Cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A báo cáo ca bệnh

Cường insulin bẩm sinh là nguyên nhân hay gặp nhất gây hạ glucose máu dai dẳng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Đột biến gen HNF4A là nguyên nhân hiếm gặp gây cường insulin bẩm sinh. Mục tiêu: Để mô tả một trường hợp cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A.

PHẦN NGHIÊN CỨU CƯỜNG INSULIN BẨM SINH DO ĐỘT BIẾN GEN HNF4A BÁO CÁO CA BỆNH Đặng Ánh Dương, Vũ Chí Dũng, Cấn Thị Bích Ngọc, Nguyễn Phú Đạt Bệnh viện Nhi Trung ương TÓM TẮT Cường insulin bẩm sinh nguyên nhân hay gặp gây hạ glucose máu dai dẳng trẻ sơ sinh trẻ nhỏ Đột biến gen HNF4A nguyên nhân gặp gây cường insulin bẩm sinh Mục tiêu: Để mô tả trường hợp cường insulin bẩm sinh đột biến gen HNF4A Kết quả: Trẻ trai có cân nặng sinh lớn so với tuổi thai (cân nặng sinh 4.7 kg, tuổi thai 40 tuần) Sau sinh 24 giờ, trẻ xuất li bì, bú kém, tím tái Nồng độ glucose máu thấp 0.5 mmol/l thời điểm hạ glucose máu đo nồng độ insulin máu 57.9 pmol/l C-peptide 0.38 nmol/l Phân tích phân tử tìm thấy đột biến mới, sai nghĩa dị hợp tử gen HNF4A vị trí exon di truyền từ mẹ Điều trị với truyền glucose tốc độ cao 9.57 mg/kg/ phút để trì glucose máu bình thường Diazoxide với liều 10 mg/kg/ngày chia lần bệnh nhân đáp ứng tốt với thuốc ngừng hẳn diazoxide sau tuần điều trị Theo dõi sau năm, trẻ có nồng độ glucose máu bình thường, phát triển thể chất bình thường, chậm phát triển nhẹ tinh thần Kết luận: Trẻ mắc bệnh cường insulin bẩm sinh đột biến gen HNF4A thường có cân nặng lớn sinh (> 4kg) có hạ glucose máu nặng sau sinh, cần điều trị Cường insulin bẩm sinh đột biến gen HNF4A thường đáp ứng tốt với điều trị nội khoa diazoxide phẫu thuật cắt tụy Từ khóa: Cường insulin bẩm sinh, HNF4A ĐẶT VẤN ĐỀ Cường insulin bẩm sinh bệnh với biểu hạ glucose máu nặng kéo dài trẻ sơ sinh trẻ nhỏ rối loạn điều hòa tiết insulin cho enzym protein vận chuyển (GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2) yếu tố điều hòa HNF4A, HNF1A [1] Khoảng 50% bệnh nhân cường insulin bẩm sinh có đột biến Chẩn đốn sớm điều trị kịp thời, khơng trì gen Tuy nhiên, khoảng 50 % trường hỗn vơ quan trọng nhằm hạn chế tổn hợp cường insulin bẩm sinh chưa tìm thấy đột thương não di chứng vĩnh viễn thần kinh cho biến gen chưa biết [2] Đột biến trẻ Các nhà nghiên cứu phát đột biến gen hay gặp gây cường insulin bẩm gen nguyên nhân gây cường sinh đột biến bất hoạt lặn gen ABCC8 insulin bẩm sinh, bao gồm gen mã hóa cho gen KCNJ11,­tỷ lệ mắc bệnh đột biến gen kênh KATP (ABCC8 KCNJ11); gen mã hóa khác nước cơng bố: Anh 25%, 65 TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, Nauy 33%, Đức 37%, Trung Quốc 58%, Nhật 84,2% [3] Đột biến gen gây cường insulin bẩm sinh hay gặp đứng hàng thứ hai đột biến hoạt hóa gen glutamate dehydrogenase (GLUD1) tìm thấy bệnh nhân có hội chứng cường insulin kèm tăng ammoniac máu [4] Khoảng 1.2% đến 2% trường