Luận văn sư phạm Nghiên cứu tính chất của màng Shellac ứng dụng làm lớp bao cho viên nang mềm

Khoá lu n t t nghi p TR Lê Th Trang NG I H C S PH M HÀ N I KHOA HOÁ H C *** KHÓA LU N T T NGHI P CHUN NGÀNH: HỐ cơng ngh - MƠI TR NG nghiên c u tính ch t c a màng shellac ng d ng làm l p bao cho viên nang m m Giáo viên h ng d n: PGS.TS Nguy n V n Khôi ThS Nguy n Thanh Tùng Sinh viên th c hi n: Lê Th Trang L p: K31B hà n i - 2009 Khoa Hoá h c, L p K31B i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Lê Th Trang M U Trong b i c nh th c hi n công nghi p hoá, hi n đ i hoá đ t n nh đòi h i c a xã h i, vi c phát tri n ngành cơng nghi p hố d ngành cơng nghi p d c c ng c nói riêng c nói chung tr thành m t yêu c u b c xúc Tuy nhiên, quy mô c a ngành cơng nghi p hố d c Vi t Nam nh bé nghèo nàn v ch ng lo i s n ph m, giá tr s d ng cịn th p, cơng ngh , k thu t l c h u, s n l ng th p Nguyên li u s d ng cho s n xu t thu c ph thu c g n nh hoàn toàn vào n li u n c (nh p kh u g n 60%) Trong đó, ngu n nguyên c d i v i s n ph m t hoá d u, th c v t, đ ng v t, sinh v t bi nầl i ch a đ c nghiên c u, khai thác s d ng t ng x ng v i ti m n ng Theo C c qu n lý d c - B Y t , hi n n nh ng hố d ng, cơng ngh đ n gi n, ph n l n hoá ch t vô c c thông th c chi t t d hoá d Theo c m i ch s n xu t đ c c li u án quy ho ch phát tri n ngành hoá d t gi i thi u, nh m t ng b c đ n n m 2015 B Y c đáp ng nhu c u c b n v nguyên li u hố d cho cơng nghi p bào ch d c c ph m, s t p trung phát tri n m t s nhóm nguyên li u nh nhóm thu c kháng sinh, nhóm thu c ch ng ung th , tim m ch, nhóm vitamin, nhóm thu c gi m đau, h s tầ có nhóm tá d c ph gia, đ c bi t tr ng đ n vi c t n d ng ngu n nguyên li u d i s n có Vi t Nam, ti n t i n i đ a hoá ngu n nguyên li u Shellac m t lo i polyme t nhiên có ngu n g c đ ng v t đ b i sâu cánh ki n Sâu cánh ki n phát tri n kí sinh m t s lo i Qu c, n Thái Lan c ti t Trung Vi t Nam, ngh s n xu t cánh ki n phát tri n m t s t nh nh S n La, Hồ Bình, Lai Châu, vùng Ngh An - Thanh Hoá ti p giáp v i Lào Tây Nguyên ngu n nguyên li u d i dào, s n có Nh tính ch t t o màng, t o đ bóng b o v t t, shellac đƣ đ c s d ng làm l p ph b o qu n hoa qu , bánh k o công nghi p th c ph m, cơng nghi p s n, Khoa Hố h c, L p K31B i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Lê Th Trang công nghi p đ g , nha khoaầNgồi ra, shellac cịn đ cho thu c viên Viên nang đ c bao màng shellac có th b n môi tr ng ng ru t non t o thành h v n chuy n d dày nh ng b hịa tan mơi tr thu c tác d ng h c s d ng làm l p bao ng đích Chính v y, khố lu n t t nghi p l a ch n đ tài: “Nghiên c u tính ch t c a màng shellac ng d ng làm l p bao cho viên nang m m” Khoa Hoá h c, L p K31B i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Lê Th Trang CH NG T NG QUAN 1.1 Gi i thi u chung v cánh ki n đ vƠ nh a shellac t cánh ki n đ 1.1.1 Ngu n g c, thành ph n c a cánh ki n đ [1,2] 1.1.1.1 Ngu n g c Nh a cánh ki n m t lo i