Xét nghiệm HPV DNA đầu tay: Từ khuyến cáo đến thực hành lâm sàng

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là vấn đề sức khỏe cộng đồng mang tính toàn cầu. Tỷ lệ mắc bệnh thấp ở những quốc gia phát triển là kết quả của các chương trình tầm soát rộng rãi phát hiện sớm sự bất thường của tế bào cổ tử cung (CTC) dựa vào các xét nghiệm tế bào học (Pap).

Kiến thức Y học Hội thảo Khoa học Xét nghiệm HPV DNA đầu tay: Từ khuyến cáo đến thực hành lâm sàng U ng thư cổ tử cung (UTCTC) vấn đề sức khỏe cộng đồng mang tính tồn cầu Tỷ lệ mắc bệnh thấp quốc gia phát triển kết chương trình tầm soát rộng rãi phát sớm bất thường tế bào cổ tử cung (CTC) dựa vào xét nghiệm tế bào học (Pap) Mặc dù tính hữu ích Pap rõ ràng, độ tin cậy xét nghiệm vấn đề thách thức kết phụ thuộc nhiều vào người chất lượng mẫu xét nghiệm Kể từ HPV (Human Papilloma Virus) nhận biết tác nhân chủ yếu có liên quan đến UTCTC, chiến lược dự phịng UTCTC có bước tiến quan trọng việc sàng lọc phát sớm nguy UTCTC với xét nghiệm xác định diện HPV nguy cao Điều giúp giảm đáng kể tỷ lệ mắc UTCTC Vừa qua, Hướng dẫn Quốc gia Dự phịng Kiểm sốt Ung thư cổ tử cung (giai đoạn 2016 – 2025) Vụ Sức khỏe Bà mẹ - Trẻ em, Bộ Y tế, Thứ trưởng Bộ Y tế Nguyễn Viết Tiến phê duyệt, đó, xét nghiệm HPV khuyến cáo xét nghiệm đầu tay sàng lọc UTCTC Với mục tiêu cập nhật thông tin khoa học chia sẻ kinh nghiệm việc tầm soát phát sớm quản lý UTCTC, Công ty TNHH Roche Việt Nam phối hợp với Hội Bệnh viện chuyên ngành tổ chức buổi hội thảo khoa học với chủ đề “Xét nghiệm HPV DNA đầu tay: từ khuyến cáo đến thực hành lâm sàng”, chủ tọa của: • PGS.TS.BS Lưu Thị Hồng – Tổng thư ký Hội Phụ Sản Việt Nam • PGS.TS.BS Vũ Thị Nhung – Chủ tịch Hội Phụ Sản TP.HCM • PGS.TS.BS Vũ Bá Quyết – Giám đốc Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương • TS.BS Trần Đình Vinh – Giám đốc Bệnh viện Phụ Sản Nhi Đà Nẵng • TS.BS Hồng Thị Diễm Tuyết – Giám đốc Bệnh viện Hùng Vương Hội thảo nhận quan tâm đánh giá cao đông đảo bác sĩ lâm sàng chuyên ngành Sản Phụ khoa khắp nước tham dự ngày 15, 16 17/06/2017 vừa qua Hà Nội, Đà Nẵng, TP.HCM Tầm soát ung thư cổ tử cung Việt Nam: Thách thức & giải pháp PGS.TS.BS Vũ Bá Quyết – Giám đốc Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương TS.BS Hoàng Thị Diễm Tuyết – Giám đốc Bệnh viện Hùng Vương ThS.BS Lê Quang Thanh – Giám đốc Bệnh viện Từ Dũ Thực trạng ung thư cổ tử cung giới Việt Nam Các phương pháp tầm sốt ung thư cở tử cung Việt Nam Ung thư cổ tử cung (UTCTC) bệnh lý điều trị khỏi phát sớm Tuy nhiên, theo GLOBOCAN 2012, UTCTC 10 bệnh lý ung thư phổ biến giới.1 1) Xét nghiệm tế bào học (Pap) áp dụng để tầm soát UTCTC từ kỷ trước Cho đến nay, có số thay đổi nhằm cải thiện chất lượng lam kính cho Pap, Pap nhúng dịch (Liquid-based cytology, LBC) Việt