Luận văn tiến sĩ y học: Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Tổn Thương Động Mạch Vành Ở Bệnh Nhân Bệnh Gan Nhiễm Mỡ Không Do Rượu

Gan nhiễm mỡ là sự tích tụ bất thường chất béo trong các tế bào của gan do rất nhiều nguyên nhân bệnh lý 20, 31, 58. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Nonalcoholic fatty liver disease NAFLD) là bệnh thường gặp trong các bệnh lý mạn tính của gan với tổn thương mô bệnh học giống như tổn thương gan do rượu nhưng gặp ở người không lạm dụng rượu. Đây là bệnh lý gan thường gặp trên thế giới, đặc biệt là ở các nước phát triển

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHềNG

VIỆN NGHIấN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

PHẠM HỒNG PHƯƠNG

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG

Và TổN THƯƠNG Động mạch vành ở bệnh nhân

BệNH gan nhiễm mỡ không do rượu

Chuyờn ngành : Nội Tim mạch

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu và kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nào khác Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời

cam đoan của mình

Tác giả luận án

Phạm Hồng Phương

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận án tôi xin trân trọng cảm ơn:

- Bộ môn Tim mạch, Phòng Sau đại học, Ban giám đốc Bệnh Viện Trung ương quân đội 108 - Viện nghiên cứu khoa học Y dược lâm sàng 108

đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

- PGS.TS Phạm Mạnh Hùng, Viện trưởng Viện Tim mạch - Bệnh viện

Bạch Mai trực tiếp hướng dẫn, luôn tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và công tác

- PGS.TS Vũ Điện Biên, chủ nhiệm bộ môn Tim Mạch - Bệnh viện

Trung ương Quân đội 108 đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình dạy dỗ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án

- PGS.TS Phạm Nguyên Sơn, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Tim mạch, Phó

Giám đốc - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã tạo điều kiện cho tôi học tập

và luôn đưa ra những góp ý bổ ích trong quá trình hoàn thành nghiên cứu

- PSG.TS Lê Văn Trường, Viện trưởng Viện Tim mạch – Bệnh viện

Trung ương Quân đội 108, luôn tạo điều kiện và có nhiều ý kiến quí báu trong quá trình hoàn thành nghiên cứu

- PGS.TS Phạm Thái Giang, các giảng viên Bộ môn Tim mạch,

Phòng Sau đại học Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã giúp

đỡ tôi trong học tập, công tác, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này

- Lãnh đạo Sở Y tế, Bệnh viện Hữu nghị đa khoa Đa khoa tỉnh Nghệ

An, Khoa Tim Mạch, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Khoa Thăm dò chức năng và các khoa phòng, trung tâm- Bệnh viện Hữu nghị đa khoa Nghệ An đã tạo điều kiện tối đa cho tôi trong suốt quá trình công tác và học tập

- Các anh chị em, bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn những hy sinh, công lao của gia đình đã nuôi tôi khôn lớn, tạo mọi điều kiện giúp tôi trưởng thành Tôi xin cảm ơn vợ - các con, anh em và những người thân trong gia đình đã luôn ở bên cạnh động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Phạm Hồng Phương

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AASLD : Hiệp hội nghiên cứu về bệnh gan Hoa Kỳ

(American Association for the Study of Liver Diseases) ACG : Trường môn Tiêu hóa Hoa Kỳ (American College of

Gastroenterology) AGA : Hội Tiêu hóa Hoa Kỳ

(American Gastroenterological Association) AHA/ACC : Hội Tim mạch/Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ

ALT : Alanine transferase

AST : Aspartate transferase

C-RP : Protein C phản ứng (C-Reactive protein)

EF : Phân suất tống máu (Ejection fraction)

HCCH : Hội chứng chuyển hóa

HDL - C : Lipoprotein trọng lượng phân tử cao

(High densitylipoprotein Cholesterol) LAD : Động mạch liên thất trước ((Left anterior descending artery) LCx : Động mạch mũ (Left circumflex artery)

LDL-C : Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp

(Low densitylipoprotein Cholesterol) LMCA : Thân chung ĐMV trái (Left main coronary artery)

THA : Tăng huyết áp

TNF-  : Tumor necrosis factor alpha: Yếu tố hoại tử u alpha

VLDL-C : Lipoprotein trọng lượng phân tử rất thấp (Very low

densitylipoprotein cholesterol) YTNC : Yếu tố nguy cơ

MỤC LỤC

Trang

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Các chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu 3

1.1.1 Định nghĩa về bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu 3

1.1.2 Dịch tễ học 4

1.1.3 Bệnh sinh gan nhiễm mỡ 5

1.1.4 Chẩn đoán gan nhiễm mỡ không do rượu 6

1.2 Bệnh động mạch vành và các yếu tố nguy cơ .15

1.2.1 Định nghĩa bệnh động mạch vành .15

1.2.2 Gánh nặng của bệnh động mạch vành .15

1.2.3 Các yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành 16

1.3 Cơ chế liên quan của gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh lý tim mạch.24 1.3.1 Béo tạng, viêm và đề kháng insulin 25

1.3.2 Viêm và đông máu 26

1.3.3 Rối loạn lipid máu 27

1.4 Các nghiên cứu trong và ngoài nước có liên quan đến đề tài 30

1.4.1 Các nghiên cứu dịch tễ về liên quan giữa gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh tim mạch .30

1.4.2 Các nghiên cứu về liên quan giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh động mạch vành .31

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 Đối tượng nghiên cứu 37

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 37

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 37

2.2 Phương pháp nghiên cứu 38

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 38

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu nghiên cứu: 38

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 39

2.3 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 50

2.4 Các biến số, chỉ số sử dụng trong nghiên cứu 56

2.5 Kỹ thuật khống chế sai số 57

2.6 Xử lý số liệu 57

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 58

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 60

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng chung nhóm nghiên cứu 60

3.1.2 Tỷ lệ gan nhiễm mỡ trên các đối tượng chụp ĐMV 61

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm nghiên cứu 63

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 63

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng chung của nhóm nghiên cứu 67

3.2.3 Kết quả chụp động mạch vành ở nhóm nghiên cứu 70

3.3 Liên quan giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và một số yếu tố nguy cơ tim mạch với tổn thương động mạch vành 73

3.3.1 Liên quan giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và một số yếu tố nguy cơ tim mạch với tỷ lệ có hẹp động mạch vành 73

3.3.2 Liên quan giữa gan nhiễm mỡ không do rượu với mức độ tổn thương động mạch vành 80

3.3.3 Liên quan giữa gan nhiễm mỡ không do rượu và các yếu tố nguy cơ

tim mạch với mức độ tổn thương động mạch vành 85

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 93

4.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 93

4.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới 93

4.1.2 Tỷ lệ gan nhiễm mỡ trên các đối tượng chụp ĐMV 94

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm nghiên cứu 97

4.2.1 Đặc điểm lâm sàng 97

4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 105

4.2.3 Đặc điểm tổn thương động mạch vành 109

4.3 Liên quan giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và một số yếu tố nguy cơ tim mạch với tổn thương động mạch vành 113

4.3.1 Liên quan giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và một số yếu tố nguy cơ tim mạch với tỷ lệ mắc bệnh mạch vành 113

4.3.2 Liên quan giữa gan nhiễm mỡ không do rượu với mức độ tổn thương động mạch vành 121

4.3.3 Liên quan giữa gan nhiễm mỡ không do rượu và các yếu tố nguy cơ tim mạch với mức độ tổn thương động mạch vành 125

4.4 Một số hạn chế của nghiên cứu 130

KẾT LUẬN 131

KI ẾN NGHỊ 133 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN

ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Một số điều tra về NAFLD khu vực Châu Á - Thái Bình Dương 5

Bảng 2.1: Cách cho điểm từng phân đoạn trong thang điểm SYNTAX 48

Bảng 2.2: Tính điểm Framingham theo tuổi 53

Bảng 2.3: Tính điểm Framingham theo Cholesterol toàn phần 53

Bảng 2.4: Tính điểm Framingham theo HDL-C 54

Bảng 2.5: Tính điểm Framingham theo huyết áp tâm thu 54

Bảng 2.6: Tính điểm Framingham theo hút thuốc lá 54

Bảng 2.7: Điểm Framingham tổng cộng và nguy cowBMV 10 năm 55

Bảng 2.8: Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu 56

Bảng 3.1: Đặc điểm lâm sàng chung nhóm nghiên cứu 60

Bảng 3.2: Mức độ gan nhiễm mỡ 62

Bảng 3.3: Phân nhóm tuổi ở bệnh nhân NAFLD 63

Bảng 3.4: Một số đặc điểm nhân trắc bệnh nhân NAFLD 63

Bảng 3.5: Một số đặc điểm lâm sàng và yếu tố nguy cơ nhóm nghiên cứu 64

Bảng 3.6: Các yếu tố nguy cơ tim mạch và điểm Framingham ở NAFLD 65

Bảng 3.7: Các yếu tố nguy cơ tim mạch và điểm Framingham ở NAFLD theo giới 66

Bảng 3.8: Chẩn đoán lâm sàng ở các đối tượng NAFLD 66

Bảng 3.9: Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa máu 67

Bảng 3.10: Đặc điểm điện tim nhóm nghiên cứu 68

Bảng 3.11: Đặc điểm siêu âm tim 69

Bảng 3.12: Vị trí tổn thương ý nghĩa các nhánh chính 70

Bảng 3.13: Tỷ lệ hẹp các nhánh ĐMV ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 71