polyme t nhiên thu đ c t d ch ti t d ng nh a c a sâu cánh ki n Sâu cánh ki n đ m t lo i trùng nh có tên khoa h c Lacciferkeer, thu c b Coccidae (b r p), s ng kí sinh m t s lo i Vi t Nam có gi ng g m loƠi: L fici, L greeni, L lacca M i vòng đ i c a sơu kéo dƠi 5- tháng, m i n m th ng có v thu ho ch: v chiêm th vào tháng 10- 11, thu ho ch vƠo tháng 4- n m sau; v mùa th vƠo tháng 4- 5, thu ho ch vƠo tháng 10- 11 Sơu cánh ki n đ đ c nuôi nhi u Qu c, Liên bang Nga vƠ n cánh ki n đ có c ơng D n ng , Thái Lan, Myanma, Trung Vi t Nam, ngh s n xu t s t nh: S n La, Hịa Bình, Lai Chơu, vùng Ngh An- Thanh Hóa ti p giáp v i biên gi i Vi t- Lào Tây Nguyên ơy lƠ m t ngu n nguyên li u d i dƠo vƠ s n có T xa x a, ng i đƣ bi t s d ng nh a cánh ki n đ đ g n nh ng công c lao đ ng nh chi dao, l trí Nh ng n m 1960 đ i cƠy, đ nhu m v i, nhu m r ng, s n trang c thay th m t ph n b ng nh a t ng h p, nhiên h u h t lo i nh a t ng h p đ u không thân thi n v i môi tr gơy ô nhi m NgƠy nay, v n đ b o v môi tr đ ng vƠ có th ng, b o t n tƠi nguyên ngày c quan tơm vƠ cánh ki n khơng đ c có th tái sinh, phơn h y t nhiên vƠ s n ph m t o t cánh ki n có th đáp ng yêu c u v b o v môi tr Khoa Hoá h c, L p K31B ng i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Nh a cánh ki n đ đ Lê Th Trang c dùng lƠm nguyên li u cho nhi u ngƠnh công nghi p: s n, vecni, v t li u cách n, ch t k t dính, b o qu n th c ph m, y d cầ 1.1.1.2 Thành ph n Cánh ki n bao g m thƠnh ph n: * Nh a cánh ki n: thành ph n c a cánh ki n Phân tích đ nh tính vƠ đ nh l ng đ c ti n hƠnh cách đơy h n 200 n m cho th y nh a cánh ki n lƠ m t h n h p polyeste, bao g m axit béo có nhi u nhóm -OH axit sesquitecpenoid Kh i l ng phơn t trung bình c a vƠo kho ng 1.000 m i phơn t ch a ho c nhóm hydroxyl, nhóm cacboxyl t do, nhóm andehit, ho c g c este vƠ m t liên k t đôi Nh a cánh ki n lƠ m t lo i nh a axit có thƠnh ph n hoá h c ph c t p Khi thu phân nh a cánh ki n b ng ki m thu đ c axit m ch béo (axit aleuritic, axit kerrolic vƠ axit butolic) vƠ axit tecpenic m ch vòng (axit shellolic, axit jalaric, axit epishellolic, axit laksholic, axit epilaksholic, axit laccishellolic, axit epilaccishellolic axit laccijalaric) * Ch t mƠu cánh ki n: có mƠu đ , tan n c, lƠ m t ph c h p c a nhi u lo i axit laccaic Ch t mƠu cánh ki n có th tách thƠnh ph n: m t ph n lƠ h ng c u m i c a cánh ki n, m t lo i d n xu t anthraquinon bao g m axit laccaic vƠ ph n l i lƠ mƠu vƠng ch a erythrolaccin, deoxyerythrolaccin, isoerythrolaccin * Sáp cánh ki n có th tách thành ph n: m t ph n (80%) h n h p bao g m ancol sáp ong, ête sáp ong, axit sáp ong, axit cerinic, axit oleic, axit cetylic, có th hịa tan etanol nóng ph n (20%) axit laccerol axit lacceroic có th tan benzen mà khơng tan ancol nóng NgoƠi ra, cịn có ch t khác: mu i, abumin, đ ng vƠ t p ch t nh xác sơu ki n, g v n, đ t cátầ B ng cách dùng m t h th ng dung môi khác rút chi t thƠnh ph n có nh a thơ nh