SINH BỆNH HỌC HEN PHẾ QUẢN. TS. BS. NGUYỄN VĂN THỌ

SINH BỆNH HỌC HEN PHẾ QUẢN TS BS NGUYỄN VĂN THỌ Trung tâm Chăm sóc Hơ hấp, Bệnh viện Đại Học Y Dược TP HCM Bộ môn Lao Bệnh phổi, Đại Học Y Dược TP HCM Tóm tắt Hen phế quản bệnh đa kiểu hình, thường đặc trưng tình trạng viêm mạn tính đường dẫn khí Viêm mạn tính đường dẫn khí gây tăng đáp ứng đường dẫn khí với kích thích trực tiếp gián tiếp, từ gây triệu chứng hen Sinh bệnh học hen tương đối phức tạp Bất thường sinh lý hen đợt tắc nghẽn đường dẫn khí đặc trưng giới hạn luồng khí thở Tổn thương mơ bệnh học bật hen tình trạng viêm mạn tính đường dẫn khí, kèm với tình trạng tái cấu trúc đường dẫn khí Những biến đổi sinh lý mô bệnh học hen tế bào viêm, tế bào cấu trúc đường dẫn khí nhiều hóa chất trung gian tương tác với nhay gây Hiểu chế hậu q trình viêm đường dẫn khí hen giúp bác sĩ tiếp cận bệnh nhân hen phù hợp Nguyên nhân gây bệnh hen chưa xác định, bệnh hen kết phối hợp nhiều yếu tố nguy cơ, gồm yếu tố thân yếu tố môi trường.10 Hen bệnh đa kiểu hình, thường đặc trưng tình trạng viêm mạn tính đường dẫn khí Viêm mạn tính đường dẫn khí gây tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí với kích thích trực tiếp gián tiếp, từ gây triệu chứng hen Những tình trạng thường tồn dai dẳng, chí bệnh nhân khơng có triệu chứng chức hơ hấp bình thường, trở thành bình thường điều trị hợp lý.11 Những biến đổi sinh bệnh học đặc trưng hen tế bào viêm nhiều hóa chất trung gian gây ra.5 Biến đổi mô bệnh học đường dẫn khí hen Đặc điểm mơ bệnh học hen giống hệt kiểu hình hen khác nhau: hen dị ứng (ngoại sinh), hen không dị ứng (nội sinh), hen nghề nghiệp, hen aspirin hen trẻ em.10 Những biến đổi mô bệnh học thấy tồn đường dẫn khí, không thấy nhu mô phổi; đặc biệt bệnh nhân hen nặng có tình trạng viêm phế quản nhỏ Những biến đổi cấu trúc phế quản (hay mô tả tái cấu trúc phế quản) hen bao gồm: tăng sản tế bào đài, xơ hóa dầy màng lắng đọng collagen lớp niêm, phì đại tăng sản trơn phế quản, tăng sản mạch máu phì đại tuyến nhầy lớp niêm (Hình 1).8 Hình Mơ bệnh học phế quản người bị hen so với phế quản bình thường Cấu trúc phế quản kích thước trung bình người bình thường (Hình A; giản đồ sơ lược thể Hình C) người bị hen (Hình B; giản đồ sơ lược thể Hình D) Có tượng tái cấu trúc phế quản hen: tăng sản tế bào đài, xơ hóa dầy lớp màng nền, tăng sản mạch máu, phì đại tuyến niêm, tăng thể tích trơn (Nguồn: Fahy JV Type inflammation in asthma present in most, absent in many Nat Rev Immunol 2015;15:57-65) Dưới kính hiển vi, phế quản bệnh nhân hen bị hẹp lại, sung huyết phù nề Niêm mạc phế quản bị bạch cầu toan hoạt hóa tế bào lympho T xâm nhập Các dưỡng bào niêm mạc bị hoạt hóa Do lớp tế bào biểu mơ thường bở dễ bị bong tróc nên làm tăng số lượng tế bào biểu mơ lịng phế quản Sung huyết có tượng dãn mạch tăng sinh mạch máu lớp niêm Thành phế quản dầy lên bị phù nề, đặc biệt trường hợp hen ác tính Một biểu khác thường gặp hen ác tính tình trạng bít tắc lòng phế quản diện nút nhầy Nút nhầy gồm glycoprotein tế bào đài tiết protein huyết tương tượng thoát mạch.3 Viêm đường dẫn khí hen Ở bệnh nhân hen, có tình trạng viêm niêm mạc từ khí quản đến tiểu phế quản tận, chủ yếu phế quản (đường dẫn khí có sụn); nhiên, cách tế bào viêm tương tác với tình trạng viêm gây triệu chứng hen chưa rõ (Hình 2).3 Mức độ viêm đường dẫn khí tương quan với độ nặng bệnh tình trạng viêm chí diện bệnh nhân bị dị ứng khơng có triệu chứng hen Tình trạng viêm thường giảm với điều trị corticoid dạng hít (ICS).3 Có chứng rõ ràng rằng, tình trạng viêm hen liên quan đến tăng đáp ứng đường dẫn khí rối loạn chức hơ hấp từ gây tắc nghẽn đường dẫn khí khơng định Hình Viêm đường dẫn khí gây tăng đáp ứng đường dẫn khí triệu chứng bệnh nhân hen (Nguồn: Barnes PJ Asthma In: Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, et al., eds Harrison's Principles of Internal Medicine 19 edition;New York: McGraw-Hill Education, 2015) Hen bệnh mạn tính với tình trạng viêm tồn nhiều năm hầu hết bệnh nhân.7 Cơ chế khiến tình trạng viêm tồn dai dẳng chưa rõ Chồng lên tình trạng viêm mạn tính đợt viêm cấp tính, tương ứng với đợt kịch phát hen Kiểu viêm hen mang tính chất bệnh dị ứng, với tế bào viêm tương tự niêm mạc mũi bệnh nhân viêm mũi dị ứng Mặc dù kiểu viêm thường gặp hen đặc trưng xâm nhập bạch cầu toan, vài bệnh nhân hen nặng có kiểu viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính Kiểu viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính kiểu viêm đáp ứng với corticoid Nói chung, có nhiều loại tế bào viêm liên quan hen khơng có loại tế bào yếu chiếm ưu (Hình 3).25 Hình Quá trình viêm hen Khi kháng nguyên hít vào bị bắt giữ tế bào trình diện kháng nguyên (TBTDKN) trình diện cho tế bào lympho T, giai đoạn viêm cấp tính xảy Các tế bào lympho T giúp đỡ loại (TH2) hoạt hóa kích hoạt tế bào (TB) lympho B trở thành tương bào có khả sản xuất kháng thể Tương bào tiết kháng thể IgE đặc hiệu kháng nguyên kháng thể gắn vào thụ thể IgE dưỡng bào để hoạt hóa dưỡng bào Dưỡng bào hoạt hóa tiết histamine histamine lại gắn vào thụ thể trơn phế quản, từ gây co thắt làm hẹp lòng phế quản Những đợt viêm cấp tính lặp lặp lại nhiều lần gây viêm mạn tính đường dẫn khí với tình trạng tăng bạch cầu toan và/hoặc tăng bạch cầu đa nhân trung tính (Nguồn: Wadsworth et al Clinical update on the use of biomarkers of airway inflammation in the management of asthma Journal of Asthma and Allergy 2011;4:77–86) Các tế bào viêm Dưỡng bào(mast cells): Dưỡng bào đóng vai trị quan trọng việc khởi phát co thắt phế quản tiếp xúc dị nguyên yếu tố kích thích gián tiếp khác gắng sức, tăng thơng khí sương mù Dưỡng bào tiết hóa chất trung gian gây co thắt phế quản histamine, cysteinyl-leukotriene prostaglandin D2 cytokines, chemokines, yếu tố tăng trưởng neurotrophins.9 Ở người bị hen, dưỡng bào hoạt hóa diện lớp niêm mạc lớp trơn phế quản; tăng số lượng dưỡng bào lớp trơn liên quan đến tình trạng tăng đáp ứng phế quản.19 Các dị nguyên hoạt hóa dưỡng bào qua chế phụ thuộc kháng thể IgE Kháng thể IgE đặc hiệu gắn kết vào dưỡng bào khiến dưỡng bào nhạy với yếu tố kích thích Tầm quan trọng IgE sinh bệnh học hen nhấn mạnh nghiên cứu cho thấy kháng thể kháng IgE làm giảm triệu chứng hen giảm số đợt kích phát.3 Đại thực bào(macrophages): Đại thực bào bắt nguồn từ đơn bào máu, di chuyển vào đường dẫn khí bị dị ngun hoạt hóa thơng qua thụ thể IgE lực thấp (Fcε RII) Đại thực bào có khả khởi phát kiểu đáp ứng viêm thông qua việc tiết số cytokines.18 Tuy nhiên, đại thực bào tiết hóa chất trung gian kháng viêm interleukine-10 (IL-10) nên vai trò chúng hen chưa rõ Tế bào đuôi gai (dendritic cells): Tế bào đuôi gai tế bào trình diện kháng ngun chính, chúng giống đại thực bào chun biệt biểu mơ đường dẫn khí Tế bào đuôi gai bắt giữ dị nguyên bề mặt đường dẫn khí, biến chúng thành peptides di chuyển đến hạch lympho vùng Tại đây, tế bào gai trình diện peptides dị ngun cho tế bào lympho T nguyên thủy để lập chương trình sản xuất tế bào lympho T đặc hiệu kháng ngun Các tế bào gai cịn thúc đẩy việc biệt hóa tế bào lympho T non trở thành tế bào tế bào lympho T giúp đỡ loại (TH2).1 Ở bệnh nhân hen, cytokine TSLP (thymic stromal lymphopoietin) tiết tế bào biểu mơ phế quản kích thích tế bào đuôi gai tiết chemokines để thu hút tế bào TH2 đến đường dẫn khí Bạch cầu toan (eosinophils): Đường dẫn khí bệnh nhân hen đặc trưng xâm nhập bạch cầu toan Số lượng bạch cầu toan hoạt hóa đường dẫn khí tăng lên hít phải dị nguyên Bạch cầu toan gây tăng đáp ứng phế quản thông qua việc tiết proteins gốc oxy hóa tự Bạch cầu toan huy động đến đường dẫn khí cách chúng bám dính vào tế bào nội mô mạch máu hệ tuần hồn đường dẫn khí tương tác phân tử bám dính, di chuyển vào lớp niêm tác động chemokines sau chúng hoạt hóa kéo dài thời gian sống Việc ức chế kháng thể chống lại IL-5 làm giảm số lượng bạch cầu toan máu đàm cách rõ rệt kéo dài, khơng làm giảm tình trạng tăng đáp ứng phế quản triệu chứng hen, làm giảm số đợt kịch phát số bệnh nhân chọn lọc có tăng bạch cầu toan đường dẫn khí kháng corticoid Bạch cầu toan quan trọng việc tiết yếu tố tăng trưởng gây tái cấu trúc phế quản đợt kịch phát.14 Bạch cầu đa nhân trung tính: Bạch cầu đa nhân trung tính hoạt hóa thường tăng lên đường dẫn khí đàm vài bệnh nhân bị hen nặng,26 bệnh nhân hen hút thuốc đợt kịch phát, có số bệnh nhân hen nhẹ trung bình lại có bạch cầu đa nhân chiếm ưu Tại bạch cầu đa nhân trung tính lại kháng với tác dụng kháng viêm corticoid chưa rõ Tế bào lympho T: Tế bào lympho T đóng vai trị quan trọng việc điều hòa đáp ứng viêm bệnh nhân hen thông qua việc tiết cytokines chuyên biệt, từ huy động kéo dài thời gian sống cho bạch cầu toan trì số lượng dưỡng bào đường dẫn khí Đáp ứng miễn dịch loại điều hòa tế bào lympho T giúp đỡ loại (TH1) Đáp ứng miễn dịch loại điều hòa tế bào lympho T giúp đỡ loại (TH2).21 Đây loại tế bào thuộc nhóm tế bào lympho T CD4+ Tế bào TH1 tiết IL-2, interferon- (INF-) lymphotaxin-α kích hoạt miễn dịch loại đặc trưng hoạt động thực bào chủ yếu Đáp ứng miễn dịch loại chiếm ưu đường dẫn khí bình thường người bị bệnh lao bệnh nhiễm trùng khác Tế bào TH2 tiết IL-4, IL-5 IL-13 kích hoạt miễn dịch loại đặc trưng việc sản xuất kháng thể tăng bạch cầu toan Tế bào TH2 liên quan đến viêm tăng bạch cầu toan thông qua việc tiết IL-5 tăng IgE thông qua việc tiết IL-4 IL-13.15 Đáp ứng miễn dịch loại xuất người bị nhiễm giun bệnh nhân bị bệnh dị ứng bệnh hen Đáp ứng miễn dịch loại đường dẫn khí thường qua trung gian tế bào sau: bạch cầu toan, bạch cầu ưa kiềm, dưỡng bào, tế bào TH2, tế bào lympho miễn dịch bẩm sinh nhóm