Bảng 3.14: Điểm SYNTAX ở các bệnh nhân chụp động mạch vành 72

Bảng 3.15: Nguy cơ hẹp ĐMV ở các bệnh nhân được chụp ĐMV có NAFLD 74

Bảng Tên bảng Trang

Bảng 3.16: Liên quan giữa một số yếu tố nguy cơ tim mạch với hẹp ĐMV 76 Bảng 3.17: Liên quan giữa yếu tố nguy cơ kèm theo NAFLD với hẹp ĐMV 77Bảng 3.18: Kết quả hồi quy đa biến (logistic regression) các yếu tố liên

quan với hẹp ĐMV 78 Bảng 3.19: Nguy c ơ hẹp 3 nhánh ĐMV ở gan nhiễm mỡ không do rượu 81Bảng 3.20: Mức độ gan nhiễm mỡ và số nhánh ĐMV tổn thương 81Bảng 3.21: Liên quan giữa NAFLD với điểm SYNTAX 83 Bảng 3.22: Liên quan giữa mức độ NAFLD với tỷ lệ các nhóm điểm SYNTAX 84 Bảng 3.23: Nguy c ơ có điểm SYNTAX nhóm cao (SYNTAX III) ở bệnh

nhân gan nhiễm mỡ không do rượu 84Bảng 3.24: Liên quan giữa các yếu tố nguy cơ tim mạch với số nhánh động

mạch vành tổn thương 85 Bảng 3.25: Liên quan giữa một số YTNC tim mạch có kèm theo NAFLD

với số nhánh ĐMV tổn thương 86Bảng 3.26: Nguy cơ tổn thương cả 3 nhánh ĐMV ở một số YTNC tim mạch 87 Bảng 3.27: Nguy cơ tổn thương 3 nhánh ĐMV ở một số yếu tố nguy cơ

tim mạch kèm theo NAFLD 88Bảng 3.28: Liên quan giữa các yếu tố nguy cơ tim mạch với điểm

SYNT AX 89 Bảng 3.29: Liên quan giữa một số yếu tố nguy cơ có kèm theo NAFLD với

điểm SYNTAX trung bình 90Bảng 3.30: Nguy c ơ có điểm SYNTAX nhóm cao (SYNTAX III) ở một số

YTNC tim mạch 91 Bảng 3.31: Nguy cơ có điểm SYNTAX nhóm cao (SYNTAX III) ở một số

YTNC tim mạch kèm theo NAFLD 92Bảng 4.1: Tỷ lệ NAFLD ở một số nghiên cứu trên các bệnh nhân được

chụp động mạch vành 95 Bảng 4.2: Tỷ lệ có hẹp ĐMV ở một số nghiên cứu 110

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ gan nhiễm mỡ (NAFLD) được chẩn đoán qua siêu âm 61 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh nhân có BMV ở các đối tượng nghiên cứu 70 Biểu đồ 3.3: Phân loại điểm SYNT AX ở các bệnh nhân chụp ĐMV 72 Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ hẹp động mạch vành ở bệnh nhân được chụp ĐMV, có

và không có NAFLD 73 Biểu đồ 3.5: Mức độ gan nhiễm mỡ và tỷ lệ có hẹp động mạch vành 75 Biểu đồ 3.6: Tỷ suất chênh (AdOR) và 95% CI của các yếu tố nguy cơ đối

với hẹp ĐMV 79 Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ tổn thương các nhánh ĐMV ở bệnh nhân NAFLD 80 Biểu đồ 3.8: Tương quan giữa điểm SYNTAX và mức độ gan nhiễm mỡ 83

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1: Hình ảnh gan nhiễm mỡ trên siêu âm với gan tăng âm hơn so

với thận 10 Hình 1.2: Hình ảnh gan nhiễm mỡ trên CT không cản quang với tỷ trọng

của gan là 44 HU, tỷ trọng lách là 53 HU 11 Hình 1.3: A: Tế bào gan phình to, chứa nang mỡ, thâm nhiễm bạch cầu

lympho, trung tính, Mallory's hyaline B: Có thâm nhiễm xơ ở xoang Rappaport III .13 Hình 1.4: Cơ chế sinh bệnh của gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh lý

tim mạch 29 Hình 2.1: Hệ thống chụp mạch Allura Xper FD 20 của hãng Phillip tại

phòng Cath lab Bệnh viện Hữu nghị đa khoa Nghệ An 41 Hình 2.2: Hình ảnh siêu âm gan nhiễm mỡ độ 42 Hình 2.3: Bên trái: Ống thông Tiger (Radial TIG) trong chụp ĐMV qua

đường ĐM quay (trên) và ống thông Jacky (dưới) Phải: B.C Mô

tả kỹ thuật chụp ĐMV qua đường động mạch quay, chỉ cần 1 ống thông TIG là có thể chụp cả ĐMV trái và phải bằng cách xoay ống thông 44 Hình 2.4: Hình ảnh hệ thống ĐMV ở các góc chụp cần thiết 45 Hình 2.5: Hình ảnh chụp ĐMV phải ở tư thế nghiêng trái 300(A) và

nghiêng phải 300 (B) 46 Hình 2.6: Sơ đồ phân chia hệ thống động mạch vành theo 16 phân đoạn để

tính điểm SYNTAX 47 Hình 2.7: Ảnh phần mềm tính điểm SYNTAX tự động trong trường hợp

ĐMV trái ưu thế trên SYNTAX Score website 50

Hình Tên hình Trang

Hình 2.8: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 59 Hình 3.1: Hình ảnh gan nhiễm mỡ độ I trên siêu âm với gan tăng âm mịn,

đồng nhất so với thận 62 Hình 3.2: Trái: Hình ảnh chụp ĐMV với tắc hoàn toàn đoạn 2 ĐMV phải

Phải: Hình ảnh gan nhiễm mỡ độ I trên siêu âm với gan tăng sáng, mịn, đồng nhất .74 Hình 3.3: Trên: Hình ảnh gan nhiễm mỡ độ 3 trên siêu âm với gan tăng âm

hơn so với thận, mờ các cấu trúc mạch máu, không nhìn thấy cơ hoành Dưới: Hình ảnh tổn thương tắc hoàn toàn đoạn I-II ĐMV phải (phải) và hẹp trên 90% đoạn I động mạch liên thất trước, hẹp gần tắc đoạn II động mạch mũ (trái) .82

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh mạch vành (BMV) là bệnh thường gặp nhất trong các bệnh lý tim mạch, và đang là gánh nặng về kinh tế - xã hội trên toàn cầu Theo số liệu điều tra lần thứ 3 của Viện Sức khỏe và Dinh dưỡng Hoa Kỳ, năm 2014, tại

Mỹ có khoảng hơn 16,5 triệu người trên 20 tuổi có BMV và ước tính chi phí phải chi trả cho việc điều trị BMV hàng năm tại Mỹ là 196,6 tỷ USD [47], [69] Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị BMV, tuy nhiên việc phát hiện sớm, điều chỉnh các yếu tố nguy cơ (YTNC) tim mạch đóng vai trò quan trọng làm giảm tỷ lệ mắc bệnh, cũng như ngăn ngừa tiến triển của BMV Các YTNC truyền thống của BMV đã được khẳng định như tuổi cao, giới nam, đái tháo đường, hút thuốc lá… Tuy nhiên, hiện nay có nhiều YTNC mới, tiềm tàng đang cho thấy có sự liên quan chặt chẽ với BMV, trong đó có bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Gan nhiễm mỡ là sự tích tụ bất thường chất béo trong các tế bào của gan do rất nhiều nguyên nhân bệnh lý [20], [31], [58] Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Nonalcoholic fatty liver disease - NAFLD) là bệnh thường gặp trong các bệnh lý mạn tính của gan với tổn thương mô bệnh học giống như tổn thương gan do rượu nhưng gặp ở người không lạm dụng rượu Đây là bệnh lý gan thường gặp trên thế giới, đặc biệt là ở các nước phát triển Các thống kê dịch tễ học cho thấy tỷ lệ bệnh giao động từ 20 - 30% [31], [67], [119] Mặc dù là bệnh lý gan thường gặp, tuy nhiên vai trò của NAFLD đối với sức khỏe cộng đồng chưa được đánh giá đúng mức Các thống kê dịch tễ

đã cho thấy, gánh nặng của NAFLD không chỉ liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh

và tử vong do bản thân bệnh gan, mà phần lớn nguyên nhân tử vong ở NAFLD là do các nguyên nhân ác tính, bệnh động mạch vành và các bệnh tim mạch khác ở các bệnh nhân có NAFLD [35], [44]

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu thường đi kèm với các tình trạng béo phì, rối loạn lipid máu, đái tháo đường type 2 và kháng insulin, là những đặc điểm cơ bản của hội chứng chuyển hóa và là những YTNC của bệnh tim mạch xơ vữa như bệnh động mạch vành [31], [81], [104], [130] Mặt khác, các YTNC mới, tiềm tàng của bệnh động mạch vành đang được đánh giá như: Hội chứng chuyển hóa, các yếu tố viêm (C-reactive protein -CRP), interleukin-

6, các yếu tố đông máu (plasmonogen activator inhibitor PAI-1, tissue plasmonogen activator - t-PA), cũng là các yếu tố thường gặp trong NAFLD Do vậy, đã có rất nhiều nghiên cứu tìm hiểu vai trò của NAFLD đối với bệnh tim mạch do xơ vữa Các nghiên cứu cho thấy, ở bệnh nhân NAFLD có tỷ lệ mắc và

tử vong do các bệnh lý tim mạch cao hơn hẳn so với các trường hợp không có NAFLD, mặc dù đã loại trừ các YTNC tim mạch khác như tuổi, giới, tăng huyết

áp, béo phì, đái tháo đường.v.v Đặc biệt có sự liên quan rõ rệt giữa NAFLD với tổn thương động mạch vành như tỷ lệ mắc bệnh động mạch vành cao hơn ở các bệnh nhân có NAFLD và hơn nữa NAFLD liên quan chặt chẽ với mức độ tổn thương động mạch vành, độc lập với các YTNC tim mạch khác [32], [35], [36], [42], [43], [49], [57], [64], [81], [91], [141]

