., Pal S C., Kazi A A., Kankate R S., Vanjari S S (2010),

“Evaluation of Antioxidant Activity of Chalcones and Flavonoids”,

International Journal of ChemTech Research, 2(2), pp 1080-1089

Investigation of the Leaf and Rhizome Essential Oil of Zingiber zerumbet

(L) Smith from Bangladesh”, Bangladesh Juornal of Pharmacology, 4(1), pp

9-12

Phytopharmaceuticals Stuttgart, Medpharm Scientific Publishers Ginger

www.stevenfoster.com/ginger.html

Anh, Isiaka A Ogunwande (2014), “Composition of essential oils of

fourHedychium species from Vietnam”, Chemistry Central Journal, 8(1), pp

54-59

27 Chang-Ming J., Vera R., Chalchat J C., (2003), “Chemical Composition of

the Essential Oil from Rhizomes, Leaves and Flowers of Zingiber zerumbet Smith from Reunion Island”, Journal of Essential Oil Reseach, 15(3),

pp.202-205

Tetrahedron Letters, 6(24), pp 1977-1981

amonocyclicsesquiterpene ketone”, Tetrahedron, 8, pp.171–180

“Nuclear magnetic resonance spectroscopy The conformational mobility of

humulene and zerumbone”, Journal of the American Chemical Society,

90(5),pp 1246- 1248

suppresses phorbol ester-induced expression of multiples cavenger receptor

genes in THP-1 human monocytic cells”, Bioscience Biotechnology and

Biochemistry, 71 (4), pp 935–945.

3-aryl-1-(3-dibenzylaminomethyl-4-hydroxyphenyl)-propenones and related compound”,

Chem Pharm Bull 56(12) pp.1657-1681

(2002), “Essential oil composition of Zingiberaceae species from Mauritius”,

Journal of Essential Oil Research, 12(4), pp 271-273

34 Hall S R., Nimgirawath S., Raston C L., Sittatrakul A., Thadaniti S., Thirasasana N., White A H A., (1981), “Crystal structure of zerumbone [(E,

E, E)-2, 6, 9, 9-Tetramethylcycloundeca- 2, 6, 10- trien -1-one]”, Australian

Journal of Chemistry, 34(10), pp 2243- 2247

35 Hasnah M Sirat, Aziz B Nordin (1994), “Essential Oil of Zingiber ottenii

Valeton”, Journal of Essential Oil Reseach, 6(6), pp 635-636

may account for zerumbone's ability to suppress cancer-cell proliferation”,

Carcinogenesis, 23 (11), pp 1961-1972

37 Huang G C., Chien T Y., Chen L G., Wang C C (2005), “Antitumor

effects of zerumbone from Zingiber zerumbet in P-388D1 cells in vitro and in

vivo”, Planta Medica, 71(3), pp 219–224

M., Syam M M., (2010), “Evaluation of acute toxicity and the effect of single injected doses of zerumbone on the kidney and liver functions in

Sprague Dawley rats”, African Journal of Biotechnology, 9(28), pp

4442-4450

composition and antimicrobial activity fresh & dry ginger oils (Zingiber

officinale Roscoe)”, International Journal Of Current Pharmaceutical

Research, 2(4), pp 40-43

Jean Marie Bessiere (1993), “Aromatic Plants of French Polynesia I Constituents of the essential oils of zhizomes of three Zingiberaceae: Zingiber zerumbet Smith, Hedychium coronarium Koenig and Etlingera

Cevuga Smith”, Journal of Essential Oil Research, 5(1), pp 55-59

“Contribution to the Study of Essential Oil of Xylopia Aethiopia (DUNAL)

A RICH: Isolation and Characterization of Zerumbone”, Journal of Essential

Oil Bearing Plants, 8(2), pp 159-164

42 Jiang J J., Chang T C., Hsu W L., Hwang J M., Hsu L Y (2003),

“Synthesis and biological activity of sulfur-containing aryl- aldehyde Schiff

bazơ” Chem Phar Bull Tokyo, 51, pp 1307-1310

Essential Oil Constituents in Zingiberaceae, Thesis of Doctor of Philosophy,

Mahatma Gandhi University Kottayam, India

44 Jun-Wan Shin, Kohta Ohnishi, Akira Murakami, Jeong-Sang Lee, Joydeb Kumar Kundu, Hye-Kyung Na, Hajime Ohigashi, and Young-Joon Surh (2011), “Zerumbone Induces Heme Oxygenase-1 Expression in Mouse Skin

and Cultured Murine Epidermal Cells through Activation of Nrf2”, Cancer

Prevention Research, 4(6), pp 860-870

“Zerumbone, a tropical ginger sesquiterpene, inhibits colon and lung

carcinogenesis in mice”, International Journal of Cancer, 124(2), pp 264–

271

A M (2010) “Immunomodulatory effects of zerumbone isolated from roots

of Zingiber zerumbet”, Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences, 23 (1)

pp 75–82

“Asymmetric synthesis of versatile monoepoxyzerumbone and

monoepoxyzerumbol”, Tetrahedron: Asymmetry, 19, pp 2367–2373

Kawai Y., Sawada S (2006), “Elucidation of the Sharpless epoxideation of

zerumbone”, Tetrahedron: Asymmetry, 17, pp 2311–2316

S., Utsumi R., Okamoto T (2004), “Unprecedented olefin-dependent

histidine–kinase inhibitory of zerumbone ring-opening material”, Bioorganic

& Medicinal Chemistry Letters, 14, pp 5943-5946

Okamoto T (2001), “The chemistry of zerumbone Part 3: Stereospecific creation of five stereogenic centers by double Sharpless reaction”,

