Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu

Nghiên cứu đã mô tả chi tiết về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các biểu hiện tổn thương mô bệnh đại tràng của bệnh nhân mắc bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu, điều đó giúp ích rất nhiều cho các thầy thuốc lâm sàng trong việc phát hiện và chẩn đoán bệnh một cách nhanh chóng.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) còn go ̣i là viêm loét đa ̣i tràng (Ulcerative Colitis: UC) là tiǹ h tra ̣ng tổ n thương ở đa ̣i tràng bênh ̣ cảnh chung của viêm ruô ̣t Bệnh có tính chấ t tự miễn, nguyên nhân bênh ̣ sinh cho đế n vẫn chưa đươ ̣c sáng tỏ và chưa có phương pháp điề u tri ̣ hoàn toàn đă ̣c hiê ̣u Bệnh thường gă ̣p ở châu Âu và Bắ c My,̃ 100.000 dân có tới 100 người mắc bệnh 20 người mắc bệnh hàng năm [80] Thời gian gầ n có xu hướng tăng ở châu Á Bê ̣nh gây loét chảy máu đại trực tràng, tổn thương lan tỏa lớp niêm mạc niêm mạc Diễn biến bệnh phức tạp, hay tái phát, khó điều trị để lại nhiều biến chứng nă ̣ng chảy máu nhiề u, thủng đa ̣i tràng… dẫn đến tử vong Các bằ ng chứng cho thấ y các phản ứng miễn dich ̣ toàn thân và ta ̣i chỗ liên quan đế n sự tiế n triể n của bênh ̣ Người ta cho rằ ng các phản ứng miễn dịch bất thường chống lại vi sinh vật ruột người nhạy cảm mặt di truyền Các phản ứng miễn dịch ruột đóng vai trò quan trọng sinh bệnh học có liên quan đến các phân tử cytokin và tế bào T helper (Th1, Th2), tập hợp khác tế bào T (Th17 tế bào T điều hịa), có khả liên quan đến sự tiế n triể n của bênh ̣ [108] Một số cơng trình nghiên cứu về bênh ̣ VLĐTTCM đã cho thấ y vai trò của các phản ứng miễn dich ̣ rấ t quan tro ̣ng bênh ̣ sinh của bê ̣nh, liên quan đế n các cytokin và tế bào T helper và các tâ ̣p hơ ̣p khác của tế bào T… Kế t quả của các nghiên cứu cho thấ y có tăng nồng độ số cytokin tiền viêm huyết thanh, tăng phản ứng tế bào bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu số cytokin TNF-α, IL-6 IL-8 có liên quan tới mức độ bệnh Đây nguyên nhân dẫn đến hoại tử nhiễm trùng bệnh VLĐTTCM thể nặng [15], [100] Trên sở hiểu biết đó, người ta đưa hướng điều trị thông qua thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc sinh học dựa chế tác động cytokin tiền viêm ức chế bạch cầu hạt tiết số yếu tố gây viêm gây phá hủy tổ chức, ức chế bạch cầu bám dính, ức chế phân tử tham gia vào phản ứng miễn dịch bước đầu thấy có khả quan [87], [101], [103], [56], [75] Như vâ ̣y, viê ̣c nghiên cứu vai trò của cytokin bênh ̣ VLĐTTCM là mô ̣t xu hướng nghiên cứu của y ho ̣c hiê ̣n và rấ t cầ n thiế t và có thể là hô ̣i bước đầ u cho nghiên cứu vai trò tác nhân gây viêm quá triǹ h tiế n triể n bênh ̣ và vai trò của các chấ t ức chế miễn dich ̣ điề u tri ̣ VLĐTTCM thông qua sự tác đô ̣ng của cytokin Trên giới, có số cơng trình nghiên cứu cytokin cho thấ y có sự thay đổ i và liên quan đế n mức đô ̣ bênh ̣ Nồ ng đô ̣ cytokin phu ̣ thuô ̣c nhiề u yế u tố đó mức đô ̣ bê ̣nh rấ t quan tro ̣ng, nó gơ ̣i ý cho viêc̣ áp du ̣ng các phương pháp điề u tri ̣ ́ c chế các yế u tố miễn dich ̣ nhằ m đa ̣t hiê ̣u quả cao điề u tri ̣ bệnh viện lớn có điề u kiêṇ với mục đích giảm biến chứng tỷ lệ tử vong bệnh gây Vì nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số cytokin bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu” với hai mục tiêu sau: Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ TNF-α, IL-1β, IL6, IL-8, IL-10 huyế t bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu Xác định mối liên quan nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyế t với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng mức độ nặng bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu Chương TỔNG QUAN 1.1 Đa ̣i cương và dich ̣ tễ ho ̣c bênh ̣ viêm loét đa ̣i trư ̣c tràng chảy máu 1.1.1 Đa ̣i cương Viêm loét đại trực tràng chảy máu bệnh mạn tính đặc trưng tình trạng viêm lan tỏa niêm mạc đại tràng liên quan đến trực tràng (tức viêm trực tràng) viêm mở rộng đến đại tràng sigma, đại tràng xuống (tức viêm đại tràng bên trái) viêm toàn đại tràng (tức viêm đại tràng nặng) [31] Hiện nay, chẩn đoán VLĐTTCM dựa kết hợp lâm sàng, nội soi mơ bệnh học [82] Bệnh VLĐTTCM giai đoạn ổn định giai đoạn hoạt động Các triệu chứng bệnh từ mức độ nhẹ, trung bình đến nặng Các triệu chứng thường nghèo nàn không điển hình mức độ nhẹ Ngược lại, mức độ nặng dấu hiệu lâm sàng biểu rõ Nói chung mức độ nặng triệu chứng phản ánh mức độ lan rộng tổn thương cường độ viêm hay biểu lâm sàng nặng thường gắn liền với tổn thương viêm đại tràng nặng [13] 1.1.2 Dich ̣ tễ học * Trên Thế giới Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM tăng theo thời gian, khác tuỳ vùng địa lý thay đổi theo chủng tộc người Người da trắng có tỷ lê ̣ mắ c nhiề u người da mầu Người Do Thái có tỷ lệ mắc bệnh gấp tới lần so với chủng tộc khác Bệnh phổ biến châu Âu với mắc từ 1,520,3 người /100.000 dân Tại Bắc Mỹ, số người mắc hàng năm (Incidence rate) từ 2,2-14,3 người /100.000 dân số người mắc bệnh VLĐTTCM cộng đồng (Prevalence rate) từ 37-246 người/100.000 dân Tại châu Á Nhật Bản, Trung Quố c, Bắc Triều Tiên, Singapore, Bắc Ấn độ, Mỹ La Tinh trước tỷ lê ̣ mắ c bê ̣nh thấ p gầ n cũng tăng lên nhiề u Tỷ lệ bệnh VLĐTTCM Hong Kong tăng gấp sáu lần hai thập kỷ qua [59] Tại Mỹ, năm 1960 100.000 dân có người mắc bệnh VLĐTT chảy máu [50] Đến năm 1980 100.000 dân có 11 người mắc bệnh [63] Hiện số tăng lên nhiều, 100.000 dân có tới 100 người mắc bệnh 20 người mắc bệnh hàng năm [80] Ở Bắc Âu, từ 1991 - 1993 tỷ lệ mắc 11.8/100.000 dân [63] Tại châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM Evans lần nghiên cứu Anh (1965) với tỷ lệ mắc bệnh 6,5/100.000 dân [79], sau hàng năm có số liệu cụ thể báo cáo nước tỷ lệ mắc bệnh trình bày số năm gần sau: Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh nghiên cứu châu Âu [79] Tác giả Năm công bố Khu vực Bernstein 2006 Canada 1998 - 2000 9,9 - 19,2 Gearry 2006 Newzealand 2004 7,6 Loftus 2007 USA 1990 - 2000 8,8 Nerich 2006 France 2000 - 2002 8,2 2002 - 2003 9,5 AbacarMahamat 2007 Corsica, France Năm nghiên cứu Tỷ lệ mắc Wilson 2010 Australia 2007 - 2008 11,2 Lakatos 2011 Hungary 2002 - 2006 11,9 Các nghiên cứu ở châu Mỹ, tỷ lê ̣ mắ c mới VLĐTTCM ở bắ c Mỹ là 10 12 trường hợp/ 100.000 người với tỷ lê ̣ cao nhấ t xảy ở đô ̣ tuổ i 15-25, xảy ở nữ cao so với nam giới với tỷ lê ̣ mắ c mới cao ở các vùng phía Bắ c so với vùng phía Nam [45] Ở châu Á, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM thấp so với châu Âu tỷ lệ bệnh tăng lên nhanh Nhật Bản, Bắc Triều Tiên, Singapore, Hong Kong, bắc Ấn độ vùng mà trước cho có tỷ lệ bệnh thấp Tại Hong Kong, tỷ lệ tăng gấp lần hai thập kỷ qua [4] Điều này, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng dần khác theo quốc