Ở Việt Nam, chúng tôi chưa thấy có nghiên cứu đầy đủ nào về bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và sự liên quan của bệnh với các bệnh lý tim mạch, đặc biệt với bệnh động mạch vành

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu đặc điểm

lâm sàng, cận lâm sàng và tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu” với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, một số yếu tố nguy cơ tim mạch và đặc điểm bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở những bệnh nhân được chụp động mạch vành

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và một

số yếu tố nguy cơ tim mạch với mức độ tổn thương động mạch vành

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

1.1.1 Định nghĩa về bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Gan nhiễm mỡ là sự tích tụ bất thường chất béo trong các tế bào của gan

do rất nhiều nguyên nhân bệnh lý gây nên Trong phần lớn các trường hợp, sự tích tụ các chất béo trong tế bào gan chủ yếu là Triglyceride (TG) và được xác định khi lượng mỡ vượt quá 5% trọng lượng gan [20], [31], [58] Đây là bệnh

lý gan thường gặp và do nhiều nguyên nhân khác nhau gây nên: do lạm dụng rượu, do dùng các thuốc gây nhiễm mỡ gan, do bệnh lý khác gây ra và không

có nguyên nhân trong đó có bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [119]

Theo định nghĩa của Hiệp hội Nghiên cứu về Bệnh gan (American Association for the Study of Liver Diseases-AASLD), Trường môn Tiêu hóa Hoa Kỳ (American College of Gastroenterology - ACG) và Hội Tiêu hóa Hoa

Kỳ (American Gastroenterological Association - AGA), NAFLD được xác định khi có bằng chứng của nhiễm mỡ gan được chẩn đoán qua hình ảnh hoặc

mô bệnh học mà không có một nguyên nhân nào khác như viêm gan virus, lạm dụng rượu, dùng các thuốc có thể gây nhiễm mỡ gan hay có bệnh lý nào khác gây nên [53] NAFLD được chia thành nhiễm mỡ gan đơn thuần không do rượu (Nonalcoholic fatty liver - NAFL) và viêm gan mỡ không do rượu (Nonalcoholic steatohepatitis - NASH) [31], [45], [53], [66], [97] Nhiễm mỡ gan không do rượu (NAFL) được định nghĩa là tình trạng nhiễm mỡ gan đơn thuần mà không có biểu hiện của tổn thương dạng căng phồng tế bào gan Viêm gan mỡ (NASH) là biểu hiện nhiễm mỡ gan, kèm theo là có thâm nhiễm dạng viêm, tổn thương sưng to tế bào gan và có thể có sự biểu hiện của xơ hóa Nhiễm mỡ gan đơn thuần thường có tiên lượng tốt hơn, trong khi viêm gan mỡ

có thể tiến triển thành xơ gan và ung thư gan [125]

1.1.2 Dịch tễ học

Gan nhiễm mỡ không do rượu là bệnh gan đang gia tăng ngày càng nhanh trên toàn cầu song hành với sự gia tăng của béo phì và đái tháo đường type 2 Đây là bệnh thường gặp ở các nước phát triển, bệnh có tỷ lệ cao ở Bắc

Mỹ và Nam Mỹ, gặp nhiều ở khu vực châu Á-Thái Bình Dương (kể cả Úc và New Zealand), khu vực Trung Đông và Châu Âu Theo nhiều điều tra, tỷ lệ bệnh ở các nước phương Tây dao động từ 6.3% - 33%, trung bình là 20%, tỷ

lệ ước tính là 20-30%, khu vực châu Á là 15% Tuy nhiên tỷ lệ NAFLD ở các nghiên cứu phụ thuộc vào quần thể dân số nghiên cứu, thói quen sinh hoạt, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh và cả ngưỡng tiêu chuẩn xác định có lạm dụng rượu hay không [31], [58], [66], [107], [119], [125] Ở Hoa Kỳ, Điều tra Quốc gia lần Thứ 3 về Dinh dưỡng và Sức khỏe (The Third National Health and Nutritional Examination Survey - NHANES III), tỷ lệ NAFLD từ 3 - 23%, tuy nhiên trong nghiên cứu này, tiêu chuẩn chẩn đoán NAFLD chỉ dựa vào tăng men gan và loại trừ các căn nguyên khác [67] Khi áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán qua siêu âm gan, tỷ lệ NAFLD dao động từ 17-46% [53], [60] Trong nghiên cứu Dallas Heart Study (2004), tỷ lệ bệnh NAFLD tại Hoa Kỳ

là 31% [53], [67] Ước tính năm 2013, cả thế giới có khoảng 1 tỷ người có NAFLD [33]

Bệnh gặp ở mọi chủng tộc, mọi giới tính, mọi lứa tuổi, từ trẻ em tới người già, mọi cơ địa, thể tạng kể cả người gầy [40], [66] Những YTNC của bệnh NAFLD là: tuổi cao, chủng tộc, giới nam, béo phì, đặc biệt là những người có chỉ số BMI quá cao, béo trung tâm, ĐTĐ type 2, kháng insulin [53], [66], [97] Những người béo phì, đặc biệt là béo trung tâm (béo tạng), tỷ lệ NAFLD có thể tăng lên từ 57.5% tới 74% Ở người ĐTĐ, tỷ lệ mắc NAFLD càng gia tăng, từ 21% tới 78% [40] Những người vừa có ĐTĐ và béo phì, nguy cơ mắc bệnh NAFLD rất cao: 100% có nhiễm mỡ gan, 50% có viêm gan nhiễm mỡ và 19% có xơ gan [40], [119]

Tại khu vực Châu Á - Thái Bình Dương, theo nhiều nghiên cứu dựa trên siêu âm gan, tỷ lệ bệnh dao động từ 5 - 40% [38] Gần đây, nhiều nghiên cứu đã cho thấy, sự gia tăng tỷ lệ NAFLD tại các nước Châu Á nhất là ở Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc và Ấn Độ (bảng 1.1) Một nghiên cứu theo dõi 12 năm ở Nhật Bản cho thấy, tỷ lệ NAFLD đã tăng từ 13% năm 1988 lên 30% năm 2004 [58] Các nghiên cứu đã cho thấy những bệnh nhân Châu Á có NAFLD có tỷ lệ béo tạng cao hơn nhưng chỉ số BMI lại thấp hơn so với những người da trắng

Bảng 1.1: Một số điều tra về NAFLD khu vực Châu Á - Thái Bình Dương

1.1.3 Bệnh sinh gan nhiễm mỡ

Cơ chế bệnh sinh của NAFLD cho đến nay cũng chưa được hiểu biết rõ hoàn toàn Đề kháng insulin, stress oxy hóa và hàng loạt phản ứng viêm được cho là nguyên nhân của bệnh sinh và tiến triển của NAFLD Giả thuyết nhiều tác động “multiple hit” là cơ chế giải thích cho bệnh sinh của NAFLD được đồng thuận nhất Đề kháng insulin khởi đầu tác động thứ nhất (the first “hit”) Trong tình trạng kháng insulin do béo tạng, các mô mỡ và các tế bào cơ ưu tiên oxi hóa lipid, làm tăng giải phóng các acid béo tự do (free fatty acid-FFA) Các acid béo tự do được hấp thu và kết hợp thành triglycerid tại gan và hình thành nên các giọt mỡ trong bào tương tế bào gan, đó là giai đoạn nhiễm

mỡ gan đơn thuần Tác động thứ hai (the second “hit”) trên nền gan nhiễm

mỡ là một chuỗi tác động qua lại giữa các tế bào gan, tế bào sao, Kupffer, tế bào mỡ với các chất trung gian hóa học, của stress oxi hóa các acid béo tự do,

các cytokin của viêm, làm viêm gan nhiễm mỡ và xơ hóa [34], [97]

1.1.4 Chẩn đoán gan nhiễm mỡ không do rượu

Chẩn đoán gan nhiễm mỡ không do rượu là sự kết hợp của tiền sử bệnh (loại trừ các căn nguyên gây nên các thay đổi bất thường của các thăm dò chức năng gan, loại trừ lạm dụng rượu), xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh và có thể là

mô bệnh học Về mặt lâm sàng, hiện nay chưa có sự thống nhất là có nên đưa tiêu chuẩn sinh thiết gan vào tiêu chuẩn chẩn đoán hay không [33], [97]

Theo Hiệp hội Nghiên cứu về Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD), Hội Tiêu hóa và Trường môn Tiêu hóa Hoa Kỳ [53], để chẩn đoán gan nhiễm mỡ không do rượu đòi hỏi phải xác định 4 tiêu chuẩn:

- Xác định có nhiễm mỡ gan trên siêu âm hoặc qua chẩn đoán mô bệnh học

- Không có bằng chứng của lạm dụng rượu

- Không có các căn nguyên khác gây nhiễm mỡ gan

- Không có kèm theo các căn nguyên gây nên các bệnh lý gan mạn tính

1.1.4.1 Tiêu chuẩn không lạm dụng rượu

Để chẩn đoán một bệnh nhân có NAFLD, trước hết cần phải loại trừ những người lạm dụng rượu, dựa vào số lượng rượu uống hàng ngày Tuy vậy ngưỡng xác định mức độ lạm dụng rượu để chẩn đoán NAFLD thay đổi rất khác nhau, tùy thuộc nhiều quốc gia, khu vực và dựa theo kết quả của các nghiên cứu Ngưỡng xác định lạm dụng rượu dựa vào bằng chứng về mức độ rượu có thể gây độc cho gan và có thể gây xơ gan Mặc dù vậy, nhiều ý kiến cho rằng, thời gian lạm dụng rượu có thể tin cậy hơn là lượng rượu uống hàng ngày Theo Viện Nghiên cứu Lâm sàng Quốc gia về Sức khỏe Hoa Kỳ (The National Institutes of Health Clinical Research Netwok-NIHCRN), ngưỡng loại trừ lạm dụng rượu là dưới 2 tiêu chuẩn rượu/ngày đối với nam (20g ethanol/ngày) và dưới 1 tiêu chuẩn rượu/ngày đối với nữ (10g ethanol tương