Nam có 5.100 trường hợp mắc nửa số tử vong năm Đáng ý tần suất mắc bệnh UTCTC cao tập trung độ tuổi từ 40 đến 59 tuổi (56%) vốn xem độ tuổi chín chắn có vai trò quan trọng đời người phụ nữ.1 • Tuy nhiên, thực tế cho thấy độ nhạy xét nghiệm Pap thấp, dao động khoảng 40 – 75%, kết xét nghiệm Pap phụ thuộc nhiều vào yếu tố người từ kỹ thuật lấy mẫu, khâu xử lý mẫu, đến việc đọc kết 5-7 Nhiễm dai dẳng 14 típ HPV nguy cao (hrHPV), đặc biệt với típ 16 (HPV16) 18 (HPV18) xác định nguyên nhân chủ yếu (hơn 99%) gây UTCTC.2 Số liệu nghiên cứu khảo sát Việt Nam cho thấy khoảng 10% phụ nữ Việt Nam có nhiễm HPV, đó, khoảng 9,5% phụ nữ có nhiễm HPV nguy cao.3,4 • Một phân tích từ liệu nghiên cứu ATHENA ghi nhận khác biệt đáng kể phòng xét nghiệm khác thực xét nghiệm Pap nhúng dịch tỷ lệ phụ nữ có kết tế bào học CTC bất thường chung (từ ASC-US trở đi) (thay đổi từ 3,8 đến 9,9%) độ nhạy xét nghiệm (thay đổi từ 42 đến 73%).8 NHÀ XUẤT BẢN PHƯƠNG ĐÔNG 2) Xét nghiệm quan sát trực tiếp CTC với acid acetic (Visual Inspections With Acetic Acid, VIA) Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization, WHO) khuyến cáo cho vùng xa trung tâm, có giới hạn nguồn nhân lực hệ thống trang thiết bị.5-7 3) Xét nghiệm HPV-DNA có độ nhạy cao nhất, phát diện HPV nguy cao giúp xác định đối tượng có nguy dẫn đến tổn thường tiền ung thư thời gian tới, Bộ Y tế khuyến cáo sử dụng đầu tay tầm soát UTCTC Việt Nam (kể từ tháng 10/2016).5-7 Hiệu xét nghiệm HPV DNA tầm sốt ung thư cở tử cung Nhiều nghiên cứu cắt ngang cho thấy xét nghiệm HPV có độ nhạy cao so với xét nghiệm Pap bệnh nhân có tổn thương CIN 2+ (Cervical Intraepithelial Neoplasia: loạn sản nội mô CTC) Hơn nữa, xét nghiệm HPV DNA đánh giá xét nghiệm sàng lọc đầu tay nguy UTCTC hiệu an toàn qua nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên châu Âu Hoa Kỳ.5-7 Nghiên cứu ATHENA nghiên cứu quy mô lớn Hoa Kỳ khảo sát hiệu việc tầm soát UTCTC ban đầu xét nghiệm HPV-DNA có định típ nguy cao (hrHPV) Tổng cộng có 47.208 phụ nữ từ 25 tuổi trở lên tham gia chương trình tầm sốt UTCTC thường quy, bao gồm khám phụ khoa thực xét nghiệm Pap nhúng dịch HPV-DNA định típ Soi cổ tử cung định cho người có kết tầm sốt bất thường nhóm phụ nữ ngẫu nhiên có hrHPV (-) lần sau năm cho tất đối tượng nghiên cứu Kết cho thấy nhóm phụ nữ nhiễm HPV16/18 (2,9%) có nguy cao tổn thương CIN 3+ sau năm theo dõi (khoảng 21%).9 Dựa vào kết nghiên cứu ATHENA, Hoa Kỳ nhiều quốc gia thức đưa xét nghiệm HPV-DNA có định típ nguy cao vào phác đồ tầm sốt đầu tay nguy UTCTC cho phụ nữ ≥ 25 tuổi.5-7 Lợi ích hiệu tính kinh tế phác đồ tầm soát đầu tay UTCTC với xét nghiệm HPV-DNA có định típ nguy cao ghi nhận so sánh với phác đồ tầm soát sử dụng xét nghiệm tế bào học đôi xét nghiệm (Bảng 1).5-7 Bảng So sánh phương pháp tầm soát