tế bào lympho B sản xuất IgE.24 Tế bào T điều hịa (regulatory T cells) đóng vai trị quan trọng việc định biểu tế bào T khác Tăng hoạt động tế bào TH2 hen phần sụt giảm nhóm tế bào T điều hịa (CD4+CD25+) mà bình thường có chức ức chế tế bào TH2 Các tế bào cấu trúc đường dẫn khí bao gồm tế bào biểu mô, nguyên bào sợi tế bào trơn Các tế bào nguồn tiết hóa chất trung gian gây viêm hen Do số lượng tế bào cấu trúc nhiều số lượng tế bào viêm, chúng nguồn tiết hóa chất trung gian gây viêm mạn tính đường dẫn khí hen Hơn nữa, tế bào biểu mơ có vai trị việc chuyển đổi tín hiệu hít vào từ mơi trường thành đáp ứng viêm tế bào đích cho điều trị ICS.3 Hóa chất trung gian Nhiều hóa chất trung gian gây viêm liên quan đến hen chúng có nhiều tác dụng đường dẫn khí gây tổn thương mơ bệnh học (Hình 4).3 Những hóa chất trung gian histamine, prostaglandin D2 cysteinylleukotrienes gây co thắt trơn phế quản, tăng thoát huyết tương vi mạch, tăng tiết nhầy huy động tế bào viêm khác đến đường dẫn khí Vì hóa chất trung gian có nhiều tác dụng nên vai trị hóa chất trung gian cụ thể sinh bệnh học hen chưa rõ 10 Hình Nhiều tế bào hóa chất trung gian liên quan hen gây hậu đường dẫn khí (Nguồn: Barnes PJ Asthma In: Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, et al., eds Harrison's Principles of Internal Medicine 19 edition;New York: McGraw-Hill Education, 2015) Cytokines: Nhiều loại cytokines điều hòa tình trạng viêm mạn tính hen.2 Cytokines xuất phát từ TH2 IL-4, IL-5 IL-13 điều hịa viêm dị ứng, cytokines tiền viêm IL-1β TNF-α khuếch đại đáp ứng viêm đóng vai trị quan trọng hen nặng Chemokines: quan trọng huy động tế bào viêm vào đường dẫn khí.17 Eotaxin (CCL11) tương đối chọn lọc cho bạch cầu toan, CCL17 (TARC) CCL22 (MDC) tế bào biểu mô tiết lại có tác dụng huy động tế bào TH2 Nitric oxide (NO): sản xuất vài tế bào đường dẫn khí, đặc biệt tế bào biểu mơ đại thực bào Nồng độ NO thở bệnh nhân hen cao người bình thường gây dãn mạch máu phế quản NO thở dùng để chẩn đoán theo dõi tình trạng viêm hen, liên quan đến tình trạng viêm tăng bạch cầu toan.20 11 Cysteinyl leukotrienes: chất gây co thắt phế quản mạnh hóa chất trung gian gây viêm xuất phát chủ yếu từ dưỡng bào bạch cầu toan Chúng hóa chất trung gian mà việc ức chế chúng dẫn đến cải thiện chức phổi triệu chứng hen.16 Tác động trình viêm Q trình viêm mạn tính có vài tác động lên tế bào đích đường dẫn khí, từ gây biến đổi sinh bệnh học tái cấu trúc hen (Hình 5) Quá trình viêm sửa chữa diễn đồng thời liên tục hen, mối liên hệ trình viêm mạn tính triệu chứng hen thường khơng rõ ràng 12 Hình Sinh bệnh học hen Các tế bào viêm tương tác với nhau, từ gây viêm cấp mạn tính đường dẫn khí (Nguồn: Barnes PJ Asthma In: Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, et al., eds Harrison's Principles of Internal Medicine 19 edition;New York: McGraw-Hill Education, 2015) Trên tế bào biểu mô đường dẫn khí:Q trình viêm hen làm cho tế bào biểu mơ đường dẫn khí bở dễ bị bong tróc Bong tróc tế bào biểu mơ góp phần gây tăng đáp ứng đường dẫn khí vài cách sau: chức ngăn cản không cho kháng nguyên xuyên qua, enzymes có khả phân hủy số hóa 13 chất trung gian gây viêm định, yếu tố thư giãn