đương 350ml bia, 120ml rượu vang, 45ml rượu mạnh), ngưỡng uống rượu này so với ngưỡng gây độc cho gan bởi rượu là bằng 1/3 (đối với nam: 60g/ngày) và bằng 1/4 (đối với nữ: 40g/ngày) [66], [67] Khuyến cáo của Hiệp hội Nghiên cứu về Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD), Hội Tiêu hóa và Trường môn Tiêu hóa Hoa Kỳ để loại trừ do rượu khi chẩn đoán NAFLD là: uống trên 3 tiêu chuẩn rượu / ngày đối với nam và trên 2 tiêu chuẩn rượu / ngày đối với nữ, với thời gian uống rượu là ít nhất 2 năm [53] Tại Châu Âu, Hiệp hội Nghiên cứu về các Bệnh gan Châu Âu khuyến cáo về ngưỡng loại trừ lạm dụng rượu như của Hội Tiêu hóa Hoa Kỳ [102]

Ở khu vực Châu Á, ngưỡng xác định lạm dụng rượu thay đổi từ 20 - 30g ethanol/ngày tùy các quốc gia, Hàn Quốc là 30g ethanol/ngày, Trung Quốc là 20g ethanol/ngày Guidelines của Ủy ban về NAFLD khu vực Châu

Á - Thái Bình Dương (Asia - Pacific Woking Party on NAFLD) là áp dụng theo tiêu chuẩn của Viện Nghiên cứu Lâm sàng Quốc gia về Sức khỏe Hoa

Khám xét thì béo phì, gan to là biểu hiện khá thường gặp ở hầu hết các bệnh nhân Các triệu chứng của biểu hiện xơ gan chỉ xuất hiện ở giai đoạn muộn [40], [116], [120]

1.1.4.3 Xét nghiệm

Không có một xét nghiệm nào đặc hiệu cho chẩn đoán NAFLD, cũng như giúp cho phân biệt đó gan nhiễm mỡ đơn thuần hay là viêm gan nhiễm

mỡ, hay đã xơ hóa [97]

Các xét nghiệm thường quy đối với một trường hợp bệnh gan thường là các men Aminotransferases (AST: Aspartat transaminase hay GOT; và ALT: Alanin transaminase hay GPT), phosphatase kiềm (alkaline phosphatase-ALP), Gama-glutanyl-transpeptidase (GGT), albumin, tỷ lệ prothrombin Thay đổi về xét nghiệm thường gặp nhất là tăng các men ALT, AST ở mức

độ nhẹ đến vừa, thường không quá 4-5 lần so với bình thường, và chỉ gặp trong khoảng 1/3 trường hợp NAFLD Điểm khác biệt với bệnh gan do rượu

là tỷ lệ AST/ALT thường < 1 (trong nhiễm mỡ gan do rượu, tỷ lệ này thường

>1), và tỷ lệ này chỉ tăng lên khi có biểu hiện tiến triển tới xơ gan, làm cho dễ chẩn đoán nhầm với bệnh gan do rượu [40], [53], [97], [120], [140] Những bệnh nhân viêm gan mỡ hay gặp tăng men gan hơn, đặc biệt là tăng ALT

Phosphatase kiềm, GGT có thể tăng trong 30% trường hợp nhưng mức

độ tăng gặp ít hơn bệnh gan do rượu [40], [97], [119], [120] Tăng các thành phần mỡ máu, rối loạn dung nạp glucose máu hay tiểu đường có thể gặp trong 25-75% trường hợp [40]

Sắt huyết thanh tăng trong khoảng 50-60% và transferine bão hòa tăng trong 6-11% trường hợp bệnh nhân NAFLD [40], [97], [119], [120] Các thay đổi khác về xét nghiệm có thể gặp là: Tăng bilirubine máu, giảm tỷ lệ prothrombine, giảm albumin máu thường gặp khi đã có biểu hiện của xơ gan [40], [97], [120]

1.1.4.4 Chẩn đoán hình ảnh gan nhiễm mỡ

Các biện pháp chẩn đoán hình ảnh gan nhiễm mỡ bao gồm: siêu âm, chụp cắt lớp ổ bụng (Computer tomography - CT) và cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging - MRI)

 Siêu âm gan:

Đây là biện pháp thăm dò không xâm nhập, có thể áp dụng rộng rãi, không tốn kém mà vẫn hiệu quả, đặc biệt là áp dụng ở các nước đang phát triển (Châu Á) Siêu âm gan được coi như là một phương pháp chẩn đoán sàng lọc ở các bệnh nhân có men gan cao và nghi ngờ là NAFLD Guidelines của Ủy ban về NAFLD khu vực Châu Á - Thái bình dương (Asia - Pacific Woking Party on NAFLD) và Hội Tiêu hóa Hoa kỳ [58], [119] Tiêu chuẩn siêu âm của gan nhiễm mỡ bao gồm (hình 1.2) [53], [93]:

- Gan tăng sáng, mịn và đồng nhất (bright liver)

- Gan tăng âm so với thận

- Mờ các cấu trúc mạch máu

- Giảm độ xuyên sâu của chùm tia siêu âm

Nhiều nghiên cứu đối chiếu hình ảnh siêu âm và mô bệnh học cho thấy, siêu âm có độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao để chẩn đoán NAFLD khi mà khối lượng mỡ trong gan chiếm trên 30%, ngược lại, khi lượng mỡ trong gan dưới 30% thì siêu âm cho độ nhạy thấp [97], [116], [119], [138] Joseph (1991) đối chiếu siêu âm và mô bệnh học cho thấy, độ nhạy của siêu âm khi chẩn đoán gan nhiễm mỡ là 89%, độ đặc hiệu là 93%, và khi chẩn đoán gan xơ hóa c ó

độ nhạy 77%, độ đặc hiệu là 89% [88] Palmentieri và cộng sự nghiên cứu trên 235 người, đối chiếu siêu âm gan với tiêu chuẩn chẩn đoán là gan tăng sáng và sinh thiết gan cho thấy, siêu âm có độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị chẩn đoán dương tính, giá trị chẩn đoán âm tính lần lượt là: 91%, 93%, 89% và 94% [97]

Osawa và Mori khi so sánh siêu âm và CT gan cho thấy, siêu âm có

độ nhạy là 91.3%, độ đặc hiệu là 83.8% và độ chính xác là 86.7% [97] Guidelines của Ủy ban về NAFLD khu vực Châu Á - Thái Bình Dương đề nghị chỉ cần 2 trong 3 tiêu chuẩn là: gan tăng đậm độ âm hơn so với thận, mờ các cấu trúc mạch máu trong gan và giảm độ xuyên sâu của chùm tia siêu âm để chẩn đoán gan nhiễm mỡ [58]

Hình 1.1: Hình ảnh gan nhiễm mỡ trên siêu âm với gan

tăng âm hơn so với thận [18]

Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Phan Xuân Sỹ (2001), siêu âm chẩn

đoán gan nhiễm mỡ có độ nhạy là 96.8% [20], nghiên cứu của Lê Thành Lý

(2001) siêu âm có độ nhạy 96.12%, độ đặc hiệu trong chẩn đoán gan nhiễm

mỡ là 96.87% và độ chính xác là 96.42% [13]

Tuy vậy siêu âm gan có những hạn chế nhất định, đó là:

- Không phân biệt được các thể của NAFLD như nhiễm mỡ đơn thuần

hay viêm gan nhiễm mỡ, hay đã xơ hóa [66], [97], [119]

- Đây là thăm dò phụ thuộc vào chủ quan của người làm siêu âm

- Khi khối lượng mỡ thâm nhiễm trong gan ở mức <30% trọng lượng

gan, thì độ nhạy của siêu âm giảm đáng kể [138]

Mặc dù vậy, với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, dễ áp dụng, hiện nay các

khuyến cáo của Hội Tiêu hóa Hoa Kỳ, Hội Tiêu hóa Châu Âu vẫn đề nghị

siêu âm là phương tiện chẩn đoán hình ảnh được lựa chọn đầu tiên trong chẩn

đoán NAFLD hơn so với sinh thiết gan hay các biện pháp chẩn đoán hình ảnh

khác [54], [102], [143]

Gan

Thận

 Chụp cắt lớp ổ bụng:

Chẩn đoán gan nhiễm mỡ trên chụp cắt lớp vi tính (CT) ổ bụng dựa trên nguyên lý khác biệt về tỷ trọng của các cấu trúc khác nhau trong nhu mô gan và so với nhu mô các tạng khác Trong ổ bụng, lách là tạng được đối chứng tốt nhất với gan bởi vì tỷ trọng của nhu mô lách không bị ảnh hưởng bởi các thâm nhiễm bệnh lý, hơn nữa, lách là tạng nằm trong cùng mặt phẳng diện cắt với gan trên CT Gan bình thường, tỷ trọng trên CT scanner không sử dụng thuốc cản quang là 50 - 75 đơn vị Hounsfield, cao hơn tỷ trọng của lách Khi gan nhiễm mỡ, cứ mỗi mg triglycerid lắng đọng/1g tổ chức gan sẽ làm giảm tỷ trọng của gan đi 1.6 Hounsfield, và hình ảnh trên CT là sự giảm tỷ trọng của gan so với lách, các cấu trúc mạch máu trong gan bị mờ và làm cho gan có vẻ mờ hơn so với lách (hình 1.2) [90], [99], [97], [120]