Tetrahedron: Asymmetry, 12, pp 2805–2810

51 Kitayama T., Masuda T., Sakai K., Imada C., Yonekura Y., Kawai Y

(2006), “Remarkable synthesis and structure of allenen type zerumbone”,

Tetrahedron, 62, pp 10859–10864

Sawada S., Okamoto T (2002), “The chemistry of zerumbone IV

Asymmetric synthesis of zerumbol”, Journal of Molecular Catalysis B:

Enzymatic, 17, pp 75–79

“Synthesis of optically active tetrahydrozerumbone”, Tetrahedron:

Asymmetry, 21, pp 11–15

S., Yamamoto Y., Ohe K., Uemura S., Sawada, S (1999), “Chemistry of zerumbone 1 Simplified Isolation, Conjugate Addition Reactions, and a

Unique Ring Contracting Transannular Reaction of Its Dibromide”, J Org

Chem., 64, pp 2667–2672

K., Kawai Y., Sawada S (2001), “Chemistry of zerumbone 2 Regulation

of ring bond cleavage and unique antibacterial activities of zerumbone

derivatives”, Biosci Biotechnol Biochem, 65(10), pp 2193–2199

56 Kitayama T., Yokoi T., Kawai Y., Hill R K., Morita M., Okamoto T., Yamamoto Y., Fokin V V., Sharpless K B., Sawada S (2003),

“Chemistry of zerumbone Part 5: Structural transformation of the

dimethylamine derivatives”, Tetrahedron, 59(26), pp 4857–4866

57 Kitayama T., Yoshida Y., Furukawa J., Kawai Y., Sawada S (2007),

“Asymmetric synthesis of triepoxyzerumbol”, Tetrahedron:Asymmetry, 18,

pp 1676–1681

“Synthesis of Macrocycli”, Chem Pharm Bull., 35(10), pp 4039-4042

Alpinia galanga Willd of Sri Lanka”, Journal of Essential Oil Reseach, 19,

pp 455-456

60 Lide D R., (2009), CRC Handbook of Chemistry and Physics; Physical

Constants of Organic Compounds, 89th Edition, CRC Press/Taylor and Francis, Boca Raton, Florida, pp 374-390

61 M.V.Jyothi, Y Rajendra Prasad, P Venkatesh and M Sureshreddy (2012),

“Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Novel Chalcones of 3-Acetyl

Pyrpidine and their Pyrimidine Derivatives”, Chemical Science Transactions,

1(3), pp 716-722

62 Masuda.T., Jitoe A., Kato S., Nakatani N (1991), “Acetylated flavonol

glycosides from Zingiber zerumbet”, Phytochemistry, 30, pp 2391-1392

of zerumbone epoxide”, Tetrahedron, 38(21), pp 3129-3135

Ranarivelo L (1997), “Chemical Composition and Analyses of Enantiomers

of Essential Oils from Madagascar”, Flavour And Fragrance Journal, 12, pp

63-69

zerumbet, Smith, Tesis ini dikemukakan sebagai memenuhi syarat

penganugerahan ijazah Sarjana Sains (Kimia), Fakulti Sains, Universiti Teknologi Malaysia

Yoshihiro A., Nakamura Y., Jiwajinda S., Terao J., Ohigashi H (2002),

“Zerumbone, a Southeast Asian ginger sesquiterpene, markedly suppresses free radical generation, proinflammatory protein production, and cancer cell proliferation accompanied by apoptosis: the α,β-unsaturated carbonyl group

is a prerequisite”, Carcinogenesis,23, pp.795–802

(1999), “Identification of zerumbone in Zingiber zerumbet Smith as a potent inhibitor of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced Epstein-Barr virus

activation”, Biosci Biotechnol Biochem., 63(10), pp 1811–1812

Nakamura Y, Jiwajinda S, Ohigashi H (2004), “Zerumbone, a sesquiterpene

in subtropical ginger, suppresses skin tumor initiation and promotion stages

in ICR mice”, International Journal of Cancer, 110(4), pp 481–490

K., (2004) “Zerumbone, atropical ginger sesquiterpene, activates phase II

drug metabolizing enzymes”, FEBS Letters, 572 (1-3), pp 245–250.

constituents of the rhizome oil of Zingiber zerumbet (L.) Sm From

Vietnam”, Journal of Essential Oil Research, 5(5), pp 553-555

71 N X Dung, T D Chinh, P A Leclereq (1995), “Chemical investigation of

the acrial part of Zingiber zerumbet (L.) Sm from Vietnam”, Jour Essent Oil

Res.(USA), 7(2), pp 153-157

Byung-zun Ahn (2003), “Cytotoxic 2',5'-dihydrochalcones with unexpected

antiangiogenic activity”, European Journal of Medicinal Chemistry, 38(2),

pp 179-187

control systems as novel mechanisms underlying functionality of food

phytochemicals”, Functional Food in Health and Disease, 3 (10), pp 400–

415

electrophilic sesquiterpene, induces cellular proteostress leading to activation

of ubiquitin-proteasome system and autophagy”, Biochemical and