hợp cường insulin bẩm sinh gây đột biến hoạt hóa gen GCK chúng mã hóa cho glucokinase [5] Ngược lại, đột biến bất hoạt gen HNF4A gặp gây cường insulin bẩm sinh [4] Ở Việt Nam, nghiên cứu tiến cứu 68 trường hợp mắc bệnh cường insulin bẩm sinh, phân tích phân tử tìm đột biến gen 56 trường hợp giai đoạn 01/2007- 05/2015, phát thấy 36/56 (64.29%) có đột biến gen, đột biến gen ABCC8 32/56 (57.14%), đột biến gen KCNJ11 3/56 (5.36%) đột biến gen HNF4A 1/56 (1.78%) Cường insulin bẩm sinh đột biến gen HNF4A dạng đột biến gặp báo cáo ca bệnh để mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm kết điều trị bệnh theo dõi lâu dài bệnh nhân ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 2.1 Đối tượng nghiên cứu THÔNG TIN BỆNH NHÂN Bệnh nhân nam ngày tuổi, vào viện hạ glucose máu nặng sau sinh 3.1 Tiền sử Trẻ thứ 3, tuổi thai 40 tuần, mổ đẻ thai to Cân nặng sinh 4700 gram Ngay sau đẻ trẻ hồn tồn bình thường, không bị ngạt, bú tốt Sau sinh 24 trẻ xuất li bì, bú kém, tím mơi, khơng co giật chuyển Bệnh viện Nhi Trung ương Tiền sử sản khoa mẹ gia đình: Trong thời kỳ mang thai mẹ sức khỏe mẹ tốt, mẹ không bị bệnh đái đường, khơng dùng thuốc Mẹ mang thai lần Mang thai lần thứ nhất, sinh thiếu tháng, thai 35 tuần tuổi, trẻ trai, cân nặng 2.8 kg sau đẻ ngày trẻ tử vong không rõ nguyên nhân, với biểu tím tái Mang thai lần thứ 2, sinh non khoảng 28 tuần thai, trẻ trai, cân nặng 800 gram, sau sinh vài trẻ tử vong khơng rõ ngun nhân, có biểu tím tái Bố mẹ khơng có kết huyết thống Gia đình bên nội, ngoại khơng mắc bệnh giống bệnh nhân 3.2 Lâm sàng Tình trạng vào viện trẻ có biểu li bì, bú kém, tím tái, có nhiều lơng tai (hình 1), khơng Bệnh nhân cường insulin bẩm sinh đột biến co giật, không giảm trương lực cơ, khơng hạ thân gen HNF4A chẩn đốn điều trị Bệnh nhiệt, khơng khó thở, ngừng thở Bệnh nhân có viện Nhi Trung ương mặt cường insulin (Trán cao, mũi to phồng 66 2.2 Phương pháp nghiên cứu với sống mũi ngắn, nhân trung phẳng môi Thông báo trường hợp bệnh mỏng, mặt hình vng) (Hình 1) PHẦN NGHIÊN CỨU Hình Bộ mặt cường insulin bệnh nhân nhiều lông tai 3.3 Cận lâm sàng >3mmol/l Tăng cường chế độ ăn Xét nghiệm nồng độ glucose máu nhập Điều trị thuốc diazoxide liều 10 mg/kg/ viện thấp 0.,5 mmol/l Xét nghiệm nồng độ ngày chia lần/ngày Bệnh nhân đáp ứng tốt insulin huyết thời điểm hạ glucose với thuốc ngừng hẳn sau tuần điều trị với máu 57,9 pmmol/l C- peptid 0,38 nmol/l, nồng độ glucose máu bình thường, khơng phải ceton máu ceton niệu âm tính, acid béo truyền glucose tĩnh mạch Bênh nhân máu thấp viện dùng thuốc tiếp tục theo Kết phân tích gen từ DNA bạch cầu dõi glucose máu thường xuyên Theo dõi liên tục máu ngoại biên bệnh nhân bố mẹ sau viện năm, trẻ có nồng độ glucose máu cho thấy, bệnh nhân có đột biến mới, sai nghĩa bình thường, phát triển thể chất bình thường (missense) dị hợp tử gen HNF4A vị trí exon 6, (trẻ tuổi, cân nặng 15 kg, chiều cao 