Có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá nhiễm mỡ gan trên

CT nhưng hai phương pháp thường dùng nhất là dựa vào sự giảm tỷ trọng của gan so với bình thường và đánh giá sự khác biệt về tỷ trọng qua hiệu số tỷ trọng giữa gan và lách [96]

Hình 1.2: Hình ảnh gan nhiễm mỡ trên CT không cản quang với tỷ trọng

của gan là 44 HU, tỷ trọng lách là 53 HU [99]

Gan

Lách

Mặc dù giá trị của CT trong chẩn đoán gan nhiễm mỡ thay đổi theo nhiều nghiên cứu, CT ổ bụng vẫn cho thấy là phương tiện đánh giá chính xác nhiễm mỡ gan ở mức độ vừa trở lên, ở các trường hợp nhiễm mỡ gan mức độ nhẹ, CT kém về độ nhạy hơn so với siêu âm gan [86], [111]

 Chụp cộng hưởng từ (MRI):

Đây là một thăm dò không xâm nhập nhưng khá đắt tiền MRI giúp định lượng gan nhiễm mỡ được tốt hơn so với siêu âm và CT [40], [120] Khi tổn thương gan nhiễm mỡ không đồng nhất, MRI có thể phân biệt với khối u tốt hơn so với CT [119]

MRI xác định có gan nhiễm mỡ qua sự khác biệt về hóa học giữa mỡ và nước MRI tỏ ra ưu thế hơn so với siêu âm và CT vì có thể phát hiện gan nhiễm

mỡ ở mức độ thấp, thậm chí khi lượng mỡ trong gan chỉ khoảng 3% [97]

Tuy vậy, cũng như siêu âm và CT, MRI cũng không phân biệt được gan nhiễm mỡ đơn thuần với viêm gan nhiễm mỡ, cũng như xác định được tổn thương

vi thể như thoái hóa hyaline, sợi hóa hay lắng đọng mỡ trong tế bào gan [120]

1.1.4.5 Chẩn đoán mô bệnh học qua sinh thiết gan

Đây là tiêu chuẩn quyết định để chẩn đoán gan nhiễm mỡ, hơn nữa giúp phân biệt gan nhiễm mỡ đơn thuần và viêm gan nhiễm mỡ (NASH), đồng thời phần nào phân biệt gan nhiễm mỡ không do rượu và gan nhiễm mỡ do rượu Hơn nữa, sinh thiết gan còn giúp cho chẩn đoán giai đoạn, và là tiêu chuẩn quyết định tiên lượng, điều trị phòng ngừa biến chứng [116] Trên mô bệnh học, các tổn thương thường gặp là: tế bào gan chứa nang mỡ hạt to với hạt nhân bị đẩy lệch ra bìa tế bào, đôi khi có cả nhiễm mỡ hạt nhỏ kèm theo

Tổn thương mô học của nhiễm mỡ gan đơn thuần (NAFL) chủ yếu là các tế bào gan chứa các nang mỡ, trong khi đó, mô bệnh học của viêm gan nhiễm mỡ (NASH) là nhiễm mỡ gan, tế bào gan thoái hóa, phình to và thâm nhiễm viêm Thoái hóa dạng căng phồng của tế bào gan là điểm nổi bật của

thể viêm gan nhiễm mỡ, các tế bào gan nở to với các bọt mỡ, nguyên sinh chất màu xám nhợt và nhân tế bào lớn, chứa nhiều thể nhiễm sắc Thâm nhiễm viêm với sự xuất hiện của các bạch cầu lympho, tương bào, bạch cầu mono, ái toan và bạch cầu trung tính, đôi khi có thể Mallory's hyaline xuất hiện trong tế bào gan (hình 1.3) Khi bệnh tiến triển, thâm nhiễm viêm xuất hiện ở cả khoảng cửa [34], [40], [45], [97], [120], [138]

Hình 1.3: A: Tế bào gan phình to, chứa nang mỡ, thâm nhiễm bạch cầu lympho, trung tính, Mallory ' s hyaline B: Có thâm nhiễm xơ ở xoang

Rappaport III

Cho tới nay, các xét nghiệm và thăm dò không xâm nhập có thể chẩn đoán NAFLD, tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán thể viêm gan nhiễm mỡ thì rất thấp Do đó, sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn chẩn đoán xác định cũng như xác định giai đoạn của viêm gan nhiễm mỡ [138]

Tuy vậy, sinh thiết gan là một thăm dò có xâm nhập, có thể có nhiều tai biến như: chảy máu, đau, nên bệnh nhân ít chấp nhận Mặc dù sinh thiết gan thường an toàn, tuy nhiên đau thoáng qua xảy ra trong 30% trường hợp, đau mức độ nặng trong 3% trường hợp và nguy cơ tử vong là 0.03% [45] Do đó, theo Guidelines của Hội Tiêu hóa Hoa kỳ (AGA) và Ủy ban về NAFLD khu

vực Châu Á - Thái Bình Dương, sinh thiết gan chỉ nên tiến hành trong những trường hợp cụ thể như:

- Các bệnh nhân đã được chẩn đoán NAFLD có nguy cơ cao là viêm gan nhiễm mỡ và dễ tiến triển xơ hóa (có tiểu đường, có hội chứng chuyển hóa, béo phì quá mức, BMI > 39, tuổi cao trên 65, chỉ số NAS fibrosis score cao, tăng men gan kéo dài trên 6 tháng và tỷ lệ AST/ALT > 1)

- Các trường hợp nghi ngờ NAFLD mà không thể loại trừ nguyên nhân khác, hoặc có bệnh gan khác kèm theo [45], [53], [58], [116]

1.1.4.6 Siêu âm đàn hồi (Fibroscan)

FibroScan là một thiết bị không xâm lấn giúp đánh giá độ cứng của

gan (Liver Stiffness Measurement: LSM) dựa trên sóng biến dạng (shear wave) được tạo ra bởi một xung cơ học bên ngoài nhờ một bộ rung (vibrator)

có tần số 50 Hz và tốc độ sóng biến dạng được đo bởi một đầu dò siêu âm một chiều 3,5 Hz Fibroscan đánh giá độ cứng của gan bằng cách đo tốc độ của các sóng biến dạng đàn hồi (elastic shear w aves) trong nhu mô gan được tạo thành bởi một sự dồn nén cơ học (mechanical push) Tốc độ lan truyền này liên quan trực tiếp đến độ cứng của môi trường mà nó đi qua Tốc độ lan truyền của sóng biến dạng ở các mô cứng cao hơn ở các mô mềm Độ đàn hồi của gan được thể hiện bằng đơn vị kPa (kilopascals) và được đo trong khoảng độ sâu từ

25 đến 65 mm (4cm) với đường kính 1 cm Điều này có nghĩa là thể tích gan được đánh giá bởi Fibroscan lớn gấp 200 lần thể tích gan được kiểm tra bởi sinh thiết gan (liver biopsy) Fibroscan có khả năng đo được độ cứng của gan từ 2,5 kPa đến 75 kPa Giá trị bình thường của độ cứng của gan (được xem là không xơ hóa F0) đối với nam là 5,81 ± 1,54 kPa và đối với nữ là 5,23 ± 1,59 kPa [73] Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy, fibroscan có giá trị dương tính giả cao hơn

âm tính giả và giá trị dự báo âm tính cao hơn giá trị dự báo âm tính Fibroscan cũng bị hạn chế ở các bệnh nhân béo phì, có chỉ số BMI cao Trong một nghiên

cứu ở Châu Âu, có khoảng 20% bệnh nhân NAFLD béo phì cho kết quả fibroscan không chính xác Do vậy, khuyến cáo năm 2016 của Hiệp hội nghiên cứu về các bệnh gan Châu Âu để đánh giá độ xơ hóa nên áp dụng sinh thiết gan hơn là sử dụng fibroscan kết hợp với men gan (mức B2) [102]

1.2 Bệnh động mạch vành và các yếu tố nguy cơ

1.2.1 Định nghĩa bệnh động mạch vành

Bệnh động mạch vành (BMV) (Coronary Artery Disease - CAD, còn được gọi là Coronary Heart Disease - CHD), là bệnh thường gặp nhất trong các bệnh tim mạch Đó là tình trạng bệnh lý mà các mảng xơ vữa phát triển trong lòng các động mạch vành (ĐMV), làm hẹp dần lòng mạch và giảm lưu lượng dòng máu tới nuôi cơ tim Giảm lưu lượng máu ĐMV gây nên các biểu hiện đau thắt ngực, đặc biệt khi gắng sức Khi mảng xơ vữa bị nứt, vỡ hoặc bị tắc nghẽn hoàn toàn gây nên đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim

1.2.2 Gánh nặng của bệnh động mạch vành

Trên phạm vi toàn cầu, các YTNC và bệnh lý tim mạch đang trở thành gánh nặng, đặc biệt ở các nước đang phát triển Vào năm 2013, trong số 54 triệu người tử vong toàn cầu, có khoảng 17,3 triệu người tử vong do bệnh lý tim mạch, chiếm 31,5% [47] Cho đến nay, BMV là bệnh khá thường gặp ở các nước phát triển và có xu hướng gia tăng mạnh ở các nước đang phát triển Theo số liệu điều tra lần thứ 3 của Viện Sức khỏe và Dinh dưỡng Hoa Kỳ (National Health and Nutrition Examination Survey III - NHANES III) giai đoạn 2011-2014, tại Mỹ có khoảng hơn 16,5 triệu người trên 20 tuổi có bệnh mạch vành, tỷ lệ mắc bệnh ĐMV ở người trên 20 tuổi là 6,3% (7,4% ở nam và 5,3% ở nữ giới) và ước tính chi phí phải chi trả cho việc điều trị BMV hàng năm tại Mỹ là 196,6 tỷ USD [47], [69]