Ý nghĩa bệnh nhân Đặc tính PAP Co-testing Thấp Cao Cao xét nghiệm xét nghiệm xét nghiệm Tính phức tạp Cao Cao Thấp Soi cổ tử cung Thấp Cao Cao Thời gian tầm soát lại Ngắn Dài Dài Mức độ bảo vệ Chi phí HPV Primary Vũ Bá Quyết Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (HN 15/6/2017); Hoàng Thị Diễm Tuyết Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (ĐN 16/6/2017); Lê Quang Thanh Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (HCM 17/6/2017) Tóm lại, UTCTC gánh nặng bệnh tật tử vong giới tại Việt Nam Các chiến lược tầm soát UTCTC dần thay đổi theo xu hướng tiếp cận đơn giản thực hành lâm sàng Xét nghiệm HPV-DNA có định típ nguy cao đánh giá xét nghiệm tầm soát đầu tay có tính hiệu lâm sàng lẫn kinh tế y tế Tài liệu tham khảo: Ferlay J, et al GLOBOCAN 2012 v1.2, Available from: http://globocan.iarc.fr; Schiffman M, Castle P, Jeronimo J Lancet 2007;370:890-907; Van SN et al Anticancer Res 2017 Mar;37(3):1243-1247; Tran LT, et al BMC Womens Health 2015; Vũ Bá Quyết Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (HN 15/6/2017); Hoàng Thị Diễm Tuyết Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (ĐN 16/6/2017); Lê Quang Thanh Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (HCM 17/6/2017); Wright, TC et al 2013 Int J Cancer Oct epub; Wright TC, et al Gynecol Oncol 2015;136:189-97 Sàng lọc ung thư cổ tử cung: Tiếp cận đại TS.BS Edward Baker – Giám đốc cấp cao Khoa học Nghiên cứu Lâm sàng Phụ trách Nghiên cứu Lâm sàng Toàn cầu Phụ khoa Sản khoa, Tập đồn Roche Chương trình sàng lọc ung thư cở tử cung giới Việc sàng lọc UTCTC biết đến từ lâu với lợi ích làm giảm tỷ lệ bệnh tật tử vong UTCTC Kể từ xét nghiệm sàng lọc HPV phát triển dựa chứng y học, nhiều quốc gia khu vực châu Âu Hà Lan (2011), Tây Ban Nha (2014), Thụy Điển (2015) hay Đức (2016) có thay đổi quan trọng việc đưa xét nghiệm HPV-DNA nguy cao vào chương trình sàng lọc quốc gia khuyến cáo lâm sàng Trong đó, tùy theo đặc điểm dân số vùng nguồn lực y tế, xét nghiệm HPV-DNA khuyến cáo đầu tay cho phụ nữ độ tuổi khác Hướng dẫn năm 2016 số quốc gia khu vực châu Á - Thái Bình Dương Úc, Thái Lan sử dụng HPV-DNA xét nghiệm sàng lọc đầu tay UTCTC Đặc biệt, Úc đưa xét nghiệm HPV DNA vào chương trình tầm sốt quốc gia cho phụ nữ kể từ cuối năm 2017.2 Tại Hoa Kỳ, xét nghiệm HPV-DNA sử dụng phương pháp sàng lọc đầu tay UTCTC cho phụ nữ ≥ 25 tuổi Theo đó, phụ nữ có kết HPV (-) tầm soát lại sau năm Soi cổ tử cung nên thực HPV16/18 (+), xét nghiệm Pap nên làm HPV (+) với 12 típ nguy cao khác (Hình 1).3 Hướng dẫn dự phịng thứ phát UTCTC năm 2016 Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) nhấn mạnh việc sử dụng xét nghiệm HPV-DNA sàng lọc đầu tay cho quốc gia Dựa vào phân tầng theo nguồn lực y tế địa phương, điều chỉnh độ tuổi áp dụng