Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Tâm thần phân liệt là một nhóm bệnh loạn thần nặng, với đặc trưng là các triệu chứng loạn thần như hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực, hành vi thanh xuân và ngôn ngữ thanh xuân. Các triệu chứng của tâm thần phân liệt rất đa dạng, phong phú và chúng luôn thay đổi theo thời gian [1]. Trên thế giới có hàng chục triệu người bị tâm thần phân liệt, bệnh này chiếm khoảng 1% dân số thế giới và hàng năm tăng thêm 0,15% dân số. Tỷ lệ mắc bệnh này ở Việt Nam là 0,3-0,8% và hàng năm tăng thêm 0,1-0,15% dân số [2]. Trong nhiều thập kỷ qua, các tác giả đã tập trung nghiên cứu bệnh nguyên và bệnh sinh của tâm thần phân liệt theo các khuynh hướng như di truyền [9], [10]...các chất dẫn truyền thần kinh [21], [22]...các yếu tố môi trường [19], [20]... Mỗi giả thuyết về tâm thần phân liệt đều có ưu điểm và những mặt hạn chế của nó. Nhưng giả thuyết này cũng còn những Ở Việt Nam, đã có khá nhiều công trình nghiên cứu về tâm thần phân liệt, nhưng phần nhiều dừng lại ở mức độ mô tả các triệu chứng lâm sàng, tiến triển và điều trị bệnh và cũng đã có những quan tâm nghiên cứu điện não [48], song vẫn còn đó những hạn chế cho mong muốn tìm hiểu về đặc điểm của chúng trong bệnh lý thần kinh, đặc biệt với tâm thần phân liệt. Những nghiên cứu về biến đổi ở mức phân tử, di truyền và gen trong bệnh tâm thần phân liệt trên thế giới [1], [2] có đề cập tới vai trò của những gen như Catechol-O-methyltransferase và Zinc-finger protein 804A [13], [14] nhưng còn ít công bố về đặc điểm đa hình các gen này trên các bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Việt Nam. Trong những thập niên trước đây, các nghiên cứu về bệnh nguyên, bệnh sinh, gồm cả điện não và những vấn đề di truyền của bệnh còn gặp nhiều khó khăn, phức tạp cả về quy trình kỹ thuật và trang bị kỹ thuật chưa phù hợp với hoàn cảnh ở trong nước. Đến nay, nhờ có những công cụ kỹ thuật và phương pháp mới, như điện não đồ định lượng Quantitative electroencephalography [49], [50] và giải trình tự thế hệ mới [15] đã giúp cho định hướng nghiên cứu sâu về cả điện não với nhiều chỉ số và di truyền phân tử trong tâm thần phân liệt trở nên khả dĩ. Bởi vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm điện não đồ và một số đa hình trên gen COMT, ZNF804A ở bệnh nhân tâm thần phân liệt” nhằm các mục tiêu sau: 1/ Mô tả điện não đồ và mối liên quan điện não đồ với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. 2/ Phân tích tần suất alen và phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706 trên gen ZNF804A, đa hình rs165599 trên gen COMT ở bệnh nhân tâm thần phân liệt.
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Tâm thần phân liệt nhóm bệnh loạn thần nặng, với đặc trưng triệu chứng loạn thần hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực, hành vi xuân ngôn ngữ xuân Các triệu chứng tâm thần phân liệt đa dạng, phong phú chúng thay đổi theo thời gian [1] Trên giới có hàng chục triệu người bị tâm thần phân liệt, bệnh chiếm khoảng 1% dân số giới hàng năm tăng thêm 0,15% dân số Tỷ lệ mắc bệnh Việt Nam 0,3-0,8% hàng năm