Chẩn đoán sớm và chính xác sốt xuất huyết có thể giúp cho quản lý, giám sát và kiểm soát dịch bệnh và là mục tiêu trung tâm của Tổ chức Y tế thế giới để đạt giảm 50% trường hợp sốt xuất huyết tử vong vào năm 2020. Mục tiêu: Xây dựng toán đồ chẩn đoán sớm sốt xuất huyết trong vòng 72 giờ đầu ở trẻ em tại phòng khám.
phần nghiên cứu TOÁN ĐỒ CHẨN ĐOÁN SỚM SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE TRONG 72 GIỜ ĐẦU Ở TRẺ EM Nguyễn Minh Tuấn1, Hồ Thị Nhân2, Nguyễn Thanh Hùng1, Hà Mạnh Tuấn3, Nguyễn Văn Vĩnh Châu4, Tạ Văn Trầm5, Nguyễn Lê Đa Hà6, Hàn Khởi Quang7, Phan Lợi8, Cameron Simmons2 (1) Bệnh viện Nhi Đồng 1, (2) Đơn vị nghiên cứu lâm sàng đại học Oxford, (3) Bệnh viện Nhi Đồng 2, (4) Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, (5) Bệnh viện Đa khoa Trung tâm Tiền Giang, (6) Bệnh viện Nhi Đồng Đồng Nai, (7) Bệnh viện Đa khoa Bình Dương, (8) Bệnh viện Đa khoa Long An TÓM TẮT Chẩn đốn sớm xác sốt xuất huyết giúp cho quản lý, giám sát kiểm soát dịch bệnh mục tiêu trung tâm Tổ chức Y tế giới để đạt giảm 50% trường hợp sốt xuất huyết tử vong vào năm 2020 Mục tiêu: Xây dựng toán đồ chẩn đoán sớm sốt xuất huyết vòng 72 đầu trẻ em phòng khám Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang đa trung tâm Kết quả: 5707 trường hợp trẻ em có triệu chứng lâm sàng nghi ngờ sốt xuất huyết đủ tiêu chuẩn để đưa vào phân tích với kết có 1692 trường hợp chẩn đoán xác định nhiễm Dengue xét nghiệm RT-PCR, NS1 ELISA chuyển dương kháng thể IgM mẫu huyết kép Toán đồ chẩn đoán sớm sốt xuất huyết gồm biến số tuổi, số lượng tiểu cầu, bạch cầu có độ nhạy 74,8%, độ đặc hiệu 76,3%, giá trị tiên đoán dương 57,1%, giá trị tiên đoán âm 87,8% Kết luận: Tốn đồ chẩn đốn sớm SXH áp dụng thực hành lâm sàng can thiệp thử nghiệm điều trị cho bệnh nhân Từ khóa: Sốt xuất huyết Dengue, trẻ em, chẩn đoán ABSTRACT NOMOGRAM FOR EARLY DIAGNOSIS OF DENGUE IN CHILDREN WITHIN 72 HOURS OF ILLNESS ONSET An early and accurate diagnosis of dengue can support clinical management, surveillance and disease control and is central to achieving the World Health Organisation target of a 50% reduction in Dengue case mortality by 2020 Objectives: Develop a nomogram to help make early diagnosis of Dengue in children in the outpatient settings Materials and Methods: Multicenter cross-sectional study Results: Of 5707 cases of children with clinically suspected Dengue qualified for inclusion in the analysis, 1692 patients were laboratory-confirmed Dengue by one of the composite gold standards including RT-PCR, NS1 ELISA or IgM seroconversion in the convalescent blood samples The nomogram for early diagnosis of Dengue has variables including age, platelet and white blood cell count with a sensitivity of 74.8%, specificity of 76.3%, positive predictive value of 57.1% and negative predictive value of 87.8% Conclusions: The nomogram for early diagnosis of Dengue should support patient management and clinical trials of specific therapies Keywords: Dengue hemorrhagic fever, children, diagnosis, normogram 67 tạp chí nhi khoa 2016, 9, ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt xuất huyết (SXH) Dengue bệnh nhiễm trùng cấp tính siêu vi Dengue gây gồm typ huyết thanh: DENV-1, DENV-2, DENV3, DENV-4 Hiện nay, có 100 quốc gia vùng lãnh thổ có người mắc bệnh SXH năm ước tính có từ 70 