gia, phụ thuộc vào chủng tộc người minh hoạ bảng đây: Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM quốc gia châu Á - trích dẫn [4] Khu vực Nhật Bản Hàn Quốc Năm Tỷ lệ 1975 5,5/100.000 1985 7,85/100.000 1991 18,2/100.000 2001 57,1/100.000 1997 7,57/100.000 2001 14,5/100.000 Tan YM ghi nhâ ̣n số bệnh nhân nhập viện Ấn Độ có tỷ lệ mắc cao 17,9/100.000, tiếp đến Trung Quốc với tỷ lệ 11,2/100.000 Malaysia có tỷ lệ mắc bệnh thấp 3,7/100.000 [102] Về lứa tuổi mắc bệnh, Park SJ và CS cho thấy bệnh VLĐTTCM nước phương Tây có đặc điểm mắc bệnh liên quan đến mơ hình phân bố tuổi hai chiều (đỉnh điểm tuổi từ 20 - 39 đỉnh điểm tuổi 50 - 79) Đối với nước châu Á tỷ lệ mắc bệnh chưa xác định xác từ tập hợp nghiên cứu Các tác giả cho người châu Á có tính nhạy cảm mặt di truyền nên phát bệnh VLĐTTCM lứa tuổi 20 - 39, nhiên đỉnh tuổi thứ hai mắc bệnh nhỏ so nước phương Tây [78] Về tỷ lệ giới tính mắc bệnh, các nghiên cứu ở châu Âu, bắc Mĩ và châu Á trước cho thấy bệnh VLĐTTCM nam nữ thời gian gần cho thấy tỷ lệ nam giới chiếm ưu (60%) Các nghiên cứu gần Hàn Quốc, Nhật Bản cho thấy tỷ suất nam/nữ dao động từ 1,67:1 đến 2,9:1 nghiên cứu dựa vào quần thể gần từ khu vực Châu Á Thái Bình Dương cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM nam giới vượt trội [78] Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính độ tuổi mắc bệnh số nghiên cứu Tuổi Tỷ lệ Tỷ lệ Tuổi trung bình nam/nữ nữ/nam dao động Park SJ CS [78] 44 ± 15,1 1,09 20-79 Ozin Y CS [77] 46,2 ± 14 1,2 14-88 KILIÇ MY CS [58] 41,5 ± 12 1,4 Camarillo GF [20] 40,0 ± 2,0 2,4 Jiang X CS[52] 40,7 Tác giả 1,09 6-80 Rana SV CS [83] 45,6 ± 17,5 1,6 Daniel S CS [26] 45,6 ± 1,6 8,9 Dolar ME [33] 39,0 ± 18,0 Dinić BR [32] 41,25 Islam S CS [48] Qureshi M CS [82] Eidan A CS [34] 18-65 1,13 21-70 1,45 38,7 ± 11,8 41,0 ± 15,475 1:1 18-64 1,7 18-75 * Tại Việt Nam Trước đây, bệnh VLĐTTCM gặp gần bệnh có xu hướng gia tăng Hiê ̣n chưa có tài liệu cơng bố có tính hệ thống Điều này, cho thấy việc nghiên cứu bệnh VLĐTTCM Việt Nam chưa quan tâm nhiều vấn đề dịch tễ học bệnh VLĐTTCM cần phải điều tra nghiên cứu cụ thể tỷ lệ mắc năm tới Về lứa tuổi mắc bệnh giới tính, nghiên cứu cho thấy bệnh thường gặp lứa tuổi trẻ và tỷ lê ̣ nam nữ là tương đương Nghiên cứu Nguyễn Thị Thu Hiề n gặp thấp lứa tuổi 23 cao 58 [8] Nguyễn Văn Dũng 32 - 74 tuổ i [11] Tuy nhiên, có nghiên cứu ghi nhận nữ mắc bệnh chiếm ưu nam [9] Kết nghiên cứu tuổi giới số nghiên cứu bệnh VLĐTTCM trình bày bảng sau: Bảng 1.4 Tỷ lệ tuổi giới mắc bệnh qua số nghiên cứu Tác giả Khúc Đình Minh [3] Nguyễn Thị Thu Hiền [8] Vũ Văn Khiên CS [12] Lê Thị Kim Liên [4] Phạm Văn Dũng [11] Mai Đình Minh [1] Năm cơng bố 2006 2009 2011 2015 2015 2017 Năm nghiên cứu 2003-2006 2008 2005-2010 2013-2014 2014-2015 2014-2016 Tuổi trung bình 47±15 42,9 ± 9,1 46,3± 15,6 42,9±10,6 51,2± 12,4 49 ± 14,6 Tỷ lệ nam/nữ 2,08 1:1 1,19 1/1,29 1/1,2 1.