ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) còn gọi là viêm loét đại tràng (Ulcerative Colitis: UC) là tình trạng tổn thương ở đại tràng trong bệnh cảnh chung của viêm ruột. Bệnh có tính chất tự miễn, nguyên nhân bệnh sinh cho đến nay vẫn chưa được sáng tỏ và chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn đặc hiệu. Bệnh thường gặp ở châu Âu và Bắc Mỹ, cứ 100.000 dân thì có tới 100 người mắc bệnh và 20 người mới mắc bệnh hàng năm [80]. Thời gian gần đây đang có xu hướng tăng ở châu Á. Bệnh gây loét và chảy máu đại trực tràng, tổn thương lan tỏa lớp niêm mạc và dưới niêm mạc. Diễn biến bệnh phức tạp, hay tái phát, khó điều trị và để lại nhiều biến chứng nặng như chảy máu nhiều, thủng đại tràng…. có thể dẫn đến tử vong. Các bằng chứng cho thấy các phản ứng miễn dịch toàn thân và tại chỗ liên quan đến sự tiến triển của bệnh. Người ta cho rằng các phản ứng miễn dịch bất thường chống lại các vi sinh vật trong ruột ở những người nhạy cảm về mặt di truyền. Các phản ứng miễn dịch trong ruột đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học có liên quan đến các phân tử cytokin và tế bào T helper (Th1, Th2), các tập hợp con khác của tế bào T (Th17 và các tế bào T điều hòa), có khả năng liên quan đến sự tiến triển của bệnh [108]. Một số công trình nghiên cứu về bệnh VLĐTTCM đã cho thấy vai trò của các phản ứng miễn dịch rất quan trọng trong bệnh sinh của bệnh, liên quan đến các cytokin và tế bào T helper và các tập hợp khác của tế bào T… Kết quả của các nghiên cứu cho thấy có tăng nồng độ một số cytokin tiền viêm trong huyết thanh, tăng phản ứng của các tế bào bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu và một số cytokin như TNF-α, IL-6 và IL-8 có liên quan tới mức độ bệnh. Đây chính là nguyên nhân dẫn đến hoại tử và nhiễm trùng trong bệnh VLĐTTCM thể nặng [15], [100]. Trên cơ sở những hiểu biết đó, người ta đưa ra các hướng điều trị thông qua các thử nghiệm lâm sàng sử dụng các thuốc sinh học dựa trên cơ chế tác động của các cytokin tiền viêm và ức chế bạch cầu hạt bài tiết một số yếu tố gây viêm và gây phá hủy tổ chức, ức chế bạch cầu bám dính, ức chế các phân tử tham gia vào các phản ứng miễn dịch bước đầu thấy có khả quan [87], [101], [103], [56], [75]. Như vậy, việc nghiên cứu vai trò của cytokin trong bệnh VLĐTTCM đang là một xu hướng nghiên cứu của y học hiện nay và rất cần thiết và đây có thể là cơ hội bước đầu cho nghiên cứu vai trò tác nhân gây viêm trong quá trình tiến triển bệnh và vai trò của các chất ức chế miễn dịch trong điều trị VLĐTTCM thông qua sự tác động của cytokin. Trên thế giới, đã có một số công trình nghiên cứu về cytokin cho thấy có sự thay đổi và liên quan đến mức độ bệnh. Nồng độ cytokin phụ thuộc nhiều yếu tố trong đó mức độ bệnh rất quan trọng, nó gợi ý cho việc áp dụng các phương pháp điều trị ức chế các yếu tố miễn dịch nhằm đạt hiệu quả cao trong điều trị tại các bệnh viện lớn có điều kiện với mục đích giảm các biến chứng và tỷ lệ tử vong do bệnh gây ra. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu” với hai mục tiêu sau: 1. Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết thanh ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu. 2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN NGÔ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Chun ngành : Nội Tiêu hóa Mã sơ : 62720143 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu NĂM – 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) còn gọi là viêm loét đại tràng (Ulcerative Colitis: UC) là tình trạng tổn thương ở đại tràng bệnh cảnh chung của viêm ruột Bệnh có tính chất tự miễn, nguyên nhân bệnh sinh chưa được sáng tỏ và chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn đặc hiệu Bệnh thường gặp ở châu Âu và Bắc Mỹ, 100.000 dân thì có tới 100 người mắc bệnh và 20 người mắc bệnh hàng năm Thời gian gần có xu hướng tăng ở châu Á Bệnh gây loét và chảy máu đại trực tràng, tổn thương lan tỏa lớp niêm mạc và niêm mạc Diễn biến bệnh phức tạp, hay tái phát, khó điều trị và để lại nhiều biến chứng nặng chảy máu nhiều, thủng đại tràng… dẫn đến tử vong Các bằng chứng cho thấy phản ứng miễn dịch toàn thân và chô liên quan đến tiến triển của bệnh Người ta cho rằng phản ứng miễn dịch bất thường chông lại vi sinh vật ruột ở người nhạy cảm về mặt di truyền Các phản ứng miễn dịch ruột đóng vai trò quan trọng sinh bệnh học có liên quan đến phân tử cytokin và tế bào T helper (Th1, Th2), tập hợp khác của tế bào T (Th17 và tế bào T điều hòa), có khả liên quan đến tiến triển của bệnh Một sô công trình nghiên cứu về bệnh VLĐTTCM đã cho thấy vai trò của phản ứng miễn dịch rất quan trọng bệnh sinh của bệnh, liên quan đến cytokin và tế bào T helper và tập hợp khác của tế bào T… Kết của nghiên cứu cho thấy có tăng nồng độ sơ cytokin tiền viêm huyết thanh, tăng phản ứng của tế bào bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu và sô cytokin TNF-α, IL-6 và IL-8 có liên quan tới mức độ bệnh Đây chính là nguyên nhân dẫn đến hoại tử và nhiễm trùng bệnh VLĐTTCM thể nặng , Trên sở hiểu biết đó, người ta đưa hướng điều trị thông qua thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuôc sinh học dựa chế tác động của cytokin tiền viêm và ức chế bạch cầu hạt bài tiết sô yếu tô gây viêm và gây phá hủy tổ chức, ức chế bạch cầu bám dính, ức chế phân tử tham gia vào phản ứng miễn dịch bước đầu thấy có khả quan , , , , Như vậy, việc nghiên cứu vai trò của cytokin bệnh VLĐTTCM là xu hướng nghiên cứu của y học hiện và rất cần thiết và là hội bước đầu cho nghiên cứu vai trò tác nhân gây viêm trình tiến triển bệnh và vai trò của chất ức chế miễn dịch điều trị VLĐTTCM thông qua tác động của cytokin Trên giới, đã có sô công trình nghiên cứu về cytokin cho thấy có thay đởi và liên quan đến mức độ bệnh Nồng độ cytokin phụ thuộc nhiều yếu tô mức độ bệnh rất quan trọng, gợi ý