thích hợp, số lần tầm soát lựa chọn bước sàng lọc tiếp theo.4 Hình Phác đồ tầm sốt đầu tay HPV DNA Mỹ Tầm soát thường quy 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 66 68 16 18 hrHPV HPV12 hrHPV+ khác Bình thường Theo dõi 12 tháng Tế bào học ≥ ASC-US HPV16/18+ Soi cổ tử cung Soi cổ tử cung hrHPV = HPV típ nguy cao Huh, W et al Obstet Gynecol 2015; 125: 330-337 Để cân lợi ích & nguy sàng lọc ung thư cổ tử cung Mục tiêu việc sàng lọc UTCTC giảm thiểu bệnh suất tử suất UTCTC Mặc dù tình trạng nhiễm HPV phổ biến phụ nữ độ tuổi hoạt động tình dục, phần lớn (80%) trường hợp nhiễm không tiến triển thành tổn thương có liên quan đến UTCTC Do đó, chiến lược tối ưu sàng lọc phải xác định tình trạng có nguy cao liên quan với xuất tổn thương ung thư (như có tổn thương CIN 2+ có nguy tiến triển thành CIN 2+ tương lai) hạn chế can thiệp không cần thiết.5,6 Để đạt điều này, chiến lược sàng lọc cần có cân độ nhạy (của xét nghiệm) độ đặc hiệu (của chương trình sàng lọc), để nhà lâm sàng tự tin trước kết sàng lọc âm tính đưa hướng xử trí thích hợp với kết dương tính Một xét nghiệm HPV-DNA có giá trị cần thẩm định lâm sàng để giúp tối đa hóa khả phát nhiễm HPV nguy cao có tương quan với lâm sàng.5 Hơn nữa, việc sử dụng yếu tố kiểm soát nội tế bào (như β-globin xét nghiệm cobas®HPV) giúp xét nghiệm HPV-DNA tăng thêm độ tin cậy tránh nguy âm tính giả.2 Kết phân tích từ nghiên cứu ATHENA khẳng định tính an tồn kết âm tính với xét nghiệm HPV-DNA có định típ nguy cao khoảng thời gian theo dõi đến năm.7 Trái lại, kết dương tính với HPV típ 16 cho thấy có nguy tích lũy tổn thương CIN 3+ cao so với kết HPV nguy cao khác khoảng thời gian năm theo dõi.7 Dữ liệu mô học UTCTC ghi nhận HPV típ 16 18 típ HPV chiếm tỷ lệ cao UTCTC dạng mô học tế bào vẩy lẫn dạng biểu mơ tuyến.8,9 Tiếp cận quy trình sàng lọc ung thư cổ tử cung đơn giản Bằng cách kiểm tra biểu dấu (marker) có liên quan đến chu kỳ tế bào p16 Ki-67, xét nghiệm tế bào học nhuộm kép p16/Ki-67 giúp xác định tình trạng chuyển dạng ác tính tế bào (tổn thương CIN tế bào CTC) Một phân tích từ liệu nghiên cứu ATHENA dựa mẫu Pap nhúng dịch trường hợp soi cổ tử cung thực để đánh giá hiệu xét nghiệm tế bào học nhuộm kép p16/Ki-67 Kết ghi nhận xét nghiệm nhuộm kép p16/Ki-67 có độ đặc hiệu tương đương với xét nghiệm Pap, cao độ nhạy giá trị tiên lượng dương (PPV, Positive predictive value) tiên lượng âm (NPV, Negative predictive value) Vì vậy, sau sàng lọc đầu tay với xét nghiệm HPV có kết (+) với 12 típ HPV nguy cao khác, việc sử dụng xét nghiệm tế bào học nhuộm kép p16/Ki-67 (CINTec Plus) cho thấy có nhiều lợi ích lâm sàng so với xét nghiệm Pap.10 Tóm lại, chương trình sàng lọc đầu tay nguy UTCTC xét nghiệm HPV-DNA đưa vào hướng dẫn thực hành lâm sàng nhiều quốc gia giới Việc sử dụng xét