97 cm, vòng c.659T>C, protein p.Leu220pro (p.L220P) di đầu 47 cm), chậm phát triển nhẹ tinh thần truyền từ mẹ mang gen, bố bệnh nhân hoàn toàn với DQ 55 - 60% (cá nhân, xã hội trẻ 32 - 34 bình thường tháng, vận động tinh thơ bình thường, ngơn ngữ 3.4 Chẩn đốn nói trẻ 20 - 22 tháng, hiểu trẻ 24- 26 Trẻ chẩn đoán cường insulin bẩm sinh tháng Chụp cộng hưởng từ sọ não không thấy theo tiêu chuẩn Hussain, K 2008 [6] 3.5 Điều trị theo dõi sau viện Bệnh nhân điều trị bổ sung glucose tĩnh mạch chậm dung dịch glucose 10% bất thường Trẻ khơng có biểu động kinh lâm sàng điện não đồ BÀN LUẬN với liều ml/kg, sau trì truyền glucose Cường insulin bẩm sinh bệnh gặp, liên tục với tốc độ truyền glucose liên tục 9.57 tỷ lệ mắc cường insulin bẩm sinh mg/kg/phút để trì nồng độ glucose máu quần thể nói chung 1/40 000 - 50 000 trẻ 67 TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, sinh sống Tỷ lệ cao nhiều có hạ glucose máu dai dẳng cần phải điều lên tới 1/2500 quần thể có kết trị diazoxide tuổi, bệnh nhân đái huyết thống [3] Ở Việt Nam chưa có tháo đường lúc 12 tuổi [9] Bệnh nhân chúng số thống kê tỷ lệ mắc bệnh bệnh tơi có hạ glucose máu nặng thoáng qua, Cho tới nhà khoa học khẳng định bệnh nhân đáp ứng tốt với diazoxide, thuốc đột biến gen nguyên nhân phải dùng thời gian ngắn, ngừng hẳn cường insulin bẩm sinh bao gồm (ABCC8, sau tuần theo dõi tiếp tục khơng có lần KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, hạ glucose máu HNF4A, HNF1A), đột biến gen HNF4A gặp [1],[4] Đột biến dị hợp tử gen HNF4A biết nguyên nhân gây đái tháo Gen HNF4A nằm cánh dài nhiễm sắc thể đường khởi phát tuổi vị thành niên (maturity 20, vùng 13.1 - 13.2 (20q13.1-13.2) Gen chứa onset diabetes of the young - MODY) [10] Với 12 exon dài 30 kb Gen HNF4A mã hóa bệnh nhân biểu tăng đường cho yếu tố chép HNF4α Trong tế bào β tụy, máu chưa xảy trẻ chưa đến tuổi vị thành HNF4α đóng vai trị yếu tố chép hoạt niên Do bệnh nhân cần theo dõi động rộng rãi điều hòa nhiều gen quan glucose máu thường xuyên vừa để phát trọng liên quan đến glucose kích thích tiết hạ glucose máu tái phát phát điều trị insulin [7] sớm đái đường có Nghiên cứu gần cho thấy, đột biến di Yếu tố gia đình vấn đề lớn bệnh hợp tử gen HNF4A gây cường insulin bẩm nhân Mẹ bệnh nhân mang đột biến gen, sinh Biểu lâm sàng bệnh nhân khả di truyền gen bệnh cho 50% đặc trung cân nặng to sinh Điều giải thích trẻ sinh lần thứ hạ glucose máu tuần đầu sau sinh Mức thứ mẹ bệnh nhân mắc bệnh giống độ nặng bệnh nhân khác bệnh nhân hạ glucose máu nặng sau sinh từ nhẹ, hạ glucose máu kiểm sốt khơng phát điều trị kịp thời nên chế độ ăn đến hạ glucose máu cường trẻ tử vong trẻ đầu bà mẹ insulin dai dẳng cần phải điều trị diazoxide sinh thiếu tháng thấp cân [8] Bệnh nhân chúng tơi bệnh nhân có cân Thương tổn não nặng di chứng nặng sinh lớn so với tuổi thai (4,7 kg), tình trạng hạ glucose máu nặng kéo dài, giai hạ glucose máu