cho việc áp dụng phương pháp điều trị ức chế yếu tô miễn dịch nhằm đạt hiệu cao điều trị bệnh viện lớn có điều kiện với mục đích giảm biến chứng và tỷ lệ tử vong bệnh gây Vì nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số cytokin bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu” với hai mục tiêu sau: Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ TNF-α, IL-1β, IL6, IL-8, IL-10 huyết bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu Xác định mối liên quan nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng mức độ nặng bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.1.1 Đại cương Viêm loét đại trực tràng chảy máu là bệnh mạn tính được đặc trưng bởi tình trạng viêm lan tỏa niêm mạc đại tràng và liên quan đến trực tràng (tức là viêm trực tràng) và viêm mở rộng đến đại tràng sigma, đại tràng xuông (tức viêm đại tràng bên trái) hoặc viêm toàn đại tràng (tức viêm đại tràng nặng) Hiện nay, chẩn đoán VLĐTTCM được dựa kết hợp lâm sàng, nội soi và mơ bệnh học Bệnh VLĐTTCM ở giai đoạn ổn định hoặc giai đoạn hoạt động Các triệu chứng bệnh từ mức độ nhẹ, trung bình và đến nặng Các triệu chứng thường nghèo nàn và không điển hình ở mức độ nhẹ Ngược lại, ở mức độ nặng thì dấu hiệu lâm sàng biểu hiện rõ Nói chung mức độ nặng của triệu chứng phản ánh mức độ lan rộng của tổn thương và cường độ viêm hay biểu hiện lâm sàng nặng thường gắn liền với tổn thương viêm đại tràng nặng 1.1.2 Dịch tễ học * Trên Thế giới Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM tăng theo thời gian, khác tuỳ vùng địa lý và thay đổi theo chủng tộc người Người da trắng có tỷ lệ mắc nhiều người da mầu Người Do Thái có tỷ lệ mắc bệnh gấp tới lần so với chủng tộc khác Bệnh phổ biến nhất ở châu Âu với mắc là từ 1,520,3 người /100.000 dân Tại Bắc Mỹ, sô người mắc hàng năm (Incidence rate) là từ 2,2-14,3 người /100.000 dân và sô người đã mắc bệnh VLĐTTCM cộng đồng (Prevalence rate) là từ 37-246 người/100.000 dân Tại châu Á Nhật Bản, Trung Quôc, Bắc Triều Tiên, Singapore, Bắc Ấn độ, và Mỹ La Tinh trước tỷ lệ mắc bệnh thấp gần cũng tăng lên nhiều Tỷ lệ bệnh VLĐTTCM Hong Kong tăng gấp sáu lần hai thập kỷ qua Tại Mỹ, năm 1960 100.000 dân thì có người mắc bệnh VLĐTT chảy máu Đến năm 1980 100.000 dân thì có 11 người mắc bệnh Hiện sô này đã tăng lên rất nhiều, 100.000 dân thì có tới 100 người mắc bệnh và 20 người mắc bệnh hàng năm Ở Bắc Âu, từ 1991 1993 tỷ lệ mắc là 11.8/100.000 dân Tại châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM được Evans lần đầu tiên nghiên cứu Anh (1965) với tỷ lệ mắc bệnh là 6,5/100.000 dân , sau hàng năm đều có sơ liệu cụ thể báo cáo của nước về tỷ lệ mắc bệnh này được trình bày ở sô năm gần sau: Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh nghiên cứu châu Âu Tác giả Bernstein Gearry Loftus Nerich AbacarMahamat Wilson Lakatos Năm công bố Khu vực Năm nghiên cứu Tỷ lệ mắc 2006 Canada 1998 - 2000 9,9 - 19,2 2006 