nghiệm HPV-DNA cobas®HPV có yếu tố kiểm sốt nội tế bào (β-globin) thẩm định lâm sàng giúp tối đa hóa khả phát hiện nhiễm HPV nguy cao có tương quan với lâm sàng làm giảm nguy âm tính giả Ngồi ra, sau sàng lọc đầu tay, soi cổ tử cung áp dụng cho phụ nữ dương tính với típ HPV 16/18 với phụ nữ có HPV (+) với 12 típ HPV nguy cao khác, xét nghiệm nhuộm kép p16/Ki-67 cho thấy có lợi ích lâm sàng nhiều hơn, với độ nhạy cao so với xét nghiệm Pap Tài liệu tham khảo: Schiffman M, et al J Natl Cancer Inst 2011;103:368-383; Edward Baker Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (VN 15-17/6/2017); Huh, W et al Obstet Gynecol  2015; 125: 330-337; https://pilotguidelines.atlassian.net/wiki– accessed 06JUN2017; Stoler MH, et al Am J Clin Pathol 2007;127:335-337; Saslow, et al Am J Clin Pathol 2012 Apr;137(4):516-42; Wright TC Jr, et al AJOG 2012; 206:46.e1; Li N, et al Int J Cancer 2011:128, 927-935; Guan et al Int J Cancer 2012;131:2349-59; 10 Wright et al Gynecologic Oncology 2017;144:51-56 Cập nhật khuyến cáo quốc gia dự phòng & kiểm sốt ung thư cở tử cung (2016 – 2025) PGS.TS.BS Lưu Thị Hồng – Tổng thư ký Hội Sản Phụ khoa Việt Nam Hướng dẫn quốc gia dự phịng kiểm sốt UTCTC giai đoạn 2016 – 2025 lượng phụ nữ tử vong UTCTC cao so với tỷ lệ tử vong tai Theo số liệu báo cáo năm 2014, tần suất phụ nữ Việt Nam nhiễm HPV típ 16/18 cao, chiếm đến 43,4% nhóm có tổn thương biến đổi tế bào CTC độ ác tính cao (HSIL/CIN 2/CIN 3/CIS), có khoảng 2% phụ nữ khơng có tình trạng tổn thương tế bào Ước tính số Tuy nhiên, có khoảng 4,5 – 5% phụ nữ Việt Nam từ 18 - 69 tuổi biến sản khoa sàng lọc UTCTC, chủ yếu xét nghiệm tế bào học tập trung tuyến tỉnh trung ương Rất phụ nữ sàng lọc đầu tay UTCTC với xét nghiệm HPV-DNA.1,2 Vì vậy, thời gian vừa qua, Bộ Y tế cho soạn thảo triển khai Hướng dẫn quốc gia dự phòng kiểm soát UTCTC giai đoạn 2016 – 2025 Nội dung hướng dẫn bao gồm: • Việc lựa chọn phác đồ sàng lọc UTCTC nên dựa vào nguồn lực sẵn có địa phương • Có thể lựa chọn xét nghiệm HPV xét nghiệm sàng lọc ban đầu tầm soát nguy UTCTC cho phụ nữ từ 25 tuổi trở lên • Việc định típ HPV 16/18 yếu tố thuận lợi phân tầng nhóm nguy cơ.2 Các phác đồ sàng lọc ung thư cổ tử cung Việt Nam theo khuyến cáo năm 2016 Bộ Y tế Tùy theo nguồn lực địa phương, khuyến cáo năm 2016 Bộ Y tế Việt Nam cho phép sử dụng nhiều phác đồ sàng lọc UTCTC khác dựa tính khả thi sẵn có, bao gồm phương pháp xét nghiệm tế bào học, VIA HPV-DNA (Phác đồ – 3).2 Xét nghiệm cobas® HPV Cục Quản lý Dược & Thực phẩm Hoa Kỳ (tháng 4/2014) Bộ Y tế Việt Nam (tháng 7/2016) phê duyệt xét nghiệm sàng lọc ban đầu cho phụ nữ từ 25 tuổi trở lên.2,3 Tóm lại, khuyến cáo Bộ Y tế sàng lọc UTCTC có nhiều cập nhật phù hợp với xu hướng toàn giới Các sở y tế có thể lựa chọn phác đồ sàng lọc phù hợp với