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng * Các triệu chứng ta ̣i đường tiêu hóa: Thường gặp triê ̣u chứng đau bụng, tiêu chảy liên tục, có máu và/hoặc chất nhầy phân [32], [48] Đau quặn bụng kèm theo mót rặn tổn thương trực tràng, đau hố chậu trái tổn thương đại tràng sigma đại tràng xuống có đau lan tỏa khắp bụng đau dọc khung đại tràng Đại tiện phân máu triệu chứng Đối với bệnh nhẹ, có đại tiện phân lỏng phân bán lỏng lần ngày kèm theo có máu Trái lại, bệnh nhân bị bệnh nặng đại tiện nhiều lần phân lỏng có máu, mủ đau bụng nhiều [13] Một số nghiên cho thấy bệnh nhân VLĐTTCM biểu rối loạn phân kèm theo có máu nhày phân chiếm tỷ lệ cao Kết đánh giá mức độ bệnh vị trí tổn thương trình bày bảng đây: Bảng 1.5 Biểu triệu chứng lâm sàng qua số nghiên cứu Triệu chứng (%) Tác giả Ozin Y CS [77] Qureshi M CS [82] Islam S CS [48] Khúc Đình Minh [3] Nguyễn Thị Thu Hiền [8] Lê Thị Kim Liên [4] Phạm Văn Dũng [11] Mai Đình Minh [1] Sốt 2,2 0,0 25,0 30,0 10,3 39,3 47,1 Sút cân 6,0 27,7 18,52 32,5 55,0 51,3 92,9 54,9 Đau bụng 14,0 74,1 77,78 82,5 80,0 64,1 85,7 66,7 Phân máu 91,2 77,8 92,59 90,0 95,0 79,5 75,0 80,39 Phân nhày 90,7 88,89 90,0 76,9 92,9 68,6 Bảng 1.6 Đánh giá mức độ bệnh thông qua số nghiên cứu Mức độ (%) Tác giả Qureshi M CS [82] Islam S CS [48] Ozin Y CS [77] Camarillo GF [20] Jiang X [52] Daniel S CS [26] Khúc Đình Minh [3] Nguyễn Thị Thu Hiền [8] Lê Thị Kim Liên [4] Phạm Văn Dũng [11] Mai Đình Minh [1] Nhẹ Vừa Nặng 9,2 0,0 31,7 3,0 70,2 56,3 42,5 30,0 10,3 10,7 25,5 42,6 37,04 29,6 37,0 22,50 37,5 32,5 30,0 51,2 46,4 29,4 48,7 44,44 38,7 60,0 7,50 6,2 25,5 40,0 38,5 42,9 45,1 * Các triêụ chứng ngoài đường tiêu hóa: Ngồi triệu chứng trình bày trên, bệnh nhân VLĐTTCM có phối hợp với bệnh lý số quan khác gọi triệu chứng ruột, tần số biểu lâm sàng ruột từ - 47% [63] Có tới 40% bê ̣nh nhân VLĐTTCM có biể u hiêṇ ngoài ruô ̣t [66] Các bệnh lý ngồi ruột bao gồm: viêm khớp, lt miệng,lỗng xương, viêm xơ đường mật tiên phát, viêm màng bồ đào, viêm mủ da hoại thư, huyết khối tĩnh mạch sâu, Việc phát triệu chứng ngồi ruột theo dõi tiến trình lâm sàng bệnh đáp ứng tốt với liệu pháp điều trị bệnh Jiang X đã phân tích đặc điểm bệnh VLĐTTCM tổng số 10218 bệnh nhân báo cáo tài liệu y văn Trung Quốc Kết cho thấy gặp 6,1% bệnh nhân có triệu chứng ngồi ruột [52] Camarillo GF nghiên cứu 40 bệnh nhân VLĐTTCM thấy 73,0% bệnh khớp, 13,0% viêm xơ chai đường mâ ̣t nguyên phát, 6,7% ban đỏ nút, 20,0% viêm khớp chậu, 6,7% viêm da mủ hoại thư [20] Ozin Y CS nghiên cứu bệnh nhân VLĐTTCM Thổ Nhĩ Kỳ Kết cho thấy bệnh khớp cấp tính gặp 3,0%, viêm khớp chậu 1,2%, bệnh cột sống cứng khớp 1,0%, ban đỏ 0,2% không gặp viêm màng mạch nhỏ [77] Qureshi M CS nghiên cứu 54 bệnh nhân VLĐTTCM gặp viêm khớp gặp bệnh nhân, viêm màng mạch nhỏ bệnh nhân, viêm khớp chậu gặp bệnh nhân, viêm khớp bên vị trí bị bệnh khớp gối gặp bệnh nhân không gặp bệnh nhân viêm cột sống dính khớp [82] 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.2.2.1 Đặc điể m huyết học, sinh hóa miễn dịch Các xét nghiệm bệnh VLĐTTCM thường khơng đặc hiệu phản ánh mức độ nặng nhẹ chảy máu, viêm hiệu sau đợt điều trị [13] - Xét nghiê ̣m về ba ̣ch cầ u: Đến nay, người ta xác định vai trò số bạch cầu đáp ứng miễn dịch bạch cầu hạt, bạch cầu kiềm toan Vì lý nên kháng nguyên kết hợp với kháng thể dễ bị bạch cầu hạt trung tính tiêu diệt bạch cầu hạt trung tính có chức bắt, tiêu diệt vi khuẩn tập trung nhiều ổ viêm tiết số yếu tố hịa tan có tác dụng điều hòa hoạt động số tế bào khác Vì vậy, số lượng bạch cầu chung tăng có nhiễm trùng phản ứng viêm bệnh tự miễn - Xét nghiê ̣m về CRP và máu lắ ng: Các dấu hiệu sinh học nghiên cứu Hoa Kỳ để đánh giá hoạt động bệnh Trong số marker sinh học truyền thống thì CRP chứng minh dấu hiệu tốt cho việc dự đốn q trình kết bệnh VLĐTTCM Tuy nhiên, 51% bệnh nhân có mức hoạt động dựa nội