Newzealand 2004 7,6 2007 USA 1990 - 2000 8,8 2006 France 2000 - 2002 8,2 Corsica, 2007 2002 - 2003 9,5 France 2010 Australia 2007 - 2008 11,2 2011 Hungary 2002 - 2006 11,9 Các nghiên cứu ở châu Mỹ, tỷ lệ mắc VLĐTTCM ở bắc Mỹ là 10 12 trường hợp/ 100.000 người với tỷ lệ cao nhất xảy ở độ tuổi 15-25, xảy ở nữ cao so với nam giới với tỷ lệ mắc cao ở vùng phía Bắc so với vùng phía Nam Ở châu Á, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM là thấp so với châu Âu và tỷ lệ bệnh tăng lên rất nhanh Nhật Bản, Bắc Triều Tiên, Singapore, Hong Kong, bắc Ấn độ vùng mà trước cho rằng có tỷ lệ bệnh thấp Tại Hong Kong, tỷ lệ tăng gấp lần hai thập kỷ qua Điều này, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng dần và khác theo môi quôc gia, phụ thuộc vào chủng tộc người và được minh hoạ bảng đây: Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM quốc gia châu Á - trích dẫn Khu vực Nhật Bản Hàn Quôc Năm 1975 Tỷ lệ 5,5/100.000 1985 7,85/100.000 1991 18,2/100.000 2001 1997 57,1/100.000 7,57/100.000 2001 14,5/100.000 Tan YM ghi nhận sơ bệnh nhân nhập viện Ấn Độ có tỷ lệ mắc cao nhất là 17,9/100.000, tiếp đến là Trung Qc với tỷ lệ 11,2/100.000 Malaysia có tỷ lệ mắc bệnh thấp là 3,7/100.000 Về lứa tuổi mắc bệnh, Park SJ và CS cho thấy bệnh VLĐTTCM ở nước phương Tây có đặc điểm mắc bệnh liên quan đến mô hình phân bô tuổi hai chiều (đỉnh điểm ở tuổi từ 20 - 39 và đỉnh điểm ở tuổi 50 - 79) Đôi với nước châu Á tỷ lệ mắc bệnh chưa được xác định chính xác từ tập hợp nghiên cứu Các tác giả cho rằng người châu Á có tính nhạy cảm về mặt di truyền nên phát bệnh VLĐTTCM lứa tuổi 20 - 39, nhiên đỉnh tuổi thứ hai mắc bệnh nhỏ so nước ở phương Tây Về tỷ lệ giới tính mắc bệnh, nghiên cứu ở châu Âu, bắc Mĩ và châu Á trước cho thấy bệnh VLĐTTCM ở nam và nữ thời gian gần cho thấy tỷ lệ nam giới chiếm ưu (60%) Các nghiên cứu gần Hàn Quôc, Nhật Bản cho thấy tỷ suất nam/nữ dao động từ 1,67:1 đến 2,9:1 và cũng nghiên cứu dựa vào quần thể gần từ khu vực Châu Á Thái Bình Dương cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM của nam giới là vượt trội Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính độ tuổi mắc bệnh số nghiên cứu Tác giả Park SJ và CS Ozin Y và CS KILIÇ MY và CS Camarillo GF Jiang X và CS Rana SV và CS Daniel S và CS Dolar ME Dinić BR Islam S và CS Qureshi M và CS Eidan A và CS Tuổi Tỷ lệ Tỷ lệ Tuổi trung bình 44 ± 15,1 46,2 ± 14 41,5 ± 12 40,0 ± 2,0 40,7 45,6 ± 17,5 45,6 ± 1,6 39,0 ± 18,0 41,25 nam/nữ 1,09 1,2 nữ/nam dao động 20-79 14-88 38,7 ± 11,8 41,0 ± 15,475 1,4 2,4 1,09 18-65 6-80 1,6 8,9 1,13 21-70 1,7 18-64 18-75 1,45 1:1 * Tại Việt Nam Trước đây, bệnh VLĐTTCM gặp gần bệnh có xu hướng gia tăng Hiện chưa có tài liệu nào cơng bơ có tính hệ thơng Điều này, cho thấy việc nghiên cứu bệnh VLĐTTCM Việt Nam chưa được quan tâm nhiều và vấn đề dịch tễ học về bệnh VLĐTTCM cần phải được điều tra nghiên cứu cụ thể về tỷ lệ hiện mắc năm tới Về lứa tuổi