Tại Châu Âu, tử vong do tim mạch cũng là nguyên nhân tử vong hàng đầu, trong đó bệnh mạch vành và đột quỵ não là hai nguyên nhân chính của tử vong do bệnh tim mạch Theo số liệu năm 2015 của Hội Tim mạch Châu Âu,

có khoảng 17 triệu nam giới mắc BMV (chiếm 41% các bệnh tim mạch), và

13 triệu nữ giới mắc BMV (chiếm 30% các bệnh tim mạch) [139] Tại các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam, BMV đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng Theo thống kê của Viện Tim mạch Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ điều trị tại Viện Tim mạch Việt Nam có khuynh hướng tăng rõ rệt trong những năm gần đây: năm 2003 là 11.2% đã tăng lên 24% năm 2007 [12], [19], [23], [26]

Trong nhiều thập kỷ qua, đã có rất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị BMV, với mục tiêu giảm tỷ lệ tử vong và mắc BMV Điều đó đòi hỏi không chỉ chẩn đoán và điều trị tích cực BMV mà cần phải kiểm soát và điều trị tốt các YTNC của BMV Tại Mỹ, theo thống kê từ năm 1996 tới 2006, tỷ

lệ tử vong do BMV đã giảm được 29%: 50% của nguyên nhân của giảm tỷ lệ

tử vong đó là những tiến bộ về điều trị, khoảng 50% khác là do kiểm soát các YTNC của BMV bao gồm điều trị rối loạn lipid máu, kiểm soát huyết áp, bỏ hút thuốc lá và tập thể dục Tuy vậy, những nỗ lực này đang có nguy cơ bị đảo ngược do bởi sự gia tăng của các YTNC khác của BMV, đó là sự gia tăng của béo phì, ĐTĐ, làm tăng nguy cơ tử vong của BMV lên 18% [76], [100]

1.2.3 Các yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành

1.2.3.1 Định nghĩa

Các yếu tố nguy cơ (YTNC) tim mạch đồng thời cũng là các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành Các YTNC tim mạch được định nghĩa ”Là các yếu tố liên quan với sự gia tăng khả năng mắc bệnh tim mạch” Sự liên quan này dường như luôn mang tính chất thống kê Một người mang một YTNC nào đó chỉ có nghĩa là có sự gia tăng khả năng mắc bệnh chứ không phải chắc chắn sẽ mắc bệnh Ngược lại, một người khác không mang bất kỳ YTNC nào cũng không thể chắc chắn sẽ không mắc bệnh Các YTNC có khuynh hướng xuất hiện cùng nhau và có tác động cộng hưởng Những người có nhiều

YTNC thì khả năng mắc các bệnh tim mạch sẽ cao hơn những người YTNC thấp hoặc không có YTNC

Bệnh mạch vành thường tiến triển từ từ trong một thời gian dài Quá trình xơ vữa ĐMV bắt đầu từ giai đoạn tuổi trẻ và tiến triển dần cho tới lúc trưởng thành do sự tác động của nhiều YTNC của BMV như lipid máu, huyết

áp, hút thuốc lá, đái tháo đường, béo phì Khoảng 90% người mắc BMV có ít nhất

1 YTNC của BMV Trong điều tra lần thứ 3 của Viện Sức khỏe và Dinh dưỡng Hoa Kỳ, ở Mỹ, 60% nam giới và 50% nữ giới có 1-2 YTNC của BMV [100]

Các YTNC của BMV được phân làm 2 loại: YTNC không thể thay thế

được và YTNC có thể thay đổi được

1.2.3.2 Yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được

 Tuổi

Nguy cơ mắc BMV tăng lên khi tuổi đời tăng các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy, tuổi tác là một trong những yếu tố dự đoán bệnh tật quan trọng nhất Tuổi trên 45 ở nam và trên 55 ở nữ được coi là YTNC của BMV Nguy

cơ mắc BMV tăng dần theo tuổi, ở nữ giới nguy cơ mắc BMV thường xuất hiện sau nam giới 10 tuổi Tỷ lệ mắc BMV ở lứa tuổi từ 65-94 cao gấp 2 lần ở nam và gấp 3 lần ở nữ giới so với lứa tuổi từ 35-64 Trong nghiên cứu Framingham Heart Study, nguy cơ suốt đời của mắc BMV ở lứa tuổi 40 là 49% ở nam và 32% ở nữ giới, nguy cơ này ở lứa tuổi 70 là 35% ở nam giới và 24% ở nữ giới [100]

 Giới

Nam giới có nguy cơ mắc BMV, đột quỵ và các bệnh tim mạch khác cao hơn so với nữ giới ở tuổi trẻ Nguy c ơ biến cố BMV ở nữ xuất hiện muộn hơn so với nam khoảng 10 năm Tuy nhiên, nữ giới tuổi cao, sau thời kỳ mãn kinh, nguy cơ bị bệnh tim mạch không khác nhiều so với nam giới Ở phụ nữ sau mãn kinh, nguy cơ mắc và mức độ nặng của BMV tăng lên nhanh chóng, gấp 3 lần so với tuổi trước mãn kinh [100] Tuổi trung bình của người bị

NMCT lần đầu là 65,8% đối với nam và 74,4% đối với nữ Hiện nay, bệnh

tim mạch ở nữ giới đang trở thành vấn đề đáng báo động [9], [41]

 Tiền sử gia đình, chủng tộc

Những bằng chứng nghiên cứu cho thấy, những người có tiền căn gia đình mắc BMV sớm (bố hoặc anh em trai ở nam, mẹ hay chị em gái ở nữ) được xác định là NMCT hay đột tử trước 55 tuổi ở nam và trước 65 tuổi ở nữ

sẽ có nguy cơ bị BMV cao hơn những người khác Chủng tộc cũng được coi

là một YTNC của BMV không thay đổi được Trong những người mắc BMV, người Mỹ gốc Phi thường có nguy cơ tử vong cao hơn so với người Mỹ da trắng, ở người Châu Á, nồng độ High Density Lipoprotein - Cholesterol (HDL-C) thấp được coi là yếu tố nguy cơ của BMV [9], [100]

1.2.3.3 Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được:

 Tăng huyết áp

THA là một YTNC quan trọng gây ra bệnh tim mạch cũng như BMV, phổ biến hơn so với các yếu tố nguy cơ khác như hút thuốc lá, rối loạn lipid máu và đái tháo đường (ĐTĐ) THA chiếm 54% tổng số đột quỵ và 47% các

ca bệnh tim thiếu máu cục bộ trên toàn cầu [94]

THA làm tăng nguy cơ các bệnh tim mạch và gây nhiều biến chứng nguy hiểm như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy mạch vành, suy thận Bệnh mạch vành ở nam giới và đột quỵ ở nữ giới là những dấu hiệu tim mạch đầu tiên được ghi nhận sau khi khởi phát THA [39] Chính vì thế, bệnh THA không những ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bản thân người mắc bệnh, mà còn là gánh nặng cho gia đình và xã hội Nguy cơ về bệnh ĐMV

và đột quỵ tăng dần cùng với sự gia tăng của huyết áp và giảm đi khi huyết áp giảm Các nghiên cứu cũng đã cho thấy, khi giảm HA tâm thu từ 10-12 mmHg và giảm HA tâm trương từ 5-6 mmHg đã giảm được 38% nguy cơ đột quỵ và 16% nguy cơ bệnh ĐMV [132]

 Đái tháo đường

Trong những năm gần đây, ĐTĐ đang là vấn đề sức khoẻ toàn cầu với tỷ

lệ mắc bệnh ngày càng gia tăng ở các nước phát triển và đang phát triển Khoảng 70% tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ là do biến chứng mạch máu lớn trong

đó BMV là chủ yếu [103] Bệnh tim mạch, đặc biệt BMV là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ Bệnh nhân ĐTĐ có các biến

cố tim mạch như nhồi máu cơ tim, đột quỵ, suy tim, tắc mạch ….Trong đó nguy

cơ mắc BMV cao gấp 2-4 lần so với người không bị ĐTĐ [63], [115] Tỷ lệ ĐTĐ ngày càng gia tăng cùng với sự phát triển dân số cũng như sự đô thị hoá và

sự gia tăng của béo phì, lối sống tĩnh tại

Cả ĐTĐ type 1 và đặc biệt là ĐTĐ type 2 đều đã được thừa nhận là những YTNC độc lập của BMV, mặt khác bệnh nhân ĐTĐ thường đi kèm với nhiều yếu tố nguy cơ của BMV như: Hút thuốc lá, béo phì, rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp, do vậy càng làm tăng nguy cơ mắc BMV Các tổn thương của ĐMV ở ĐTĐ thường xuất hiện sớm và lan tỏa trước khi xuất hiện triệu chứng thiếu máu cơ tim [78] Các bệnh nhân ĐTĐ thường bị nhồi máu cơ tim (NMCT) ở lứa tuổi trẻ hơn, tỷ lệ tử vong do NMCT nhiều hơn, kể cả trong giai đoạn cấp hay sau NMCT, và thường có nhiều biến chứng (bao gồm loạn nhịp, suy tim, NMCT tái phát), và tổn thương phức tạp và lan tỏa ở nhiều nhánh ĐMV hơn [52]

Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ mắc nhồi máu cơ tim cao gấp 5 lần và nguy cơ NMCT tái phát cao gấp 2 lần so với người không bị ĐTĐ [50] Mặc dù

đã có nhiều tiến bộ trong điều trị BMV, tỷ lệ tử vong và biến chứng do BMV

ở bệnh nhân ĐTĐ vẫn cao hơn so với người không bị ĐTĐ Trong nghiên cứu TIMI-6 trên 6560 bệnh nhân NMCT không ST chênh lên, các bệnh nhân ĐTĐ

có kết cục như tử vong tim mạch, NMCT hay thiếu máu cơ tim tái phát cao hơn bệnh nhân không bị ĐTĐ [106] Nghiên cứu TRITON- TIMI 38 cũng cho trên bệnh nhân NMCT cấp cũng cho thấy, các bệnh nhân ĐTĐ có tỷ lệ

NMCT tái phát, tử vong tim mạch và huyết khối trong stent cao hơn c ác bệnh nhân không ĐTĐ [46], [110]

Những bằng chứng qua các nghiên cứu đã cho thấy: Nguy cơ bị NMCT

ở bệnh nhân ĐTĐ nhưng không có tiền sử NMCT trước đó tương đương như nguy cơ NMCT ở bệnh nhân không ĐTĐ nhưng có tiền sử NMCT trước đó Với các bằng chứng đó, Hội Nội tiết Hoa Kỳ (American Diabetes Association-ADA) và Hội Tim mạch Hoa Kỳ (American Heart Association-AHA) đã khuyến cáo nên xem ĐTĐ như là một nguy cơ BMV hơn là một YTNC khác [70]

 Rối loạn Lipid máu

Rối loạn lipid máu (RLLP) là một trong những YTNC chính của bệnh tim mạch do vữa xơ động mạch, rất phổ biến ở người có tuổi Những biến đổi của lipid máu và lipoprotein sau được coi là yếu tố nguy cơ của BMV [26], [100]:

- Tăng cholesterol toàn phần (Total cholesterol-TC) và tăng lipoprotein

tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein Cholesterol - LDL-C)

- Tăng triglycerid (TG)

- Tăng Non-HDL cholesterol

- Giảm lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) dưới 40mg/dl (1,03mmol/l)

- Tăng Lipoprotein(a)

Ở người trưởng thành RLLP máu làm tăng nguy cơ mắc các bệnh tim mạch như THA, vữa xơ động mạch, BMV, nhồi máu cơ tim… Các nghiên cứu cho thấy, nồng độ cholesterol cao trong máu là yếu tố dự báo mạnh về nguy cơ mắc BMV và đột quỵ, khi nồng độ cholesterol cao trên 240 mg/dl làm tăng nguy cơ đột quỵ tim mạch gấp 2 lần so với mức dưới 200 mg/dl [9] Một nghiên cứu tổng hợp ở người châu Á cho thấy, HDL-C thấp đơn độc không kèm theo các RLLP máu khác cũng là yếu tố nguy cơ của BMV ở chủng tộc này [83]

 Thừa cân - béo phì hoặc béo bụng

Theo WHO, thừa cân - béo phì đang tăng lên với tốc độ báo động

không những ở các quốc gia phát triển mà ở cả các quốc gia đang phát triển

Tỷ lệ béo phì trên toàn cầu đã tăng gấp đôi kể từ năm 1980 với 1,5 tỷ người lớn bị béo phì trong năm 2008 [56]

Béo phì là một trong các yếu tố của hội chứng chuyển hoá và là một YTNC tim mạch, người lớn béo phì có tỷ lệ tử vong cao hơn những người BMI thấp Các nghiên cứu trên thế giới cũng đã cho thấy, chỉ số BMI và vòng bụng có liên quan đến BMV và ĐTĐ [113] Nguy cơ mắc BMV ở những người thừa cân và béo phì được gia tăng bởi sự kết hợp thường xuyên với các YTNC tim mạch khác như THA, rối loạn mỡ máu, đề kháng insulin, gia tăng

tình trạng viêm và tăng đông và ĐTĐ [100]

Hút thuốc lá đã được xác định cụ thể là nguyên nhân gây ra bệnh lý ĐMV (bao gồm NMCT và đột tử), bệnh mạch não (đột quỵ), bệnh động mạch ngoại biên và phình động mạch chủ bụng Hút thuốc lá được xác định là nguyên nhân của rất nhiều bệnh và là nguyên nhân của 50% tử vong có thể tránh được ở người hút thuốc lá, một nửa trong số tử vong đó là do mắc các bệnh tim mạch [113] Hút thuốc lá hiện nay là một yếu tố dự đoán độc lập trong hình thành huyết khối sau can thiệp ĐMV qua da Hút thuốc lá cũng ảnh hưởng đến hiệu quả của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu [62], [82]

 Uống rượu bia

Uống trên 3 đơn vị rượu mỗi ngày làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch Một số nghiên cứu cho rằng, nếu sử dụng điều độ, tức không quá một đơn vị uống mỗi ngày (một đơn vị uống: tương đương 90ml rượu vang, 350 ml bia, hoặc 45 ml rượu nặng), uống rượu không gây nguy cơ tim mạch và trong chừng mực nào đó có thể giúp ngăn ngừa xơ vữa động mạch và BMV do rượu làm tăng HDL-C trong máu (rượu vang đỏ) Tuy nhiên, hiện tại vẫn chưa có đầy đủ bằng chứng và sự thống nhất khuyến cáo mọi người uống rượu một cách hệ thống Hơn thế nữa, một phân tích tổng hợp gần đây dựa trên 59 nghiên cứu dịch tễ cho thấy những người không uống rượu có kết cục tim mạch tốt hơn so với những người có uống rượu dù với mức độ nào Lúc đó rượu có thể làm gia tăng nguy cơ tăng huyết áp, tăng BMI, tăng nguy cơ tổn thương gan và biến chứng thần kinh trung ương cũng như rất nhiều rối loạn khác, một vài trong số đó lại là các rối loạn về tim mạch [9], [113]

 Hoạt động thể lực hàng ngày

Lối sống tĩnh tại, ít hoạt động thể lực được coi là một nguy cơ của các BMV Hoạt động thể lực thường xuyên làm giảm nguy cơ các kết cục sức khỏe bất lợi ở mọi lứa tuổi, mọi giới: giảm 20-30% tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch ở cả người khỏe mạnh cũng như người có nguy

cơ tim mạch hay có bệnh tim mạch Khả năng dung nạp tim mạch (được xác định qua thời gian gắng sức và mức tiêu thụ oxy cơ tim trên thảm chạy) có liên quan đến giảm nguy cơ mắc BMV cũng như tử vong do nguyên nhân tim mạch Hoạt động thể lực hàng ngày với mức độ vừa ít nhất 30 phút, và ít nhất

5 ngày mỗi tuần mang lại lợi ích rõ rệt trong tăng cường sức khỏe, giảm nguy

cơ mắc BMV và bệnh tim mạch Hoạt động thể lực có tác động tích cực tới nhiều YTNC tim mạch như: giảm cân nặng, qua đó làm giảm đề kháng

insulin và tăng khả năng dung nạp đường, tăng nồng độ HDL-C, giảm nồng độ LDL-C, giảm căng thẳng, hạ huyết áp [9], [100], [113]

 Các yếu tố tinh thần - xã hội

Các yếu tố về đời sống kinh tế - xã hội, stress do công việc và đời sống

gia đình, trầm cảm, lo lắng, thù ghét và các trạng thái tinh thần khác tác động tới nguy cơ xuất hiện sớm BMV cũng như ảnh hưởng xấu tới tiên lượng ở người có BMV [113] Đời sống kinh tế - xã hội thấp (thu nhập thấp, việc làm kém, sống ở khu vực thấp ) làm gia tăng nguy cơ BMV; tăng nguy cơ tương đối (Relative risk - RR) của tử vong do BMV lên 1,3 - 2 lần Những người sống cô độc, ít giao tiếp cũng gia tăng nguy cơ tiến triển và tử vong do BMV Tình trạng stress kéo dài do công việc, stress do đời sống gia đình làm tăng nguy cơ mắc BMV sớm (RR 1,2 - 1,5) và tăng nguy cơ mắc BMV (RR 2,7- 4,0) [113]

Cơ chế tác động của các yếu tố tinh thần - xã hội tới BMV bao gồm tạo nên một đời sống không lành mạnh (hút thuốc lá nhiều, uống rượu bia, ít hoạt động thể lực, ăn uống không thích hợp), cũng như ít tuân thủ điều chỉnh hành

vi và điều trị bệnh tim mạch Hơn nữa, trầm cảm và stress mạn tính còn tác động thông qua hệ thống thần kinh tự động, ở trục dưới đồi - tuyến yên và các hormone nội tiết làm tăng tiêu thụ oxy cơ tim, tăng co mạch và tổn thương nội

mạc mạch, tăng kết tập tiểu cầu và viêm hệ thống [9], [100], [113]

 Chế độ ăn uống

Chế độ ăn ảnh hưởng tới BMV qua các yếu tố nguy cơ như lipid máu, huyết áp, cân nặng, đái tháo đường hoặc qua các tác động khác Các bằng chứng đã cho thấy lượng rau, trái cây trong chế độ ăn uống có liên quan nghịch đến nguy cơ mắc BMV và đột quỵ Chế độ ăn giàu thịt đỏ và nhiều chất béo có liên quan chặt chẽ đến sự gia tăng mắc BMV [100] Ngoài ra chế độ ăn nhiều muối cũng là một trong những YTNC gây tăng huyết áp và các bệnh lý tim mạch Có rất nhiều bằng chứng dịch tễ và thực nghiệm cho thấy hấp thu muối

quá mức gây THA, đồng thời nhiều bằng chứng lâm sàng cho thấy hạn chế muối ăn tối đa sẽ ngăn ngừa THA [113]