soi đại tràng có nồng độ CRP cao, cho thấy mức CRP thêm vào khả đánh giá lâm sàng dự đoán viêm niêm mạc ở giai đoa ̣n hoạt động [60] Nghiên cứu của Chang S và CS ghi nhâ ̣n mức CRP tăng từ đến tháng trước tái phát là mô ̣t cảnh báo cho thay đổi điều trị bê ̣nh VLĐTTCM rấ t cần thiết với mu ̣c đích thuyên giảm các triêụ chứng lâm sàng [21] Khi nồ ng đô ̣ CRP ở ngưỡng cao sẽ hữu ích cho việc xác định giai đoa ̣n hoa ̣t đô ̣ng của bênh ̣ nội soi [36] Nghiên cứu Dolar E (1998) cho thấy số lượng trung bình bạch cầu 1mm3 máu, CRP máu lắng tăng trong bê ̣nh VLDDTTCM lầ n lượt 10 là 8894 ± 4467 và 71,0 ± 5,1 so sánh với nhóm chứng là 7,2 ± 2,5 và 71,0 ± 34,6 [33] Nghiên cứu của Lê Thi ̣ Kim Liên và Mai Đình Minh cũng cho thấ y CRP tăng cao [1], [4] Tốc độ máu lắng có giá trị phản ứng viêm, làm rõ hội chứng viêm khơng dẫn xác nguồn gốc hội chứng sử dụng để kiểm soát mức độ viêm nhiều bệnh Đây xét nghiệm nhậy không đặc hiệu tình trạng viêm, hoại tử tổ chức phản ứng viêm mạnh tốc độ máu lắng tăng - Albumin và kali huyế t thanh: Albumin huyết giảm tình trạng máu albumin qua niêm mạc ruột tổn thương, đặc biệt với trường hợp có tổn thương lan rộng [13] - Kali máu: Giảm kali ỉa chảy kéo dài hầu hết bệnh nhân bị VLĐTTCM mức độ nặng có giảm kali suốt q trình điều trị đại tiện phân lỏng nhiều lần tác dụng phụ corticosteroid Vì vậy, bệnh nhân điều trị bệnh VLĐTTCM cần phải theo dõi thường xuyên kali Bảng 1.7 Kết số xét nghiệm thường sử dụng bệnh VLĐTTCM thông qua số nghiên cứu Tác giả Chỉ số xét nghiệm (%) Bạch cầu (G/L) Máu lắng 1h (mm/h) CRP (mg/dL) Albumin (g/l) Kali (mmol/l) ≤ 10 > 10 ≤ 20 > 20 ≤1 >1 ≥ 35 < 35  3.5 2.6 - 3,4  2.5 Khúc Đình Minh [3] Nguyễn Thị Thu Hiền [8] 90,0 10,0 65 35 35 65 60 40 65 35,0 35 55,0 10,0 Lê Thị Kim Mai Đình Liên [4] Minh [1] 35,9 64,1 30,8 69,2 51,3 48,7 51,3 48,7 53,8 46,2 2,6 52,9 47,1 17,7 82,3 29,4 70,6 25,5 74,5 31,4 62,7 5,9 Nhiǹ rõ Tồn máu 6.3.2.11 Hình ảnh niêm mạc (D3211): Bình thường Mủn, kèm theo trợt Mủn, kèm theo loét Loét dễ chảy máu Niêm mạc rỉ dịch chảy máu 6.4 Giai đoạn hoạt động hình ảnh nội soi theo Baron (D4): Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn 6.5 Đánh giá điểm mức độ bệnh theo tiêu chuẩn 6.5.1 Điểm phân loại theo Surtheland (D51): 6.5.2 Mức độ theo phân loại Truclove et Witts (D52): Nhẹ Vừa Nặng 6.5.5 Mức độ theo phân loại Robert C Langan cộng Nhẹ Vừa Nặng 6.6 Phân bố tổn thương mô bệnh học 6.6.1 Cấu trúc 6.6.1.1 Không đều, chia nhánh khe tuyến khu trú (D611): Có Khơng 6.6.1.2 Khơng đều, chia nhánh khe tuyến lan tỏa (D612): Có Khơng 6.6.1.3 Giảm số lượng khe tuyến/teo(D613): Có Khơng 6.6.2 Viêm mạn 6.6.2.1 Khu trú chắp vá(D621): Có Khơng 6.6.2.2 Tương bào, lympho bào nằm vùng đáy khe tuyến(D622) : Có Khơng 6.6.2.3 Viêm nơng lan tỏa(D623): Có Khơng 6.6.2.4 Viêm xun niêm mạc lan tỏa(D624): Có Khơng 6.6.2.5 U hạt (D625): Có Khơng 6.6.3 Bạch cầu đa nhân 6.6.3.1 Trong mơ đệm niêm mạc(D631): Có Khơng 6.6.3.2 Khu trú (1 ổ) biểu mô khe tuyến(D632): Có Khơng 6.6.3.3 Lan tỏa biểu mơ khe tuyến(D633): Có Khơng 6.6.3.4 Áp xe khe tuyến(D634): Có Khơng 6.6.3.5 Dịch rỉ bạch cầu đa nhân(D635): Có Khơng 6.6.4 Thay đổi biểu mơ 6.6.4.1 Bị bào mịn (trợt)/lt(D641): Có Khơng 6.6.4.2 Mất chất mucin(D642): Có Khơng 6.6.4.3 Dị sản tế bào Paneth(D643): Có Khơng 6.6.5 Thay đổi phối hợp biểu mô 6.6.5.1 Tăng lympho nội biểu mơ(D651): Có Khơng 6.6.5.2 Tăng