mắc bệnh và giới tính, nghiên cứu cho thấy bệnh thường gặp ở lứa tuổi trẻ và tỷ lệ nam nữ là tương đương Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hiền gặp thấp nhất ở lứa tuổi 23 và cao nhất là 58 Nguyễn Văn Dũng là 32 - 74 tuổi Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu ghi nhận nữ mắc bệnh chiếm ưu nam Kết nghiên cứu về tuổi và giới của sô nghiên cứu bệnh VLĐTTCM được trình bày ở bảng sau: Bảng 1.4 Tỷ lệ tuổi giới mắc bệnh qua số nghiên cứu Tác giả Khúc Đình Minh Nguyễn Thị Thu Hiền Vũ Văn Khiên và CS Lê Thị Kim Liên Phạm Văn Dũng Mai Đình Minh Năm công bô 2006 2009 2011 2015 2015 2017 Năm nghiên cứu 2003-2006 2008 2005-2010 2013-2014 2014-2015 2014-2016 Tuổi trung bình 47±15 42,9 ± 9,1 46,3± 15,6 42,9±10,6 51,2± 12,4 49 ± 14,6 Tỷ lệ nam/nữ 2,08 1:1 1,19 1/1,29 1/1,2 1.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng * Các triệu chứng đường tiêu hóa: Thường gặp nhất là triệu chứng đau bụng, tiêu chảy liên tục, có máu và/hoặc chất nhầy phân , Đau quặn bụng kèm theo mót rặn tởn thương ở trực tràng, đau hô chậu trái tổn thương ở đại tràng sigma hoặc đại tràng xng cũng có đau lan tỏa khắp bụng hoặc đau dọc khung đại tràng Đại tiện phân máu là triệu chứng chính Đôi với bệnh nhẹ, có đại tiện phân lỏng hoặc phân bán lỏng hoặc lần ngày kèm theo có ít máu Trái lại, bệnh nhân bị bệnh nặng đại tiện nhiều lần phân lỏng có máu, mủ và đau bụng nhiều Một sơ nghiên cho thấy ở bệnh nhân VLĐTTCM biểu hiện rôi loạn phân kèm theo có máu và nhày phân chiếm tỷ lệ cao Kết đánh giá mức độ bệnh và vị trí tổn thương được trình bày bảng đây: Bảng 1.5 Biểu triệu chứng lâm sàng qua số nghiên cứu Triệu chứng (%) Tác giả Ozin Y và CS Qureshi M và CS Islam S và CS Khúc Đình Minh Nguyễn Thị Thu Hiền Lê Thị Kim Liên Phạm Văn Dũng Sôt 2,2 0,0 25,0 30,0 10,3 39,3 Sút cân 6,0 27,7 18,52 32,5 55,0 51,3 92,9 Đau bụng 14,0 74,1 77,78 82,5 80,0 64,1 85,7 Phân máu 91,2 77,8 92,59 90,0 95,0 79,5 75,0 Phân nhày 90,7 88,89 90,0 76,9 92,9 Mai Đình Minh 47,1 54,9 66,7 80,39 68,6 Bảng 1.6 Đánh giá mức độ bệnh thông qua số nghiên cứu Mức độ (%) Tác giả Qureshi M và CS Islam S và CS Ozin Y và CS Camarillo GF Jiang X Daniel S và CS Khúc Đình Minh Nguyễn Thị Thu Hiền Lê Thị Kim Liên Phạm Văn Dũng Mai Đình Minh Nhẹ Vừa Nặng 9,2 0,0 31,7 3,0 70,2 56,3 42,5 30,0 10,3 10,7 25,5 42,6 37,04 29,6 37,0 22,50 37,5 32,5 30,0 51,2 46,4 29,4 48,7 44,44 38,7 60,0 7,50 6,2 25,5 40,0 38,5 42,9 45,1 * Các triệu chứng đường tiêu hóa: Ngoài triệu chứng được trình bày ở trên, thì ở bệnh nhân VLĐTTCM có phơi hợp với bệnh lý của sô quan khác được gọi là triệu chứng ngoài ruột, tần sô biểu hiện lâm sàng ngoài ruột từ - 47% Có tới 40% bệnh nhân VLĐTTCM có biểu hiện ngoài ruột Các bệnh lý ngoài ruột bao gồm: viêm khớp, loét miệng,loãng xương, viêm xơ đường mật tiên phát, viêm màng bồ đào, viêm mủ da hoại thư, huyết khôi tĩnh mạch sâu, Việc phát hiện triệu chứng ngoài ruột theo dõi tiến trình