bộc lộ đầu tận dây thần kinh cảm giác từ gây phản xạ thần kinh đường dẫn khí Việc tiếp xúc với khí ozone, nhiễm virus, hóa chất nhạy cảm dị nguyên gây tăng đáp ứng đường dẫn khí tất yếu tố kích thích làm tổn hại tế bào biểu mơ Gây xơ hóa: Ở tất bệnh nhân hen, việc lắng đọng collagen loại III V màng gây xơ hóa lớp niêm làm dầy màng Ở bệnh nhân hen nặng hơn, xơ hóa xảy thành đường dẫn khí gây hẹp đường dẫn khí khơng hồi phục Cơ trơn đường dẫn khí: Ở bệnh nhân hen, thụ thể β bị trơ với chứng trơn giảm đáp ứng với thuốc kích thích β dù số lượng thụ thể β khơng giảm Bất thường hậu q trình viêm mạn tính Các hóa chất trung gian gây viêm làm biến đổi kênh ion, kênh có khả điều hịa điện màng tế bào trơn, làm thay đổi tính hưng phấn tế bào Ở bệnh nhân hen cịn có tình trạng phì đại tăng sản tế bào trơn.12 Đây hậu việc kích thích tế bào trơn yếu tố tăng trưởng khác yếu tố tăng trưởng tiểu cầu endothelin-1 tiết tế bào viêm tế bào biểu mô Đáp ứng tuần hoàn: Ở bệnh nhân hen, lưu lượng tuần hồn niêm mạc phế quản tăng lên nên góp phần làm hẹp lịng phế quản Số lượng mạch máu đường dẫn khí tăng lên có tượng tăng sản mạch máu đáp ứng với yếu tố tăng trưởng, đặc biệt yếu tố tăng trưởng nội mơ mạch máu Hiện tượng huyết tương từ tiểu tĩnh mạch sau mao mạch đáp ứng với hóa chất gây viêm gây phù nề đường dẫn khí huyết tương vào lòng phế quản 14 Tăng tiết nhầy: Tăng tiết nhầy góp phần hình thành nút nhầy dính gây bít tắc phế quản, đặc biệt hen ác tính Có tượng tăng sản tuyến niêm mạc đường dẫn khí lớn tăng số lượng tế bào đài niêm mạc tất đường dẫn khí Các tượng IL-13 gây Điều hòa thần kinh: Những khiếm khuyết chế điều hịa thần kinh tự chủ góp phần gây tăng đáp ứng đường dẫn khí, khiếm khuyết hậu bệnh hen khiếm khuyết nguyên phát Phản xạ phó giao cảm, thơng qua phóng thích acetylcholine tác động lên thụ thể muscarinic gây co thắt phế quản, bị kích hoạt hen Các hóa chất trung gian gây viêm kích hoạt dây thần kinh cảm giác, gây phản xạ phó giao cảm với tình trạng co thắt phế quản tiết neuropeptides viêm Các sản phẩm viêm kích thích đầu dây thần kinh cảm giác lớp niêm mạc đường dẫn khí làm dây thần kinh trở nên tăng nhạy cảm Dây thần kinh đường dẫn khí tiết chất dẫn truyền thần kinh, chất P, có tác dụng gây viêm Sinh lý bệnh hen Co thắt phế quản chế chủ yếu gây giới hạn luồng khí thở hen, phù nề sung huyết đường dẫn khí bít tắc lịng phế quản chất xuất tiết góp phần Giới hạn luồng khí thở biểu giảm thể tích thở gắng sức giây (FEV1), giảm tỉ lệ FEV1 dung tích sống gắng sức (FVC), giảm lưu lượng thở đỉnh (PEF) tăng sức cản đường thở Sự đóng sớm phế quản nhỏ thở gây ứ khí phổi (bẫy khí) tăng thể tích khí cặn, đặc biệt đợt kịch phát hen nặng Trong hen nặng, tượng giảm thơng khí với tăng lưu lượng máu gây bất tương hợp thơng khí tưới máu sung huyết phế quản Tuy nhiên, suy hô hấp xảy 15 ra, chí bệnh nhân hen nặng, áp lực khí CO2 máu động mạch có khuynh hướng thấp tình trạng tăng thơng khí Tăng đáp ứng đường dẫn khí: bất thường sinh lý đặc trưng hen Đây tình trạng đáp ứng co thắt phế quản mức với yếu tố kích thích đường hít mà kích thích vơ hại người bình thường Việc tăng tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí liên quan