sau sinh ngày, với đoạn sơ sinh biểu hôn mê và/hoặc mức độ hạ glucose máu nặng 0,5 mmol/l trạng thái co giật [3] Nhóm bệnh nhân điều trị cần phải điều trị tích cực truyền glucose nội khoa có tỷ lệ động kinh 11% so với 21% ưu trương tốc độ cao 9,57 mg/kg/phút kết nhóm phẫu thuật, khác khơng có ý hợp điều trị uống diazoxide Trong nghiên cứu nghĩa thống kê Trong nhóm bệnh nhân Flanagan, 11 bệnh nhân có đột biến gen chậm phát triển tinh thần vận động vừa nặng HNF4A, hạ glucose máu cường insulin xuất có tỷ lệ động kinh 12% so với 6% nhóm phát từ tháng đến tuổi, bệnh nhân triển tình thần bình thường Tỷ lệ não bé chiếm 68 PHẦN NGHIÊN CỨU 9% nhóm bệnh nhân chậm phát triển tinh thần vận động vừa nặng so với 8% nhóm phát triển tình thần bình thường [11] Ở bệnh nhân phát triển thể chất bình thường theo lứa tuổi (hình 2), có biểu di chứng thần kinh chậm phát triển tinh thần DQ 55 - 60% (cá nhân, xã hội trẻ 32 - 34 tháng, vận động tinh thơ bình thường, ngơn ngữ nói trẻ 20 - 22 tháng, hiểu trẻ 24- 26 tháng Điều bệnh nhân có hạ glucose máu nặng thời gian hạ kéo dài từ xuất triệu chứng (1 ngày tuổi) đến bệnh nhân nhập viện điều trị ngày (nhập viên trẻ ngày tuổi) tổn thương não thiếu glucose có xảy ra, nhiên mức độ di chứng tinh thần, xuất động kinh cần theo dõi thêm trẻ lớn KẾT LUẬN Cường insulin bẩm sinh đột biến gen HNF4A bệnh gặp Bệnh nhân bị bệnh đột biến gen thường có biểu lâm sàng cân nặng lớn sinh, mức độ hạ glucose máu thay đổi từ nặng, thống qua hạ glucose máu dai dẳng kéo dài Bệnh thường đáp ứng tốt với điều trị nội khoa không cần can thiệp phẫu thuật cắt tụy Bệnh nhân cần theo dõi glucose máu chặt chẽ xuất đái đường tuổi vị thành niên Lời cảm ơn: Để hoàn thành báo này, xin chân thành cảm ơn thầy hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Phú Đạt, bác sĩ Vũ Chí Dũng tồn thể anh chị khoa Nội tiết Chuyển hóa - Di truyền Bệnh viện Nhi Trung ương giúp đỡ, góp ý tạo điều kiện cho tơi tiến hành nghiên cứu Tôi xin cam đoan số liệu báo trung thực chưa đăng tạp chí TÀI LIỆU THAM KHẢO Yorifuji T (2014) Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives Ann Pediatr Endocrinol Metab, 19(2), 57-68 Sang Y., Xu Z., Liu M., et al (2014) Mutational analysis of ABCC8, KCNJ11, GLUD1, HNF4A and GCK genes in 30 Chinese patients with congenital hyperinsulinism Endocr J, 61(9), 901-10 Hình hình ảnh trẻ khám lại lúc tuổi Arnoux J.B., Verkarre V., Saint-Martin C., et al (2011) Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy Orphanet J Rare Dis, 6(63 69 TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, Marquard J., Palladino A.A., Stanley C.A., et al (2011) Rare forms of congenital hyperinsulinism Semin Pediatr Surg, 20(1), 3844 Christesen H.B., Tribble N.D., Molven A., et al (2008) Activating glucokinase (GCK) mutations as a cause of medically responsive congenital hyperinsulinism: prevalence in children and characterisation of a novel