tăng thêm 0,1-0,15% dân số [2] Trong nhiều thập kỷ qua, tác giả tập trung nghiên cứu bệnh nguyên bệnh sinh tâm thần phân liệt theo khuynh hướng di truyền [9], [10] chất dẫn truyền thần kinh [21], [22] yếu tố môi trường [19], [20] Mỗi giả thuyết tâm thần phân liệt có ưu điểm mặt hạn chế Nhưng giả thuyết Ở Việt Nam, có nhiều cơng trình nghiên cứu tâm thần phân liệt, phần nhiều dừng lại mức độ mô tả triệu chứng lâm sàng, tiến triển điều trị bệnh có quan tâm nghiên cứu điện não [48], song hạn chế cho mong muốn tìm hiểu đặc điểm chúng bệnh lý thần kinh, đặc biệt với tâm thần phân liệt Những nghiên cứu biến đổi mức phân tử, di truyền gen bệnh tâm thần phân liệt giới [1], [2] có đề cập tới vai trò gen Catechol-O-methyltransferase Zinc-finger protein 804A [13], [14] cơng bố đặc điểm đa hình gen bệnh nhân tâm thần phân liệt Việt Nam Trong thập niên trước đây, nghiên cứu bệnh nguyên, bệnh sinh, gồm điện não vấn đề di truyền bệnh gặp nhiều khó khăn, phức tạp quy trình kỹ thuật trang bị kỹ thuật chưa phù hợp với hoàn cảnh nước Đến nay, nhờ có cơng cụ kỹ thuật phương pháp mới, điện não đồ định lượng Quantitative electroencephalography [49], [50] giải trình tự hệ [15] giúp cho định hướng nghiên cứu sâu điện não với nhiều số di truyền phân tử tâm thần phân liệt trở nên Bởi vậy, tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm điện não đồ số đa hình gen COMT, ZNF804A bệnh nhân tâm thần phân liệt” nhằm mục tiêu sau: 1/ Mô tả điện não đồ mối liên quan điện não đồ với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân tâm thần phân liệt 2/ Phân tích tần suất alen phân bố kiểu gen đa hình rs1344706 gen ZNF804A, đa hình rs165599 gen COMT bệnh nhân tâm thần phân liệt Những đóng góp đề tài - Là cơng trình nghiên cứu có hệ thống đặc điểm lâm sàng, bước đầu nhận xét đặc điểm điện não đồ đa hình rs1344706 gen ZNF804A, đa hình rs165599 gen COMT bệnh nhân tâm thần phân liệt Việt Nam - Áp dụng thành công phương pháp điện não đồ phần mềm EEGLab chạy MatLab bệnh nhân tâm thần phân liệt - Biến đổi điện não đồ bệnh nhân tâm thần phân liệt đa dạng: Biên độ sóng alpha, sóng delta sóng theta có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm nghiên cứu kênh ghi Năng lượng sóng alpha nhóm bệnh thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng Năng lượng sóng delta sóng theta nhóm bệnh cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng Tần số sóng điện não đồ khơng có biến đổi bệnh nhân tâm thần phân liệt so với nhóm chứng Có mối liên quan triệu chứng ảo giác với điện não đồ bệnh nhân tâm thần phân liệt (tăng biên độ, lượng sóng alpha, sóng delta sóng theta) - Tần suất alen đa hình rs1344706 bệnh nhân tâm thần phân liệt 53,30% (A) 46,70% (C) phân bố ba kiểu gen AA, CC AC bệnh nhân TTPL 28,19%; 21,59% 50,22% Trong tần suất alen A, G đa hình rs165599 bệnh nhân tâm thần phân liệt 51,32% 48,68 % phân bố kiểu gen AA, GG AG 22,75%; 25,11% 47,14% Không khác biệt tần suất alen phân bố kiểu gen đa hình rs1344706 rs165599 nhóm tâm thần phân liệt nhóm chứng Khơng có khác biệt tần suất alen phân bố kiểu gen hai nhóm nghiên cứu nữ giới nam giới - Cơng trình nghiên