tính tan dung mơi khác c a chúng, Khoa Hoá h c, L p K31B i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p có th xác đ nh đ Lê Th Trang c nh ng thƠnh ph n c b n có nh a thô, nh a h t, shellac B ng T l thành ph n c a nh a thô, nh a h t shellac ThƠnh ph n (%) Sáp Nh a Xác sơu vƠ nh ng ch t l khác m Nh a thô 6ậ7 60 ậ 80 10 ậ 30 10 ậ 30 Nh a h t 4,5 ậ 80 ậ 92 ậ 10 1ậ2 Shellac 4,5 ậ 5,5 90 ậ 94 0,5 ậ 4,0 1ậ2 1.1.2 Shellac 1.1.2.1 Thành ph n, c u t o Shellac lƠ m t h n h p polyeste d n xu t c a axit béo hydroxy vƠ axit secquitecpen ƣ xác đ nh đ c m t phơn t shellac trung bình có ch a m t nhóm cacboxyl, nhóm hydroxyl, liên k t este, nhóm andehit, khơng có m t nhóm anhydrit vƠ epoxy * Dùng ête etylic tách shellac thƠnh ph n: - Nh a c ng (70%): khơng hịa tan ête, đ t q trình bình th c sơu cánh ki n đ ti t ng, có nh ng tính ch t t ng ng v i tính ch t đ c - Nh a m m (30%): hòa tan ête, đ c ti t t trình b t bình tr ng nh t c a shellac th ng, có vai trị nh m t ch t hóa d o cho nh a c ng Hai ph n nh a nƠy khơng k t h p hóa h c v i mƠ ch lƠ m t h n h p v t lý * Thu phơn shellac b ng ki m cho m t h n h p axit hydroxy béo vịng no Khoa Hố h c, L p K31B i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Lê Th Trang - Axit aleuritic (40%): lƠ axit béo d ng tinh th đ u tiên tách đ shellac có nhi t đ nóng ch y 101,50C, tan n ct c nóng, c n, axeton, amoniac ngu i, benzen, toluen, cloroform, không tan ête, CS2 Axit aleuritic lƠ ch t không quang ho t Axit aleuritic có cơng th c C16H32O5 g i lƠ 9,10,16- trihydroxypalmitic axit, công th c c u t o lƠ: HOCH2 OH (CH2)5 H C C H (CH2)7 COOH HO Hình 9,10,16- trihydroxypalmitic axit Axit aleuritic chi m kho ng 26-32% nh a cánh ki n ch a ch y u h p ch t m ch th ng b i thƠnh ph n vƠ c u trúc c a h p ch t m ch vòng ch u nh h ng c a trình th c p trình thu phơn nh a cánh ki n - Axit senloic (5-8%): lƠ ch t r n, tinh th hình lá, tan d dƠng c n, n c sôi, ête, benzen, cloroform S có m t c a axit senlolic lƠm cho shellac tr thƠnh m t nguyên li u polyme u vi t đ trùng h p ghép t o nh ng s n ph m m i có nh ng tính ch t đáng ý Axit senloic có công th c phơn t C15H20O6 công th c c u t o: COOH HO HOOC CH2OH H CH3 Hình Axit senloic Axit shellolic ch chi m 1,5% nh a cánh ki n - Axit jalaric (30%): lƠ m t axit andehit, hút m, tan đ etylaxetat, dioxan, r u benzylic, tan n Khoa Hố h c, L p K31B c c n, c không tan ête, i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Lê Th Trang cloroform, benzen Axit jalaric có công th c phơn t lƠ C15H20O5 công th c c u t o lƠ: HO COOH HOC CH2OH CH3 Hình Axit jalaric - Ngồi cịn có axit phơn t m ch vòng vƠ m ch th ng khác v i hàm l ng nh h n 0,1% * C u trúc phơn t c a shellac Shellac ch ch a cacbon, hydro, oxy vƠ m t l có tr ng l ng nh tro không đáng k , ng phơn t lƠ 1.000 Công th c phơn t th c nghi m lƠ C60H90O15 C u trúc phơn t c a shellac ch a sáng t , c u trúc hoá h c g n nh t: CH2OH CH2OH (CH2)5 (CH2)5 