1.2.3.4 Các yếu tố nguy cơ mới

Ngoài các YTNC của BMV đã được xác định, một số yếu tố lâm sàng

và chỉ dấu xét nghiệm đang được đánh giá như là các YTNC mới để đánh giá tổng thể BMV, đó là: hội chứng chuyển hóa (HCCH), tiểu đạm vi thể, CRP, interleukin-6 và receptor màng của interleukin-6, dương tính với HIV Tuy nhiên, để có thể xem xét là YTNC của BMV, trong tương lai cần được nhiều nghiên cứu về dịch tễ và thử nghiệm lâm sàng chứng minh thêm [100]

1.3 Cơ chế liên quan của gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh lý tim mạch

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu thường đi kèm theo nhiều các YTNC tim mạch như THA, ĐTĐ, béo phì Do vậy, ở người mắc NAFLD có

sự liên quan nhất định với các bệnh lý tim mạch Rất nhiều nghiên cứu đã cho thấy, ở bệnh nhân NAFLD tăng các YTNC tim mạch cũng như tăng tỷ lệ mắc các bệnh tim mạch, và đặc biệt tăng tỷ lệ mắc bệnh ĐMV cũng như tăng mức

độ tổn thương ĐMV Mặc dù các nghiên cứu đã cho thấy sự liên quan giữa NAFLD với bệnh tim mạch, tuy nhiên cho đến nay, cơ chế của sự liên quan này vẫn chưa được hiểu biết một cách đầy đủ và chính xác [44], [48], [121]

Một vấn đề cần đặt ra khi tìm hiểu cơ chế sinh bệnh học về sự liên quan của NAFLD đối với bệnh tim mạch là: bản thân NAFLD là một YTNC tim mạch phối hợp với các rối loạn chuyển hóa và sự tập trung bất thường của các

mô mỡ tạng, hay chính NAFLD là một YTNC tim mạch độc lập khác Các nghiên cứu và thực nghiệm cho thấy cơ chế sinh học của sự gia tăng nguy cơ

xơ vữa ở bệnh nhân NAFLD có nguồn gốc từ sự gia tăng các mô mỡ tạng mà bản thân gan vừa là cơ quan đích chịu tác động vừa là nguồn sản sinh của một loạt các yếu tố tiền xơ vữa [40], [44], [92], [130]

Cơ chế sinh bệnh học của liên quan giữa NAFLD và bệnh tim mạch kết hợp nhiều yếu tố bao gồm: tương tác phối hợp giữa đề kháng insulin, hoạt hóa

của phản ứng viêm các mô mỡ tạng làm tăng các tác động oxy hóa, sự bất thường của các adipocytokine, giảm chức năng nội mạc mạch máu, và rối loạn lipid máu (Hình 1.4)

1.3.1 Béo tạng, viêm và đề kháng insulin

Tổ chức mỡ tạng dường như là yếu tố độc lập liên quan đến mỡ gan Các bằng chứng đã cho thấy, các acid béo tự do (FFA-Free fatty acid) là nguyên nhân chính cho lắng đọng triglycetid (TG) ở gan, bắt nguồn tự sự thủy phân mỡ ở các mô mỡ kháng insulin Điều này giải thích cho sự liên quan chặt chẽ giữa HCCH và NAFLD, với một biểu hiện chung là vòng bụng tăng Hơn nữa, béo phì trung tâm đã được chứng minh là YTNC độc lập của bệnh tim mạch [48] Sự béo tạng lan tỏa và viêm các mô mỡ tạng trong NAFLD làm giải phóng ra một loạt các phân tử có khả năng phát triển sự đề kháng insulin và xơ vữa mạch máu, bao gồm: các acid béo tự do, interleukin-6 yếu

tố hoại tử u (TNF-), monocyte chemotactic protein 1 và các cytokine tiền viêm khác Các nghiên cứu cho thấy, quá trình viêm của các mô mỡ là một trong những bước đầu tiên trong một chuỗi các quá trình dẫn đến kháng insulin ở những người thừa cân và béo phì Đề kháng insulin cũng liên quan đến hình thành và tiến triển của biến chứng tim mạch qua cơ chế tổn thương chức năng tiểu cầu, do vậy làm có thể làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối, tiến triển và nứt vỡ mảng xơ vữa Trong điều kiện sinh lý, insulin ức chế kết tập tiểu cầu và huyết khối thông qua ức chế yếu tố mô (tissue factor-TF) và tăng tiêu sợi huyết do điều hòa nồng độ của các chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1) Ngược lại, kháng insulin thúc đẩy thuyên tắc động mạch thông qua tăng tổng hợp của PAI-1 và fibrinogen tế bào và giảm sản xuất các chất hoạt hóa plasminogen mô làm tiểu cầu phản ứng nhanh hơn và tăng kết dính [35], [44], [48], [74], [92], [104]

Những thay đổi trong vận chuyển các acid béo tự do của tế bào do tăng insulin máu là liên quan đến cơ chế sinh bệnh học của phân bố các mô mỡ qua

sự điều chuyển tích lũy triglycerid từ các mô mỡ tới các cơ quan c huyển hóa như cơ xương và gan Điều này dẫn đến làm giảm sút tiếp nhận insulin ở các tổ chức này, càng làm tăng thêm đề kháng insulin và dẫn đến hậu quả là rối loạn chuyển hóa tim mạch Những quá trình này càng được làm trầm trọng thêm bởi tình trạng tiền viêm kết hợp, các adipokine có hại, tăng tích lũy mỡ tổ chức, kể

cả ở tim và cuối cùng là tăng nguy cơ bệnh tim mạch [44], [48], [104], [130]

1.3.2 Viêm và đông máu

Gan là một cơ quan c huyển hóa quan trọng và là trung tâm điều hòa hệ thống viêm, nó vừa là nguồn sản sinh, vừa là cơ quan đích chịu tác động của các yếu tố viêm và hormone, hoạt động phối hợp và chống lại các phân tử tiết ra

từ các mô mỡ, đại thực bào và tế bào nội mạc, trong khởi đầu cũng như tiến triển của bệnh lý tim mạch [48] Các nghiên cứu bệnh chứng đã cho thấy nồng độ của các marker viêm như: CRP (hight sensitive C-reactive protein), interleukin-6, TNF- ; các yếu tố tiền đông máu PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), fibrinogen và yếu tố VII và các marker oxy hóa (như: LDL-C bị oxy hóa, nitrityrosine) ở các bệnh nhân NAFLD cao hơn so với người bình thường, hơn nữa, nồng độ các chất này liên quan tới mức độ gan nhiễm mỡ, cao nhất ở các bệnh nhân viêm gan mỡ không do rượu (NASH), cao mức độ vừa ở bệnh nhân nhiễm mỡ đơn thuần so với bệnh nhân gan không nhiễm mỡ và sự khác biệt này độc lập với béo phì, kháng insulin Kết quả các nghiên cứu đã cho rằng, chính các chất được sinh ra trong bệnh NAFLD đã đóng vai trò quan trọng trong quá trình viêm và xơ vữa động mạch [48], [71], [130]

Gan nhiễm mỡ cũng làm kích hoạt cơ chế điều hòa ngược qua NF-kB (Nuclear factor kappa-B), dẫn đến gan tăng sản xuất ra các cytokine tiền viêm interleukin-6, interleukine-1β, TNF-α, cũng như hoạt hóa tế bào Kuffer, các

đại thực bào, làm nặng thêm quá trình viêm gan Các yếu tố tiền viêm như TNF-α và Interleukin -1 làm tăng hoạt động của các phân tử bám dính TNF-α cũng kích thích sự biểu hiện của protein phản ứng C và làm tăng sản xuất các phân tử kết dính và endothelin-1 Tình trạng viêm kích thích các tế bào viêm (như monocytes và lymphocytes T) xâm nhập vào tế bào nội mạch bị viêm và

di chuyển xuống lớp sâu hơn (lớp áo trong) của mạch máu, thực bào các LDL-C và hình thành nên tế bào bọt (foam cells), đó là thành phần chính của vệt xơ vữa mạch máu được hình thành Gan nhiễm mỡ cũng làm tăng quá trình viêm qua cơ chế nhiễm độc mỡ và giảm chức năng của ty thể qua sự gia tăng các sản phẩm oxy hóa quá mức các acid béo tự do [48], [104], [130]

1.3.3 Rối loạn lipid máu

NAFLD được đặc trưng bởi rối loạn các thành phần lipid máu, bao gồm: tăng Triglycerid (TG), tăng LDL-C, giảm lipoprotein trọng lượng phân

tử cao (HDL-C), tăng lipoprotein trọng lượng phân tử thấp, đậm đặc (small dense) (sd-LDL), tăng lipoprotein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL-C) và tăng apoprotein B100 Tình trạng kháng insulin ở các mô mỡ làm tăng ly giải các mô mỡ làm tăng giải phóng các acid béo tự do, tăng vận chuyển các acid béo tự do vào tế bào gan, sự beta - oxy hóa các acid béo tự do cũng bị ức chế

do đề kháng insulin Bình thường, gan giải phóng triglycerid vào máu dưới dạng VLDL-C qua apolipoproein, sự biến đổi, hoặc ức chế apolipoproein B sẽ làm tăng nhiễm mỡ gan Bình thường, insulin ức chế tổng hợp glucose và tăng ly giải mỡ trong gan, kháng insulin tại gan sẽ làm tăng tổng hợp glucose, làm tăng đường máu, tăng insulin máu và tăng tổng hợp các acid béo tự do tại gan Kháng insulin làm tăng tổng hợp VLDL làm tăng giải phóng các sản phẩm giàu triglycerid, giàu VLDL từ gan vào máu là một cơ chế bù trừ nhằm làm giảm lượng mỡ gan Rối loạn lipid máu này sẽ tăng nguy cơ xơ vữa mạch máu và có liên quan chặt chẽ tới các biến cố mạch vành Tuy nhiên, điều này

sẽ gây nên chuyển hóa bất thường của HDL-C, làm giảm HDL-C Trên thực