cứu để mở hướng cho việc chẩn đoán sớm cơng cụ hỗ trợ chẩn đốn, đánh giá kết điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt Bố cục luận án: Luận án trình bày 152 trang, bảng số liệu, hình Nội dung bao gồm: Đặt vấn đề trang; Chương 1: Tổng quan tài liệu 38 trang; Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 18 trang; Chương 3: Kết nghiên cứu 46 trang; Chương 4: Bàn luận 26 trang Kết luận trang; Kiến nghị trang; Danh mục cơng trình nghiên cứu cơng bố kết luận án trang; Tài liệu tham khảo 18 trang ( tài liệu tiếng Việt tài liệu tiếng nước ngoài) CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh tâm thần phân liệt Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) có rối loạn đặc trưng như: rối loạn tư duy, rối loạn cảm xúc hành vi Các triệu chứng gồm: triệu chứng dương tính như: hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực; triệu chứng âm tính như: cảm xúc cùn mòn, vơ cảm, thu hẹp quan hệ xã hội, thu mình, suy giảm thích thú, tư ngôn ngữ nghèo nàn [5] 1.2 Điện não đồ bệnh nhân tâm thầm phân liệt Trước nghiên cứu nhận thấy biến đổi sóng alpha, sóng delta sóng theta bệnh TTPL biên độ số, tần số khơng ổn định, thay đổi tính phản ứng Đặc biệt xuất sóng nhanh có tần số 25-35 ck/giây biên độ thấp “choppy” Sự thay đổi điện não đồ TTPL xuất 64% bệnh nhân Ngày nghiên cứu tập trung vào phân tích biến đổi điện não đồ bệnh TTPL lượng cơng xuất sóng 1.3 Biến đổi gen ZNF804A, COMT bệnh tâm thần phân liệt 1.3.1 Gen ZNF804A bệnh tâm thần phân liệt ZNF804A gen mã hóa protein ZNF804A người, nằm nhiễm sắc thể số q32.1, gồm exon, mã hóa protein có 1210 axit amin Ở người, ZNF804A biểu cách rộng rãi não, đặc biệt vùng hải mã vỏ não phát triển, tiểu não người lớn Một nghiên cứu GWAS xác định ZNF804A gen nhạy cảm với TTPL Từ nghiên cứu phả hệ TTPL cho có hệ số di truyền gần 80% Đa hình rs1344706 intron gen ZNF804A xác định đa hình đơn liên kết chặt chẽ với TTPL Bằng chứng tích lũy gần gen ZNF804A gen mạnh mẽ liên quan đến TTPL [1] 3.1.2 Đa hình rs1344706 bệnh tâm thần phân liệt Sự liên quan đa hình rs1344706 tới TTPL công nhận rộng rãi đạt đồng thuận [85] Mối liên hệ ZNF804A TTPL, đặc biệt đa hình rs1344706, khẳng định nhiều kết nghiên cứu mẫu bệnh châu Âu Tuy vậy, kết chưa thống người châu Á [86] 1.3.3 Gen COMT bệnh tâm thần phân liệt Gen có vùng liên quan TTPL nhiễm sắc thể 22; có chứa đoạn quan trọng 22q11.2; liên quan đến chuyển hóa catecholamine: nhóm chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến rối loạn tâm thần điều trị tâm thần Cũng có tác giả nhận định mối liên quan đa hình rs4680 COMT liên quan với nữ giới TTPL (p = 0,02) [108], [109] Các nghiên cứu gen COMT cho thấy liên quan yếu tố nguy môi trường sử dụng chất kích thích cần sa tới TTPL [110], [111], [112] 1.3.4 Đa hình rs165599 bệnh tâm thần phân liệt Đa hình rs165599 ý nhiều nghiên cứu tâm thần phân liệt cho thấy có vai trò định Đa hình có vai trò làm tăng dopamine cắt nghĩa số đặc điểm bật TTPL bao gồm: hoang tưởng, ảo giác, ngôn ngữ xuân hành vi xuân Vai trò thể mối liên quan alen với TTPL tuổi khởi phát giảm hiệu suất lao động [116] 1.4 Nghiên cứu điện