colagen biểu mơ(D652): Có Khơng 6.7 Mức độ hoạt động viêm mô bệnh học Nhẹ Vừa Nặng 6.8 Mức độ hoạt động viêm mô bệnh học theo Geboes và CS Độ Độ Độ Độ Độ Độ Đô ̣ 6.9 Xét nghiệm Cytokine 6.9.1 IL-1β: , 6.9.2 IL-2: , 6.9.3 IL-4: , , 6.9.4 IL-5: , 6.9.5 IL-6: , 6.9.6 IL-8: , 6.9.7 IL-10: 6.9.8 GM-CSF: , 6.9.10 IFN-γ: , 6.9.11 TNF-α: , ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN VÀ MỨC ĐỘ VLĐTTCM - Họ tên: …………………………………… 2.Tuổi: Giới:… - Mã bệnh nhân (PID): ………………………… Đánh giá giai đoạn theo Baron ĐÁNH GIÁ CỤ THỂ KẾT LUẬN Surtheland cộng THÔNG SỐ ĐÁNH GIÁ CỤ THỂ ĐIỂM Tần số lỏng Chảy máu trực tràng Hình ảnh niêm mạc Đánh giá theo thăm khám LS Tổng điểm: KẾT LUẬN MỨC ĐỘ: Hồi phục: < điểm, Nhẹ: - điểm, Vừa: - 10 điểm, Nặng: 11- 12 điểm BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN NGÔ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀ NG, CẬN LÂM SÀ NG VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀ NG CHẢY MÁU Chuyên ngành : Nội Tiêu hóa Mã sớ : 62720143 ḶN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu NĂM - 2019 LỜI CẢM ƠN Để có kết ngày hôm nay, xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, Phịng, Bộ mơn thầy giáo, giáo, cán Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên trang bị cho kiến thức, tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng - Nguyên Phó khoa Tiêu hóa – Bê ̣nh viê ̣n Bạch Mai; PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu - Phó Bộ môn Nội Trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên, người thầy cung cấp cho kiến thức lâm sàng, phương pháp luận quý báu, dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình bảo định hướng cho tơi suốt q trình nghiên cứu hoàn thành Xin trân trọng cảm ơn ban giám đốc bệnh viện Bạch Mai, phòng nghiên cứu khoa học, khoa Tiêu hóa, khoa sinh hóa, khoa huyết học, khoa khám bệnh, khoa thăm dò chức năng, trung tâm giải phẫu bệnh tập thể cán công chức bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập, thu thập số liệu nghiên cứu hoàn thành luận án Xin chân thành cảm ơn ban giám đốc học viện quân y, môn miễn dịch học viện quân y đặc biệt tiến sĩ Đỗ Khắc Đại nhiệt tình sát cánh tạo điều kiện thuận lợi phân tích xét nghiệm cytokine cho cơng trình nghiên cứu tơi Trong q trình nghiên cứu hồn thành luận án, tơi nhận động viên, chia sẻ, giúp đỡ gia đình, anh em, bạn bè, đồng nghiệp, người thân Tơi xin phép bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc Xin trân trọng cảm ơn Ngô Thuý Hà LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Ngơ Thúy Hà DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Phầ n viết tắt Phầ n viết đầy đủ AST Aspartate Transaminase ALT Alanin Amino Transferase CRP C-reactive protein Protein phản ứng C CS Cộng CyA Cyclosporine ĐƯMD Đáp ứng miễn dich ̣ Hb Hemoglobin HCT Hematocrid HIV Human Immunodeficiency Virus IBD Inflammatory bowel disease Bệnh lý viêm ruột IFX Infliximab IL Interleukin INF Interferon LDH Lactate dehydrogenase TAC Tacrolimus TGF Transforming growth factor Yếu tố phát triển chuyển dạng Th Tế bào T hỗ trợ TNF-α Tumor necrosis factor alpha Yếu tố hoại tử u alpha VLĐTTCM Viêm loét đại trực tràng chảy máu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Đa ̣i cương và dich ̣ tễ ho ̣c bênh ̣ viêm loét đa ̣i trực tràng chảy máu 1.1.1 Đa ̣i cương 1.1.2 Dich ̣ tễ ho ̣c 1.