CHOH CHOH CHOH (H2C)7 O (H2C)7 O O O R CHOH CHOH CHOH CHOH O O (H2C)7 O O R R' (CH2)5 (CH2)5 CHOH O CH2OH CH2OH (H2C)7 O O O R R' O O O O R R' R' Hình C u trúc hố h c c a shellac C u trúc hoá h c c a shellac bao g m polyeste este đ n Công th c nƠy xơy d ng c s axit: aleuritic, jalaric laccijalaric Khoa Hoá h c, L p K31B i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Lê Th Trang CH2OH (CH2)5 PhÇn axit aleuritic CHOH CHOH (H2C)7 O OH O Phần cá c axit tecpenic O R R = CHO, R' = CH2OH R = CHO, R' = CH3 R' Axit jalaric Axit laccijalaric ảình C u trúc hoá h c polyeste este đ n 1.1.2.2 Ph ng pháp tách shellac Nguyên li u cánh ki n đ ch y u đ tinh ch l y nh a k thu t tinh ch cánh ki n đ nh m th c hi n vi c tách b t p ch t kh i nh a Nguyên t c tách lƠ t ng b c lo i tr nh ng ch t không ph i nh a kh i nguyên li u, gi v ng ho c c i thi n ch t l ng nh a có nguyên li u Ti n hƠnh theo giai đo n: * Chu n b nguyên li u: Phơn lo i nguyên li u theo ch t l đ l n, đ a ph ng (mƠu s c, ngầ) vƠ theo d ng (r i, b t, c c, đóng bánh); x lý s b tách b đ t cát, que cƠnh, m nh v v n; phá v d ng b t c c, đóng bánhầ * Tách nh ng t p ch t tan n c: - Nghi n: phá v t nh a, lƠm d dƠng cho q trình trích ly nh ng ch t tan n c có xác sơu cánh ki n đ - Sàng: Phân lo i h t nh a sau nghi n theo đ l n, th ng lƠm lo i h t: g o, t m, cám Nh ng lo i h t nƠy không nh ng khác v đ l n mƠ cịn v t l nh a có đó, nên phơn lo i h t đ có cách x lý thích h p - Trích ly: LƠ q trình ch y u c a giai đo n hai, có nhi u cách trích ly song đ u dùng n - Tách n c lƠm dung môi tách ch t tan c: Sau r a ph i tách n c bám vƠo h t nh a b ng cách lƠm vƠ ph i s y Khoa Hoá h c, L p K31B i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Lê Th Trang - LƠm s ch: h t nh a sau khơ cịn đ c lƠm s ch kh i nh ng t p ch t không tan vƠ nh h n nh a b ng cách dùng sƠng s y đ tách ho c dùng qu t gió k t h p v i cyclon * Tách nh ng t p ch t không tan - L i d ng nhi t đ nóng ch y th p (800C) c a nh a Nh ng h t nh a đ c đun t i ch y l ng sau ép ho c l c nh a qua l i l c, tách gi l i nh ng t p ch t khơng tan - L i d ng tính tan c a nh a m t s dung môi xác đ nh đ hòa tan nh a thƠnh dung d ch, l c tách t p ch t không tan kh i dung d ch nh a vƠ sau tách dung môi kh i nh a * Tinh ch shellac Hòa tan shellac vào thùng đ ng c n (etylic) có n ng đ vƠ t l phù h p Khu y đ u dung d ch lên Sau dung d ch đ c đ vƠo thùng l ng, ph n l n t p ch t không tan theo tr ng l c l ng xu ng đáy Ph n dung d ch đ c l c ti p b ng v i l c Dung d ch l c s ch đ áp su t th p t i h t dung môi thu đ c đem cô đ c c ph n nh a nóng, đ ngu i ta thu đ c shellac tinh t h n 1.1.2.3 Tính ch t c a shellac [3] Shellac lƠ thƠnh ph n ch y u cánh ki n thô Shellac lƠ m t lo i nh a c ng, dai, vơ đ nh hình ch a m t l ng nh sáp, ch t mƠu vƠng vƠ ch t có mùi Shellac thay đ i t đ th m t i da cam vƠ vƠng nh t, n ng h n n gia nhi t ch y m m không tan n c vƠ 65-70oC vƠ nóng ch y