đến tần suất triệu chứng hen, đó, làm giảm tình trạng mục tiêu điều trị quan trọng Phế quản co thắt đáp ứng với chất kích thích trực tiếp, histamine methacholine, yếu tố kích thích gián tiếp, yếu tố khiến dưỡng bào tiết chất co thắt phế quản kích hoạt dây thần kinh cảm giác Hầu hết yếu tố kích phát triệu chứng hen dường tác động gián tiếp Các yếu tố bao gồm dị nguyên, gắng sức, tăng thơng khí, sương mù (bằng cách kích hoạt dưỡng bào) bụi kích ứng, khí sulfur dioxide (qua phản xạ phó giao cảm) Tái cấu trúc đường dẫn khí: Những biến đổi cấu trúc đường dẫn khí dẫn đến hẹp đường dẫn khí khơng hồi phục.13 Các nghiên cứu cộng đồng cho thấy, bệnh nhân hen có tình trạng sụt giảm chức hơ hấp nhanh người khỏe mạnh; nhiên, hầu hết bệnh nhân hen có chức hơ hấp bình thường gần bình thường suốt đời họ điều trị hen hợp lý Sự sụt giảm chức hô hấp nhanh lên số bệnh nhân hen, đặc biệt bệnh nhân hen nặng Có chứng cho thấy, sử dụng ICS sớm làm chậm sụt giảm chức hô hấp.3 Các chế đặc biệt hen Đợt hen kịch phát: Hen nặng lên thoáng qua tiếp xúc với yếu tố kích phát hen, vận động, nhiễm khơng khí chí thay đổi thời tiết 16 dơng bão Hen nặng lên kéo dài thường sau nhiễm siêu vi hô hấp (đặc biệt rhinovirus virus hô hấp hợp bào)22 hay tiếp xúc với dị nguyên làm tăng viêm đường hô hấp (viêm cấp mạn), tượng viêm kéo dài từ vài ngày đến vài tuần Hen đêm: Cơ chế giải thích đêm hen lại nặng lên chưa rõ khác biệt nhịp điệu ngày đêm hóc mơn tuần hồn epinephrine, cortisol melatonin chế thần kinh trương lực phó giao cảm Hiện tượng viêm nặng lên đêm báo cáo Điều phản ánh suy giảm chế chống viêm nội sinh đêm.6 Giới hạn luồng khí khơng hồi phục: Một số bệnh nhân hen nặng bị giới hạn luồng khí tiến triển khơng phục hồi hồn tồn với điều trị có Tình trạng phản ánh biến đổi cấu trúc đường dẫn khí hen mạn tính.4 Hen khó trị: Lý số bệnh nhân hen tương đối không nhạy cảm với corticoid chưa rõ Các lý thường thấy khơng tn thủ điều trị có vấn đề tâm lý tâm thần kinh Tuy nhiên, yếu tố di truyền góp phần Hen khó trị thường xảy từ đầu tiến triển nặng dần lên từ hen nhẹ Ở bệnh nhân này, đường dẫn khí bị đóng sớm thở gây bẫy khí ứ khí phế nang Mặc dù mô bệnh học dường tương tự với thể hen khác, hen khó trị có gia tăng bạch cầu đa nhân trung tính, tổn thương phế quản nhỏ biến đổi cấu trúc đường dẫn khí nhiều hơn.26 Hút thuốc hen: Hút thuốc làm cho hen khó kiểm soát, bị đợt kịch phát nhiều hơn, nhập viện nhiều hơn, suy giảm chức hô hấp nhanh tăng 17 nguy tử vong.23 Bệnh nhân hen hút thuốc có viêm đường dẫn khí với bạch cầu đa nhân trung tính chiếm ưu đáp ứng với corticoid Tài liệu tham khảo Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, et al CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma N Engl J Med 2006;354:1117-1129 Barnes PJ Cytokine modulators as novel therapies for asthma Annu Rev Pharmacol Toxicol 2002;42:81-98 Barnes PJ Asthma In: Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, et al., eds Harrison's Principles of Internal Medicine New York: McGraw-Hill Education, 2015; 1669-1681 Bumbacea D, Campbell D, Nguyen L, et al Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma Eur Respir J 2004;24:122-128 Busse WW, Lemanske RF, Jr