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.2.3 Tiến triển biến chứng 16 1.2.4 Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 17 1.3 Cơ chế bênh ̣ sinh bê ̣nh viêm loét đa ̣i trực tràng chảy máu 22 1.3.1 Bản chất cytokin 23 1.3.2 Nguồn gốc cytokin 24 1.3.3 Vai trò số cytokin 25 1.3.4 Nguyên lý phản ứng phát cytokin phản ứng miễn dịch huỳnh quang 32 1.3.5 Điề u tri ̣bênh ̣ viêm loét đa ̣i trực tràng chảy máu 33 1.4 Các nghiên cứu cytokin bệnh viêm loét đại tràng chảy máu thế giới và Viêṭ Nam 35 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .38 2.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.1.1 Nhóm bê ̣nh 38 2.1.2 Nhóm chứng 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2.2 Cách cho ̣n mẫu 40 2.2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 41 2.3 Kỹ thuâ ̣t nghiên cứu 44 2.3.1 Kỹ thuâ ̣t nô ̣i soi 44 2.3.2 Kỹ thuật sinh thiết làm mô bệnh học 46 2.3.3 Kỹ thuâ ̣t lấ y máu xét nghiê ̣m sinh hóa, huyế t ho ̣c và miễn dich ̣ 46 2.4 Các bước tiế n hành 50 2.4.1 Cho ̣n bênh ̣ nhân 50 2.4.2 Khám lâm sàng 50 2.5 Nội dung nghiên cứu 52 2.5.1 Nghiên cứu lâm sàng 52 2.5.2 Nghiên cứu huyết học sinh hóa 52 2.5.3 Nghiên cứu miễn dịch 52 2.5.4 Nghiên cứu nội soi mô bệnh học 53 2.5.5 Các tiêu chuẩn dùng nghiên cứu 53 2.6 Xử lý phân tích số liệu 55 2.7 Đạo đức nghiên cứu 56 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân viêm loét đa ̣i trực tràng chảy máu 58 3.2 Mố i liên quan giữa nồ ng đô ̣ cytokine với đă ̣c điể m lâm sàng, câ ̣n lâm sàng và mức đô ̣ nă ̣ng ở bênh ̣ nhân viêm loét đa ̣i trực tràng chảy máu 71 3.2.1 Mố i liên quan với đă ̣c điể m lâm sàng 71 3.2.2 Mố i liên quan với đă ̣c điể m câ ̣n lâm sàng 72 Chương 4: BÀN LUẬN .78 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 78 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 78 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 80 4.1.3 Nồ ng đô ̣ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 của nhóm bê ̣nh nhân 91 4.2 Liên quan nồng độ số cytokine với số biểu lâm sàng cận lâm sàng 96 4.2.1 Bàn luận mối liên quan với đặc điểm lâm sàng 96 4.2.2 Bàn luận mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng 99 KẾT LUẬN .105 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh nghiên cứu châu Âu Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM quốc gia châu Á - trích dẫn Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính độ tuổi mắc bệnh số nghiên cứu Bảng 1.4 Tỷ lệ tuổi giới mắc bệnh qua số nghiên cứu Bảng 1.5 Biểu triệu chứng lâm sàng qua số nghiên cứu Bảng 1.6 Đánh giá mức độ bệnh thông qua số nghiên cứu Bảng 1.7 Kết số xét nghiệm thường sử dụng bệnh VLĐTTCM thông qua số nghiên cứu 10 Bảng 1.8 Kết điện di protein huyết bệnh IBD 11 Bảng 1.9 Tỷ lệ tổn thương đại tràng thông qua số nghiên cứu 13 Bảng 1.10 Phân loại mức độ bệnh theo Langan RC 18 Bảng 1.11 Phân loại mức độ bệnh Surtheland 18 Bảng 1.12 Hệ thống chấm điểm Mayo đánh giá hoạt động bê ̣nh VLĐTTCM 19 Bảng 1.13 Bảng phân loại giai đoạn tổn thương Baron 20 Bảng 1.14 Phân loa ̣i pha ̣m vi tổ n thương đa ̣i trực tràng - trích dẫn từ tài liê ̣u 20 Bảng 1.15 Phân loại mức độ hoạt động viêm mô bệnh học theo Geboes K và CS 21 Bảng 1.16 Đặc điểm phân biệt bệnh VLĐTTCM Crohn nô ̣i soi và mô bệnh học 22 Bảng 2.1 Các mức thành phần protein điện di 43 Bảng 2.2 Các mức globulin miễn dịch 43 Bảng 2.3 Phân loại giai đoạn hoạt động bệnh VLĐTTCM nội soi