đến 500 triệu trường hợp nhiễm bệnh tồn giới, có khoảng 36 triệu trường hợp có triệu chứng lâm sàng khoảng 21000 trường hợp tử vong [1] Triệu chứng lâm sàng SXH thường không đặc hiệu giai đoạn sớm bệnh dễ nhầm với bệnh lý sốt cấp tính khác Trẻ em đối tượng dễ có nguy xuất biến chứng nặng mắc bệnh SXH Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm mục đích xây dựng cơng cụ giúp chẩn đốn sớm SXH 72 đầu trẻ em phòng khám dựa dấu hiệu lâm sàng xét nghiệm Việc chẩn đốn sớm SXH có tầm quan trọng theo dõi, tránh việc định lạm dụng kháng sinh trường hợp sốt cấp tính thực nghiên cứu can thiệp tương lai để phịng ngừa biến chứng nặng xảy ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang đa trung tâm từ tháng 10/2010 đến tháng 12/2012 Thành phố Hồ Chí Minh gồm Bệnh viện Nhi Đồng 1, Nhi Đồng 2, Bệnh Nhiệt Đới tỉnh bao gồm Bệnh viện Đa khoa Trung tâm Tiền Giang, Bệnh viện Nhi Đồng Đồng Nai, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bình Dương, Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Long An 2.2 Đối tượng nghiên cứu *Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân đến khám tại khoa khám bệnh của bệnh viện chọn hội đủ tiêu chuẩn sau: - Có sốt lúc đến khám (hoặc bệnh sử có sốt) sốt ≤ 72 đầu bệnh 68 - Có biểu hiện lâm sàng nghi nhiễm Dengue - Tuổi từ 1-15 - Chấp thuận tham gia nghiên cứu bằng văn bản * Tiêu chuẩn loại trừ: Mọi bệnh nhân mà nhóm nghiên cứu tin cịn có chẩn đoán bệnh khác phù hợp Tất bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn nghi nhiễm Dengue vòng 72 đầu khởi phát sốt nói chọn tham gia nghiên cứu làm đồng thời RT-PCR Nếu kết RT-PCR âm tính, bệnh nhân làm thêm xét nghiệm NS1 Ag ELISA (BioRad) Tất bệnh nhân nhập viện trình theo dõi 10% tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu ban đầu chọn ngẫu nhiên để tái khám làm xét nghiệm huyết chẩn đốn kép tìm diện kháng thể IgM Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định SXH Dengue có xét nghiệm dương tính với RT-PCR, NS1 Ag ELISA chuyển dương kháng thể IgM Hồi quy logistic sử dụng để xây dựng mơ hình chẩn đốn sớm SXH Đánh giá hiệu mơ hình dựa vào diện tích đường cong ROC (AUC), độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm Điểm cắt để chẩn đoán SXH chọn mức nguy dự đoán ≥33,3%, nghĩa chúng tơi chấp nhận giả định “giá” bỏ sót trường hợp SXH tương đương gấp lần “giá” trường hợp chẩn đốn dương giả SXH Mơ hình chẩn đốn kiểm định hai phương pháp có giá trị gần tương tự kiểm định ngồi kiểm định chéo phương pháp loại trừ dần bệnh viện kiểm định theo thời gian Kết phân tích xử lý phần mềm R phiên v3.1.1 KẾT QUẢ Có tất 5729 bệnh nhân với sốt ≤ 72 lâm sàng nghi SXH tham gia nghiên cứu, có 5707 trường hợp có đủ liệu để đưa vào phân tích Chẩn đốn xác định SXH chiếm 1692 trường hợp (29,6%) Đặc điểm bệnh nhân trình bày bảng phần nghiên cứu Bảng Đặc điểm bệnh nhân SXH Dengue (n=1692) Sốt nguyên nhân khác (n=4015) (6-11) (3-8) 945 (55,9%) 2249 (56,0%) 16,4 (14,6-18,9) 15,6 (14,1-17,6) 361 (21,3%) 1232 (30,7%) 692 (40,9%) 1732 (43,1%) Đặc điểm dân số học Tuổi (năm) Giới-Nam (n, %) BMI (kg/(m) ) Bệnh sử đặc điểm LS Ngày bệnh 639 (37,8%) 1051 (26,2%) Nhiệt độ (°C) 38,5 (38-39) 38,4 (37,8-39,0) Ói (n, %) 737 (43,6%) 1442 (35,9%) Đau bụng (n, %) 351 (20,7%) 702 (17,5%) Xuất huyết da (n, %) 243 (14,4%) 135 (3,4%) Xuất huyết niêm mạc (n, %) 113 (6,7%) 99 (2,5%) Mặt ửng đỏ (n, %) 399 (23,6%) 532 (13,3%) Gan to (n, %) (0,4%) (0,1%) Phát ban (n, %) 62 (3,7%) 79 (2,0%) 343 (20,3%) 385 (9,6%) WBC (103/mm3) 4.74 (3,5-6,8) 8.90 (6,36-12,40) PLT (103/mm3) 180 (141-227) 242 (200-292) Hct (%) 38,6 (36,6-40,7) 37,4 (35,3-39,6) ALB (g/L) 43,7 (41,7-45,6) 43,9 (42,0-45,7) AST (U/l) 51 (40-67) 42 (35-49) CK (U/l) 105 (82-140) 100 (76-131) Sung huyết kết mạc (n, %) Cận lâm sàng* * Tất xét nghiệm thực thời điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu Kết trình bày dạng trung vị khoảng tứ phân vị biến số liên tục, tần số phần trăm biến số phân loại BMI: body mass index; WBC: bạch cầu; PLT: tiểu cầu; Hct: hematocrit; ALB: albumin; AST: aspartate aminotransferase; CK: creatine kinase Toán đồ chẩn đoán SXH Dengue trẻ em Kết phân tích đơn biến đa biến dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến chẩn đốn sớm SXH trình bày bảng Trong phân tích đơn biến, ngoại trừ giới tính triệu chứng gan to khơng có khác biệt hai nhóm SXH giai đoạn sớm (chưa có thất thoát huyết tương) sốt nguyên nhân khác, dấu hiệu lâm sàng cận lâm sàng khác cho thấy có thay đổi có ý nghĩa mặt thống kê Trong phân tích đa biến để xem xét tất dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng, có tuổi, BMI, ngày bệnh, nhiệt độ, ói, xuất huyết da, xuất huyết niêm mạc, mặt ửng đỏ, sung huyết kết mạc, số lượng bạch cầu, tiểu cầu, Hct, aspartate aminotransferase (AST), creatine kinase (CK) có liên quan đến chẩn đốn sớm SXH Mơ hình chẩn đoán tốt dựa số đo AUC, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên 69 tạp chí nhi khoa 2016, 9, đoán âm đồng thời rút gọn bao gồm biến số đơn giản (tuổi, bạch cầu, tiểu cầu) cho cách chọn biến số theo phương pháp chọn lựa ổn định (stability selection) Mơ hình chẩn đốn có độ nhạy 0,748 (0,730–0,768), độ đặc hiệu 0,763 (0,752–0,776), giá trị tiên đoán dương 0,571 (0,562–0,590) giá trị tiên đốn âm 0,878 (0,868–0,885) (Bảng 3) Mơ hình dựa tiêu chuẩn AIC > 10 biến số mơ hình dựa phương pháp hồi quy phân loại có hai biến số tuổi bạch cầu (classification and regression trees – CART) số đo giá trị chẩn đốn khơng đạt tối ưu Một tốn đồ chuyển đổi từ mơ hình chẩn đốn rút gọn để giúp bác sĩ lâm sàng dễ ứng dụng thực hành thăm khám bệnh nhân Một đường ngang từ cột giá trị biến số giao với cột “Điểm” tương ứng với điểm biến số Tổng số điểm biến số (tuổi, tiểu cầu, bạch cầu) quy đổi thành nguy mắc SXH Ví dụ, bé tuổi bị sốt vịng 72 đầu có số lượng tiểu cầu 100x103/mm3, bạch cầu 5x103/mm3 có tổng số điểm 15+32+84=131 nguy mắc SXH tương ứng 70% Nguy dự đoán lớn 33,3% nên bệnh nhân xác định SXH Hình Tốn đồ chẩn đoán sớm SXH Dengue 70 0,99 1,09 Giới: Nam BMI (+1) 1,23 1,37 1,24 4,82 2,83 2,02 2,85 2,02 2,40 Nhiệt độ (+1°C) Ĩi = có Đau bụng = có Xuất huyết da = có Xuất huyết niêm mạc = có Mặt ửng đỏ = có Gan to = có Phát ban = có Sung huyết kết mạc = có 0,87 1,12 0,97 3,65 1,33 PLT (+10 /mm ) Hct (+1%) ALB (+1g/l) AST (+ tăng bội lần) CK (+ tăng bội lần) 0,70 WBC (+103/mm3) Cận lâm sàng 1,45 Ngày bệnh (+1 ngày) Bệnh sử đặc điểm LS 1,24 Tuổi (+ năm) Đặc điểm dân số học OR 95% CI 1,24-1,43 3,23-4,14 0,95-0,99 1,10-1,14 0,86-0,88 0,68-0,71 2,05-2,81 1,75-2,34 0,87-9,36 1,75-2,34 2,15-3,73 3,87-5,99 1,07-1,42 1,22-1,54 1,14-1,32 1,34-1,56 1,07-1,11 0,89-1,11 1,22-1,26 Phân tích đơn biến