Asthma N Engl J Med 2001;344:350-362 Calhoun WJ Nocturnal asthma Chest 2003;123:399S-405S Cohn L, Elias JA, Chupp GL Asthma: mechanisms of disease persistence and progression Annu Rev Immunol 2004;22:789-815 Fahy JV Type inflammation in asthma present in most, absent in many Nat Rev Immunol 2015;15:57-65 Galli SJ, Kalesnikoff J, Grimbaldeston MA, et al Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: recent advances Annu Rev Immunol 2005;23:749-786 18 10 Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention (updated 2010) Available at: http://www.ginasthma.org/ Accessed: 11 April 2015 11 Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention (updated 2015) Available at: http://www.ginasthma.org/ Accessed: 13 April 2015 12 Hirst SJ, Martin JG, Bonacci JV, et al Proliferative aspects of airway smooth muscle J Allergy Clin Immunol 2004;114:S2-17 13 James A Airway remodeling in asthma Curr Opin Pulm Med 2005;11:1-6 14 Kay AB, Phipps S, Robinson DS A role for eosinophils in airway remodelling in asthma Trends Immunol 2004;25:477-482 15 Kay AB The role of T lymphocytes in asthma Chem Immunol Allergy 2006;91:59-75 16 Leff AR Regulation of leukotrienes in the management of asthma: biology and clinical therapy Annu Rev Med 2001;52:1-14 17 Miller AL, Lukacs NW Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic disease Immunol Allergy Clin North Am 2004;24:667-683, vii 18 Peters-Golden M The alveolar macrophage: the forgotten cell in asthma Am J Respir Cell Mol Biol 2004;31:3-7 19 Robinson DS The role of the mast cell in asthma: induction of airway hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? J Allergy Clin Immunol 2004;114:58-65 20 Smith AD, Taylor DR Is exhaled nitric oxide measurement a useful clinical test in asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:49-56 21 Spellberg B, Edwards JE, Jr Type 1/Type immunity in infectious diseases Clin Infect Dis 2001;32:76-102 19 22 Tan WC Viruses in asthma exacerbations Curr Opin Pulm Med 2005;11:21-26 23 Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E Asthma and cigarette smoking Eur Respir J 2004;24:822-833 24 Voehringer D, Reese TA, Huang X, et al Type immunity is controlled by IL4/IL-13 expression in hematopoietic non-eosinophil cells of the innate immune system J Exp Med 2006;203:1435-1446 25 Wadsworth S, Sin D, Dorscheid D Clinical update on the use of biomarkers of airway inflammation in the management of asthma J Asthma Allergy 2011;4:77-86 26 Wenzel S Mechanisms of severe asthma Clin Exp Allergy 2003;33:1622-1628 20 ... diện cho tế bào lympho T, giai đoạn viêm cấp tính xảy Các tế bào lympho T giúp đỡ loại (TH2) ho? ??t hóa kích ho? ??t tế bào (TB) lympho B trở thành tương bào có khả sản xuất kháng thể Tương bào tiết... peptides di chuyển đến hạch lympho vùng Tại đây, tế bào đuôi gai trình diện peptides dị nguyên cho tế bào lympho T nguyên thủy để lập chương trình sản xuất tế bào lympho T đặc hiệu kháng nguyên Các... lympho T giúp đỡ loại (TH1) Đáp ứng miễn dịch loại điều hòa tế bào lympho T giúp đỡ loại (TH2).21 Đây loại tế bào thuộc nhóm tế bào lympho T CD4+ Tế bào TH1 tiết IL-2, interferon- (INF-) lymphotaxin-α