Baron 53 Bảng 2.4 Tiêu chuẩ n phân loa ̣i pha ̣m vi tổ n thương đa ̣i trực tràng theo phân loa ̣i của Montreal - trích dẫn từ tài liêụ 53 Bảng 2.5 Tiêu chuẩn đánh giá phân loại mức độ bệnh VLĐTTCM theo Surtheland 54 Bảng 2.6 Tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh VLĐTTCM mơ bê ̣nh ho ̣c theo Nottingham năm 2000 54 Bảng 2.7 Phân loại mức độ hoạt động viêm mô bệnh học theo Geboes K và CS 55 Bảng 3.1 Tính chấ t phân 59 Bảng 3.2 Các biểu triệu chứng lâm sàng bệnh VLĐTTCM 60 Bảng 3.3 Đặc điểm số lượng hồng cầu bạch cầu chung 61 Bảng 3.4 Đặc điểm yế u tố viêm 62 Bảng 3.5 Đặc điểm kali albumin 63 Bảng 3.6 Phân loa ̣i vị trí theo Montreal hình ảnh tổn thương đại trực tràng nội soi 65 Bảng 3.7 Phân loại giai đoạn hoạt động VLĐTTCM nội soi theo Baron 65 Bảng 3.8 Phân loa ̣i mức độ bệnh theo Surtheland 66 Bảng 3.9 Đặc điểm mô bệnh học theo Nottingham 66 Bảng 3.10 Độ hoạt động viêm mô bệnh học theo Geboes và CS 67 Bảng 3.11 Đặc điểm globulin miễn dịch 68 Bảng 3.12 Nồng độ số cytokine nhóm nghiên cứu nhóm chứng 69 Bảng 3.13 Mớ i liên quan giữa sút cân với vi ̣trí tổ n thương đa ̣i trực tràng 69 Bảng 3.14 Nồng độ CRP, máu lắng tương ứng với mức độ bệnh theo Surtheland 70 Bảng 3.15 Nồng độ huyết sắc tố tương ứng với mức độ bệnh theo Surtheland 70 Bảng 3.16 Mố i liên quan giữa nồng độ cytokine với triệu chứng lâm sàng 71 Bảng 3.17 Mố i liên quan giữa nồng độ cytokine với đặc điểm nội soi 72 Bảng 3.18 Mố i liên quan giữa nồng độ cytokine với yế u tố viêm 73 Bảng 3.19 Mố i liên quan giữa nồng độ cytokine với giai đoạn tổn thương nội soi 74 Bảng 3.20 Mố i liên quan giữa nồng độ cytokine với mức độ thiế u máu 74 Bảng 3.21 Mố i liên quan giữa nồng độ cytokine theo mức độ bệnh theo Surtheland 75 Bảng 4.1 So sánh kết mô bệnh học nghiên cứu với kết nghiên cứu số tác giả 87 Bảng 4.3 Nồng độ TNF-α bệnh nhân VLĐTTCM tác giả 92 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biể u đồ 3.1 Phân bố bênh ̣ nhân theo giới 58 Biể u đồ 3.2 Phân bố bênh ̣ nhân theo tuổ i 58 Biể u đồ 3.3 Phân bố bênh ̣ nhân theo thời gian mắc bệnh 59 Biểu đồ 3.4 Mức độ sút cân sốt bệnh nhân VLĐTTCM 60 Biểu đồ 3.5 Số lần đại tiện ngày 61 Biể u đô ̣ 3.6 Đặc điểm điện di protein huyết 64 Biểu đồ 3.7 Đánh giá mức độ máu - dựa vào nồng độ Huyết sắc tố 64 Biểu đồ 3.8 Mối tương quan nồng độ IL-6 với số lươ ̣ng hồng cầu 76 Biểu đồ 3.9 Mối tương quan tuyến tính nồng độ các cytokine với các mức đô ̣ nă ̣ng của bênh ̣ nhân VLĐTTCM 77 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ sản xuất số cytokin 24 Hình 1.2 Sơ đồ sản xuất cytokin bệnh VLĐTTCM 31 Hình 2.1 Máy nội soi Fujnon - XL4450 45 Hình 2.2 Máy điện di protein Hydrasys scan Sebia 47 Hình 2.3 Bộ kit xét nghiệm 10 cytokin Mỹ 49 Hình 2.4 Hệ thống máy Luminex Fluaroanalyzer 50 ... NỘI SOI VÀ MÔ BỆNH HỌC BỆNH VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀ NG CHA? ?Y MÁU [37] A: Niêm ma ̣c phù nề xuấ t huyế t và tiế t dich ̣ Tổ n thương loét bề mă ̣t kèm theo giả polyp B- C-... cho loại cytokin đó; hiệp đồng (synergy), có nghĩa hai cytokin tác động g? ?y hiệu lớn tổng tác động cytokin tác động riêng lẻ; đối kháng (antogonism), tức cytokin có tác dụng ức chế cytokin khác... Về nghiên cứu thêm nhiều cytokin khác bệnh VLĐTTCM thì chưa có nghiên cứu Chúng hy vo ̣ng qua nghiên cứu na? ?y làm sáng tỏ chế bệnh sinh bệnh VLĐTTCM áp dụng xét nghiệm cytokin thực hành lâm