GCK mutation Eur J Endocrinol, 159(1), 27-34 Hussain K (2008) Diagnosis and management of hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy Horm Res, 69(1), 2-13 Gupta R.K., Vatamaniuk M.Z., Lee C.S., et al (2005) The MODY1 gene HNF-4alpha regulates selected genes involved in insulin secretion J Clin Invest, 115(4), 1006-15 Pearson E.R., Boj S.F., Steele A.M., et al (2007) Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene PLoS Med, 4(4), e118 Flanagan S.E., Kapoor R.R., Mali G., et al (2010) Diazoxide-responsive hyperinsulinemic hypoglycemia caused by HNF4A gene mutations Eur J Endocrinol, 162(5), 987-92 10 Yamagata K., Furuta H., Oda N., et al (1996) Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1) Nature, 384(6608), 458-60 11 Menni F., de Lonlay P., Sevin C., et al (2001) Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia Pediatrics, 107(3), 476-9 ABSTRACT CONGENITAL HYPERINSULINISM DUE TO MUTATION OF HNF4A: A CASE REPORT Congenital hyperinsulinism is the commonest cause of persistent hypoglycemia in the neonatal and infancy periods HNF4A mutation is a rare cause of congenital hyperinsulinism Objectives: To describe a child with congenital hyperinsulinism due to mutations of HNF4A gene Results: A boy born large for gestational age (birth weight 4700 g with 40 gestation weeks) presented 24 h after birth with lethargy, poor feeding, and cyanosis Serum glucose 0.5 mmol/l, at the time of hypoglycemia showed inadequate suppression insulinaemia (57.9 pmol/l) and C-peptide (0.38 nmol/l) Molecular analysis showed he is heterozygous for a novel HNF4A missense mutation on location Exon from his mother Continuous IV glucose infusion (9.57 mg/kg/min) to maintain normal serum glucose Diazoxide (10 mg/kg/day t.i.d) and had good response and stopped diazoxide after weeks Follow up after years; he has normal glucose level, normal growth and mild development delay Conclusions: Babies who has congenital hyperinssulinism due to mutation of HNF4A gene often have a high birth weight (over kg) and may have low blood glucose early in life, needing treatment immediately after birth Congenital hyperinssulinism due to mutation of HNF4A gene is cured by diazoxide therapy The patient doesn’t need pancreatectomy Key word: Hyperinsulinism, HNF4A 70 ... biến gen ABCC8 32/56 (57.14%), đột biến gen KCNJ11 3/56 (5.36%) đột biến gen HNF4A 1/56 (1.78%) Cường insulin bẩm sinh đột biến gen HNF4A dạng đột biến gặp báo cáo ca bệnh để mô tả đặc điểm lâm sàng,... lớn bệnh hợp tử gen HNF4A gây cường insulin bẩm nhân Mẹ bệnh nhân mang đột biến gen, sinh Biểu lâm sàng bệnh nhân khả di truyền gen bệnh cho 50% đặc trung cân nặng to sinh Điều giải thích trẻ sinh. .. 1.2% đến 2% trường hợp cường insulin bẩm sinh gây đột biến hoạt hóa gen GCK chúng mã hóa cho glucokinase [5] Ngược lại, đột biến bất hoạt gen HNF4A gặp gây cường insulin bẩm sinh [4] Ở Việt Nam,