nguồn lực sẵn có tại địa phương Vai trò xét nghiệm HPV-DNA khẳng định mở rộng cho định tầm soát đầu tay phụ nữ từ 25 tuổi trở lên Thêm vào đó, việc định típ nguy cao HPV 16/18 yếu tố cần thiết để làm giảm biện pháp can thiệp không cần thiết Tài liệu tham khảo: Bruni L et al HPV and Related Diseases in Viet Nam Summary Report., Feb 2014; Lưu Thị Hồng Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (VN 15-17/6/2017); FDA News Release: April 24, 2014 Phác đồ 2B: HPV đầu tay (định típ phần) Áp dụng cho phụ nữ ≥ 25 tuổi Xét nghiệm HPV (Định típ phần) Âm tính 12hr HPV (+), HPV 16 HPV 18 (-) Phác đồ 1: Pap’s smear đầu tay Sàng lọc lại sau năm XN tế bào học (cổ điển LBC) Bình thường ASC-US Sàng lọc lại TB sau năm Bình thường và/hoặc HPV (-) Sàng lọc lại sau năm Soi CTC Xử trí tùy kết Khuyến cáo quốc gia phịng ngừa kiểm sốt UTCTC giai đoạn 2016 - 2025 Soi CTC Xử trí tùy kết XN HPV tế bào sau năm ≥ ASC Bình thường ≥ ASC-H ≥ ASC HPV (+) Tế bào CTC HPV 16 và/hoặc HPV 18 (+) Phác đồ 3: HPV + Pap’s smear (co-testing) Áp dụng cho phụ nữ ≥ 30 tuổi Tế bào học + Xét nghiệm HPV Khuyến cáo quốc gia phòng ngừa kiểm soát UTCTC giai đoạn 2016 - 2025 Phác đồ 2A: HPV đầu tay (định tính) TB (-) ASCUS; HPV (-) Áp dụng cho phụ nữ ≥ 25 tuổi Sàng lọc lại sau năm Xét nghiệm HPV (Định tính nguy cao) Âm tính Dương tính Soi CTC Sàng lọc lại sau năm Xử trí tùy kết Khuyến cáo quốc gia phịng ngừa kiểm sốt UTCTC giai đoạn 2016 - 2025 TB (-), 12hr HPV (+) TB (-), HPV 16 và/hoặc HPV 18 (+) ≥ ASC-H HPV (+) Lặp lại co-testing sau năm TB (-), HPV (-) TB (-), 12hr HPV (+) Sàng lọc lại sau năm Lặp lại co-testing sau năm HPV 16 và/hoặc HPV 18 (+) Soi CTC để chẩn đốn điều trị Khuyến cáo quốc gia phịng ngừa kiểm soát UTCTC giai đoạn 2016 - 2025 This highlight bulletin is made possible through an education grant from Roche Vietnam The opinions expressed in this publication are not necessarily those of the editor, publisher or sponsor Any liability or obligation for loss or damage howsoever arising is hereby disclaimed © 2017 MIMS All rights reserved No part of this publication may be reproduced by any process in any language without the written permission of the publisher VN-ROC-113 ... Tóm lại, chương trình sàng lọc đầu tay nguy UTCTC xét nghiệm HPV- DNA đưa vào hướng dẫn thực hành lâm sàng nhiều quốc gia giới Việc sử dụng xét nghiệm HPV- DNA cobas? ?HPV có yếu tố kiểm soát... đổi theo xu hướng tiếp cận đơn giản thực hành lâm sàng Xét nghiệm HPV- DNA có định típ nguy cao đánh giá xét nghiệm tầm sốt đầu tay có tính hiệu lâm sàng lẫn kinh tế y tế Tài liệu tham... việc đưa xét nghiệm HPV- DNA nguy cao vào chương trình sàng lọc quốc gia khuyến cáo lâm sàng Trong đó, tùy theo đặc điểm dân số vùng nguồn lực y tế, xét nghiệm HPV- DNA khuyến cáo đầu tay cho phụ nữ