kho ng 75-800C Shellac c, glyxerin, dung môi hydrocacbon este nh ng tan ancol vƠ axit h u c Shellac có th đ c tách thƠnh ph n b i ête: Ph n tan ête đ cg i lƠ nh a m m, dính vƠ nh t chi m kho ng 30% t ng s Ph n không tan ête đ c g i lƠ nh a c ng hay nh a tinh t có m ch y m m 840C vƠ m nóng ch y 940C Khoa Hoá h c, L p K31B 10 i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Lê Th Trang SHH + 20% glyxerin 5,32 17,91 19,35 25,41 31,25 K t qu b ng cho th y t t c màng shellac đ u có đ tan t ng đ i th p dung d ch HCl 0,1N (d ch d dày mô ph ng) đ tan t ng lên đáng k màng đ ph ng) c đ a vào môi tr ng có pH t 6,8 đ n (d ch ru t mô tan c a màng shellac thu phân m t ph n cao h n so v i màng shellac q trình thu phân làm ion hố nhi u nhóm cacboxyl, làm t ng đ tan (đ tan t ng theo giá tr axit) tan c a màng shellac có b sung ch t hố d o c ng t ng nhanh t ng hàm l ng hố d o i u có th ch t hoá d o xâm nh p vào gi a m ch shellac làm giãn kho ng cách gi a m ch Khi ti p xúc v i mơi tr ng hồ tan, màng tr l ođ ng d n n cho ch t hoá d o thoát ra, m ch l ng c hoà tan d dàng Tuy nhiên, vùng pH c a d ch ru t mô ph ng, màng shellac ch a 20% ch t hoá d o v n khơng th hồ tan hồn tồn, u s nh h ng không nh đ n kh n ng gi i phóng phân tán d c ch t 3.2.5 Tính ch t nhi t c a màng shellac Gi n đ nhi t vi sai quét (DSC) c a màng shellac có khơng có ch t hố d ođ c bi u di n hình (a) Khoa Hoá h c, L p K31B 35 i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Lê Th Trang (b) © ảình Ải n đ DSC c a màng shellac, shellac ch a 10% glyxerin shellac ch a 10% sorbitol ng cong DSC c a màng shellac t nhiên cho pic thu nhi t 69,10C, màng shellac ch a 10% ch t hoá d o glyxerin cho pic thu nhi t th p h n (53,910C) v i kho ng chuy n nhi t r ng h n (45,310C so v i 33,940C) Pic thu nhi t c a shellac nóng ch y Còn vùng thu nhi t r ng c a shellac d o hóa có th m t n đ c vƠ nóng ch y m t ph n Ph n ch y u c a shellac c t o thƠnh b i nh a c ng t ng ng v i vùng k t tinh, đ c t o thƠnh qua liên k t este m ch v i m ch C u trúc t o cho shellac đ c tính c ng vƠ giịn Khi h p ch t có kh i l ng phơn t nh xen vƠo h shellac lƠm gi m liên k t este m ch v i m ch lƠm t ng đ dai hay đ d o c a mƠng H n n a ch t hóa d o có th hút n c lƠm t ng hi u ng d o hóa i v i màng shellac ch a 10% ch t hoá d o sorbitol, gi n đ DSC xu t hi n pic kép t 53,620C 70,940C ng ng v i nhi t đ nóng ch y c a shellac có th c trình b t đ u nóng ch y c a ph n ch t hố d o khơng đ c phân tán màng Kho ng chuy n nhi t đ i v i ch t hoá d o c ng r ng h n so v i kho ng chuy n nhi t c a shellac t nhiên (36,510C) K t qu nghiên c u ph n cho th y màng shellac ch a ch t hố d o glyerin có tính ch t c lý phù h p nh ng đ h p th Khoa Hoá h c, L p K31B 36 m l n, đ tan i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p môi tr Lê Th Trang ng d ch ru t mô ph ng t ng đ i th p nên có th coi khơng tho mãn đ ch t o l p bao cho viên nang 3.3 T o mƠng vƠ xác đ nh tính ch t c a mƠng shellac ch a ch t hoá d o axit h u c Shellac có pKa cao, t 6,9 đ n 7,5 vƠ b t đ u tan pH = Tuy nhiên, pH vùng lơn c n c a ru t non lƠ kho ng 3,8 vƠ 6,9 vƠ s m t hi u l c c a viên nang hay viên nén bao màng shellac phơn rƣ mơi tr ng pH nƠy v n cịn lƠ m t v n đ l n M c đích c a nghiên c u t ng t c trình phân rã c a màng shellac d ch ru t mô ph ng v n trì đ d ch d dày mơ ph ng Các axit h u c có kh i l thúc đ y s phân rã/hoà tan c a màng shellac c đ b n (đ tan th p) ng phân t th p có th giá tr pH cao h n Các axit v a đóng vai trị ch t hố d o, v a đóng vai trị ch t t o x p làm gi m th i gian phân rã c a màng shellac T t c thí nghi m đ u s d ng shellac thu phân m t ph n (th i gian thu phân 10 phút) 3.3.1 Xác đ nh đ tan c a axit h u c tính ch t c a màng shellac tan c a axit h u c tính ch t c a màng shellac đ c trình bày b ng B ng Axit h u c , % kh i l ng so v i shellac Axit sorbic tan c a axit h u c tính ch t c a màng Kh i l tan (mg/ml) ng phân t HCl 0,1N 112,13 1,2 pH 6,8 Tính ch t màng 15,3 m m r tm m r tm m 10 20 Khoa Hoá h c, L p K31B m photphat 37 i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Axit benzoic Lê Th Trang 122,12 3,1 22,1 10 20 Axit citric giòn m m m m 192,13 1245 1306 r t giòn r t giòn r t giòn 10 20 Quan sát b ng m t đ m m d o c a màng shellac ch a ch t hoá d o axit h u c v i hàm l t ng khác Màng shellac thu phân m t ph n ng đ i giịn Axit citric có đ tan l n nh t nhiên màng shellac ch a axit v i b t k hàm l ng c ng nh màng shellac ch a 5% axit benzoic đ u r t giòn Các màng l i r t m m, đơy u m liên quan đ n đ b n c lý c a màng shellac trình t o l p bao bào ch sau 3.3.2 Tính ch t c lý c a màng shellac Tính ch t c lý c a màng shellac ch a ch t hoá d o axit sorbic đ c trình bày b ng B ng Tính ch t c lý c a màng shellac ch a ch t hoá d o axit h u c Lo i màng b n kéo đ t (MPa) dãn dài đ t, (%) SHH 1,7 19,3 SHH + 5% axit sorbic 1,9 35,6 SHH + 10% axit sorbic 2,2 52,0 SHH + 20% axit sorbic 2,6 64,4 Khoa Hoá h c, L p K31B 38 i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p Lê Th Trang (Ghi chú: SHH- shellac thu phân) K t qu b ng cho th y ch t d o hoá axit sorbic làm t ng c đ b n kéo đ t đ dãn dài đ t c a màng shellac Hi u qu d o hoá c a axit h u c cao h n so v i ch t hoá d o thông th 3.3.3 đ mđ h p th n c hao h t kh i l h p th n c hao h t kh i l ng nh glyxerin ng màng shellac ng màng shellac dung d ch c bi u di n hình 10 11 ng khô (%) 100 80 60 pH Kh i l pH 6.8 40 20 0 10 15 20 25 HƠm l ng ch t hố d o (%) ảình 10 ảao h t kh i l ng c a màng shellac dung d ch đ m 60 HƠm l ng n c (%) 90 pH pH 6.8 30 0 10 15 20 25 HƠm l ng ch t hoá d o (%) ảình 11 h p th n c c a màng shellac dung d ch đ m K t qu cho th y sau ngâm dung d ch HCl 0,1N, màng shellac có khơng có ch t hố d o h u nh khơng thay đ i kh i l Khoa Hố h c, L p K31B 39 ng (hình 10), đ i h c S ph m Hà N i Khoá lu n t t nghi p h p th n Lê Th Trang c c ng r t th p