lâm sàng của bệnh và đáp ứng tôt với liệu pháp điều trị bệnh Jiang X đã phân tích đặc điểm bệnh VLĐTTCM tổng sô 10218 bệnh nhân được báo cáo tài liệu y văn Trung Quôc Kết cho thấy gặp 6,1% bệnh nhân có triệu chứng ngoài ruột Camarillo GF nghiên cứu 40 bệnh nhân VLĐTTCM thấy 73,0% bệnh khớp, 13,0% viêm xơ chai đường mật nguyên phát, 6,7% ban đỏ nút, 20,0% viêm khớp chậu, 6,7% viêm da mủ hoại thư 10 Ozin Y và CS nghiên cứu bệnh nhân VLĐTTCM Thổ Nhĩ Kỳ Kết cho thấy bệnh khớp cấp tính gặp 3,0%, viêm khớp chậu 1,2%, bệnh cột sông cứng khớp 1,0%, ban đỏ 0,2% và không gặp viêm màng mạch nhỏ Qureshi M và CS nghiên cứu 54 bệnh nhân VLĐTTCM gặp viêm khớp gặp là bệnh nhân, viêm màng mạch nhỏ là bệnh nhân, viêm khớp chậu gặp bệnh nhân, viêm khớp bên và vị trí bị bệnh là khớp gôi gặp bệnh nhân và không gặp bệnh nhân viêm cột sông dính khớp 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.2.2.1 Đặc điểm huyết học, sinh hóa miễn dịch Các xét nghiệm bệnh VLĐTTCM thường không đặc hiệu phản ánh được mức độ nặng nhẹ của chảy máu, viêm và hiệu sau đợt điều trị - Xét nghiệm về bạch cầu: Đến nay, người ta đã xác định được vai trò của sô bạch cầu đáp ứng miễn dịch bạch cầu hạt, bạch cầu kiềm và toan Vì lý này nên kháng nguyên đã kết hợp với kháng thể dễ bị bạch cầu hạt trung tính tiêu diệt vì bạch cầu hạt trung tính có chức bắt, tiêu diệt vi khuẩn tập trung nhiều ổ viêm và tiết sô yếu tô hòa tan có tác dụng điều hòa hoạt động sô tế bào khác Vì vậy, sô lượng bạch cầu chung tăng có nhiễm trùng hoặc phản ứng viêm bệnh tự miễn - Xét nghiệm về CRP và máu lắng: Các dấu hiệu sinh học đã được nghiên cứu Hoa Kỳ để đánh giá hoạt động của bệnh Trong sô marker sinh học truyền thông thì CRP được chứng minh là dấu hiệu tơt cho việc dự đốn q trình và kết của bệnh VLĐTTCM Tuy nhiên, 51% bệnh nhân có mức hoạt động dựa nội soi đại tràng có nồng độ CRP cao, cho thấy mức CRP thêm vào khả đánh giá lâm sàng dự đoán viêm niêm mạc ở giai đoạn hoạt động Nghiên cứu của Chang S và CS ghi nhận mức CRP tăng từ đến tháng trước tái phát là cảnh báo cho thay đổi điều trị bệnh VLĐTTCM rất cần thiết với mục đích thuyên giảm triệu chứng lâm sàng Khi nồng độ CRP ở MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Các bằng chứng cho thấy phản ứng miễn dịch toàn thân và chô liên quan đến tiến triển của bệnh Người ta cho rằng phản ứng miễn dịch bất thường chông lại vi sinh vật ruột ở người nhạy cảm về mặt di truyền Các phản ứng miễn dịch ruột đóng vai trò quan trọng sinh bệnh học có liên quan đến phân tử cytokin và tế bào T helper (Th1, Th2), tập hợp khác của tế bào T (Th17 và tế bào T điều hòa), có khả liên quan đến tiến triển của bệnh Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương và dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.1.1 Đại cương 1.1.2 Dịch tễ học 1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 10 1.2.3 Tiến triển và biến chứng 17 1.2.4 Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 19 1.3 Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.3.1 Bản chất của cytokin 24 1.3.2 Nguồn gôc của cytokin 26 1.3.3 Vai trò của sô cytokin 26 1.3.4 Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokin bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang 33 1.3.5 Điều trị bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 34 * Vedolizumab .36 1.4 Các nghiên cứu cytokin ở bệnh viêm loét đại tràng chảy máu giới và Việt Nam Chương .39 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đôi tượng nghiên cứu 2.1.1 Nhóm bệnh 39 2.1.2 Nhóm chứng 40 Gồm 30 người đến khám bệnh vì kiểm tra sức khỏe: - Không mắc bệnh tự miễn - Được hỏi bệnh tỉ mỉ và khám lâm sàng kỹ lưỡng thấy hoàn toàn khỏe mạnh, không mắc bệnh cấp tính, mạn tính 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .41 2.2.2 Cách chọn mẫu 41 2.2.3 Các tiêu nghiên cứu .42 Nghiên cứu TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 44 2.3 Kỹ thuật nghiên cứu 2.3.1 Kỹ thuật nội soi 45 2.3.2 Kỹ thuật sinh thiết làm mô bệnh học: 46 2.3.3 Kỹ thuật lấy máu xét nghiệm sinh hóa, huyết học và miễn dịch 47 2.4 Các bước tiến hành 2.4.1 Chọn bệnh nhân 51 2.4.2 Khám lâm sàng 51 2.4.2.1 Đơi với nhóm bệnh 51 2.4.2.2 Đơi với nhóm chứng 52 2.5 Nội dung nghiên cứu 2.5.1 Nghiên cứu lâm sàng 53 2.5.2 Nghiên cứu huyết học và sinh hóa 53 2.5.3 Nghiên cứu miễn dịch 53 2.5.4 Nghiên cứu nội soi và mô bệnh học 54 2.5.5 Các tiêu chuẩn dùng nghiên cứu 54 2.6 Xử lý và phân tích sô liệu 2.7 Đạo đức nghiên cứu Chương .59 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu Nhẹ 70 Vừa 70 Nặng Tổng n 70 % 70 n 70 % 70 n 70 % 70 n 70 % 70 Đại tràng toàn 12 70 15,4 70 25 70 32,1 70 70 5,1 70 41 70 100 70 Đại tràng trái 70 7,7 70 17 70 21,8 70 70 3,8 70 26 70 100 70 Trực tràng 70 7,7 70 70 6,4 70 70 0,0 70 11 70 100 70 Tổng 24 70 30,8 70 47 70 60,3 70 70 9,0 70 78 70 100 70 p* 70 > 0,05 Nhận xét: Tình trạng sút cân không ảnh hưởng tới vị trí tổn thương của đại trực tràng kiểm tra bằng Fisher’s Exact Test 3.2 Môi liên quan nồng độ cytokine với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 3.2.1 Môi liên quan với đặc điểm lâm sàng 72 3.2.2 Môi liên quan với đặc điểm cận lâm sàng 72 Chương .79 BÀN LUẬN 79 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 79 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 81 4.1.3 Nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 của nhóm bệnh nhân .92 * Bàn luận về kết về nồng độ TNF-α .92 * Bàn luận về kết nồng độ IL-1β 93 * Bàn luận về kết nồng độ IL-6 94 * Bàn luận về kết nồng độ IL-8 95 * Bàn luận về kết nồng độ IL-10 96 4.2 Liên quan nồng độ sô cytokine với sô biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng 4.2.1 Bàn luận về môi liên quan với đặc điểm lâm sàng 97 4.2.2 Bàn luận về môi liên quan với đặc điểm cận lâm sàng .100 KẾT LUẬN 106 - Có mối liên quan giữa nồng độ IL-6 với CRP máu lắng, p