não gen tâm thần phân liệt Việt Nam TTPL nguyên nhân tàn phế hàng đầu, thường khởi phát độ tuổi trẻ, để lại hậu nặng nề cho bệnh nhân, gia đình xã hội Trên giới nghiên cứu tìm hiểu thay đổi điện não đặc điểm gen TTPL quan tâm nhiều góc độ Tuy nhiên Việt Nam bệnh TTPL quan tâm nhiều dịch tễ học đặc điểm lâm sàng Cũng có số nghiên cứu bước đầu đánh giá đặc điểm điện não đồ TTPL, nghiên cứu đánh giá số thông qua đánh giá chủ quan Những đánh giá bao quát sâu liên quan khu vực chức đặc hiệu tới rối loạn chức cấp cao nghiên cứu đặc điểm di truyền đa hình gen, bao gồm ZNF804A COMT người Việt, bỏ ngỏ Nghiên điện não đồ gen bệnh TTPL giới cho kết dị biệt Bởi vậy, hướng nghiên cứu vấn đề người Việt Nam mẻ cần thiết CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu lâm sàng: gồm có 230 bệnh nhân TTPL theo tiêu chuẩn chẩn đoán Tổ chức y tế Thế giới lần thứ 10 năm 1992 (ICD-10F) Bệnh nhân điều trị Khoa Tâm thần-Bệnh viện Quân y 103, Học viện Qn y Nhóm chứng gồm 94 người khoẻ mạnh, bình thường phù hợp với nhóm bệnh nhân nghiên cứu tuổi, giới tính số điều kiện khác 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Theo dõi cắt ngang: phân tích triệu chứng lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu tương ứng với xét nghiệm gen COMT, ZNF804A biến đổi điện não đồ nhóm bệnh nhân nghiên cứu 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu lâm sàng Phỏng vấn trực tiếp người bệnh người nhà bệnh nhân để thu thập thông tin tiền sử người bệnh 2.2.3 Phương pháp nghiên cứu điện não đồ Phân tích điện não đồ phần mềm EEGLab v13.4.4b chạy phần mềm MatLab 2017 Cơ sở quy trình tiến hành kỹ thuật Phân tích điện não đồ: trung tâm chẩn đốn Hình ảnh-Bệnh viện Qn y 103-Học viện Qn y 2.2.4 Phương pháp nghiên cứu đa hình gen Kết xác định đặc điểm đa hình rs1433706 gen ZNF804A xác định phương pháp giải trình tự trực tiếp đặc điểm đa hình rs165599 gen COMT xác định phương pháp enzym cắt giới hạn Cơ sở quy trình tiến hành kỹ thuật xác định đặc điểm đa hình: Trung tâm Nghiên cứu Y Sinh Dược học Quân sự-Học viện Quân y Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1 Phân bố tuổi hai nhóm nghiên cứu Nhóm tuổi Nhóm bệnh n (%) Nhóm chứng n (%) Dưới 20 25 (10,87) 10 (10,64) 20-29 93 (40,43) 45 (47,87) 30-39 61 (26,52) 22 (23,40) 40-50 35 (15,22) 13 (13,83) Trên 50 16 (6,96) Tuổi trung bình 31,24±10,97 p > 0,05 (4,26) 31,02±10,40 > 0,05 Kết Bảng 3.1 cho thấy có tương đồng số lượng tỷ lệ đối tượng theo nhóm tuổi hai nhóm đối tượng nghiên cứu (p>0,05) Có khác biệt phân bố số lượng đối tượng dải tuổi hai nhóm nghiên cứu (p 0,05 Về đặc điểm phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới tính Bảng 3.2 cho thấy có tương đồng tỷ lệ hai nhóm đối tượng nghiên cứu (p > 0,05) Kết cho thấy tỷ lệ nam cao so với tỷ lệ đối tượng nữ hai nhóm nghiên cứu có ý nghĩa thống kê (đều với p < 0,001) 3.2 Đặc điểm rối loạn tâm thần bệnh nhân tâm thần phân liệt 3.2.1 Tiền sử thân gia đình Bảng 3.3 Đặc điểm tiền sử thân bệnh nhân TTPL Đặc điểm Nhóm Số lượng (n) Tỷ lệ (%) p Tiền sử sản khoa Phát triển tâm thần Bình thường 227 98,69 Bất thường 1,31 Chậm 91 39,57 Nhanh 139 60,43