Bệnh gan miễn dịch do thuốc

Bệnh gan miễn dịch thuốc I.CÁC ĐIỂM CHÍNH • Bệnh gan qua trung gian miễn dịch thuốc gây vấn đề lâm sàng kinh tế lớn Những phản ứng có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh tử vong cao nguyên nhân thường gặp việc thu hồi lại thuốc hậu marketing • Nhiễm độc gan thuốc hậu từ hình thành liên hợp protein sau kích hoạt chuyển hóa thuốc Những chất liên hợp gây độc tính tế bào trực tiếp hoạt động chất gây miễn dịch, gợi phản ứng miễn dịch • Phản ứng miễn dịch liên hợp protein đòi hỏi trình diện miễn dịch tế bào trình diện kháng ngun phóng thích tín hiệu thứ hai kết stress tế bào • Phản ứng miễn dịch thuốc gây định hướng chống lại hapten / protein vận chuyển Cả hai phản ứng qua trung gian tế bào tế bào chống lại kháng nguyên gây thuốc phát bệnh nhân • Sự hình thành liên hợp thuốc xảy tất người tiếp xúc với thuốc, đáp ứng miễn dịch quan sát thấy bệnh nhân mắc bệnh gan lâm sàng nặng Phát khuynh hướng đáp ứng có lẽ đa yếu tố phụ thuộc vào yếu tố dược động học miễn dịch • Các phản ứng miễn dịch quan sát với thuốc gây viêm gan hướng chủ yếu vào protein microsome; cytochrom P450 dường mục tiêu phổ biến Ứ mật thuốc có liên quan đến đáp ứng kháng thể với protein nhiều vị trí tế bào • Việc chẩn đoán tổn thương gan thuốc thường khó khăn khơng có dấu hiệu đặc hiệu hầu hết trường hợp chủ yếu dựa vào việc loại trừ nguyên nhân khác Các xét nghiệm hình dạng cụ thể tồn số hợp chất (halothane, flucloxacillin) không phổ biến rộng rãi • Điều trị bao gồm ngừng thuốc nghi ngờ, biện pháp hỗ trợ theo dõi cẩn thận bệnh nhân Corticosteroid có ích trường hợp viêm gan thuốc, ursodiol hữu ích trường hợp tổn thương ứ mật II.GIỚI THIỆU Tỷ lệ phản ứng phụ với loại thuốc tương đối thấp, tổng tác động lâm sàng phản ứng có hại thực tế đáng kể số lượng thuốc sử dụng số lượng bệnh nhân điều trị Khoảng 7% bệnh nhân trải qua phản ứng phụ nghiêm trọng thuốc, phản ứng phụ thuốc nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư đến thứ sáu ' Hàng trăm loại thuốc hóa chất có liên quan đến tác dụng gây độc cho gan, nhiễm độc gan nghiêm trọng thuốc nguyên nhân thường gặp việc thu hồi thuốc sau đưa thị trường, thay đổi nhãn mác hạn chế sử dụng thuốc (Bảng 1) Phản ứng phụ thuốc hóa chất phân loại thành phản ứng độc hại nội (loại A) phản ứng bình thường (loại B) Phản ứng loại A gây đặc tính dược lý / thứ cấp hợp chất liều phụ thuộc độc lập với người bệnh Ngược lại, phản ứng thuốc bình thường kỳ lạ Bảng1 Các ví dụ thuốc liên quan tổn thương Gan nặng Các thuốc ngưng sử dụng gây độc gan Iproniazid (1959) Tienilic acid (1979) Benoxaprofen (1982) Bromfenac (1998) Troglitizol (2000) Các thuốc giới hạn sử dụng độc gan Labetalol (1989) Pemolin (1995) Felbamate (1997) Talcapone (1998) Trovafloxacin(1999) Nefazodone (2002 ) xảy tỷ lệ nhỏ người phơi nhiễm, rõ ràng không phụ thuộc vào liều phụ thuộc vào yếu tố chủ (Bảng 2) Tính nhạy cảm cá nhân phản ứng thường đa yếu tố đa gen Phản ứng thuốc không liên quan kết hợp với tỷ lệ mắc bệnh tử vong cao chiếm 18% trường hợp suy gan cấp tính Hoa Kỳ Những phản ứng không phát đánh giá an toàn lâm sàng tiền lâm sàng thuốc mới; kết là, chúng ý sau hợp chất sử dụng lâm sàng thời gian Ngoài ra, phản ứng thuốc bình thường khó chẩn đốn thường khơng nhận biết Nhiều phản ứng thuốc không đồng dường có nguyên nhân miễn dịch Chúng cho xảy để đáp ứng với hình thành liên hợp protein, hoạt động chất gây miễn dịch khởi đầu phản ứng miễn dịch chống lại phức hợp protein thành phần tế bào, khuynh hướng phản ứng có lẽ đa yếu tố phụ thuộc vào yếu tố môi trường, sinh miễn dịch dược lý Hai trình liên quan tảng phân tử gây độc gan thuốc nghĩ đến nhạy cảm miễn dịch chuyển hóa Bảng 2: Các đặc điểm phản ứng phụ Type A Type B Đặc điểm Loại A Độc tính bên Loại B Độc tính đặc tính thuốc Liều lượng phụ thuộc Khởi phát Dự đoán Các yếu tố chủ Tần số Gánh nặng lâm sàng Phát Mơ hình động vật Thơng thường Ngay tức Đúng Có khả Chung Tỷ lệ mắc bệnh cao Tỷ lệ tử vong thấp (Pre-) thử nghiệm lâm sàng Có Khơng có mối quan hệ rõ ràng Trì hỗn Khơng thường xun (Poly-) di truyền Hiếm hoi Tỷ lệ mắc bệnh cao Tỷ lệ tử vong cao Sau tiếp thị Không III TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC 1.Chuyển hóa Thuốc Chuyển hóa thuốc đóng vai trò thiết yếu chế liên quan đến bệnh gan trung gian miễn dịch thuốc gây Hầu hết hợp chất vào thể (bao gồm thuốc) lipophilic cần trải qua trình biến đổi sinh học thành chất chuyển hóa ưa nước hơn, tan nước để đào thải hiệu Chuyển hóa thuốc làm giảm thời gian tiếp xúc với thuốc ngăn ngừa tích lũy sinh học; đó, thường xem quy trình bảo vệ Biến đổi sinh học thường bao gồm phản ứng kích hoạt ban đầu, chuyển đổi hợp chất ban đầu thành chất chuyển hóa tan nước (chuyển hóa giai đoạn 1) Các chất chuyển hóa sau trải qua phản ứng liên hợp để tạo phức hợp ưa nước, dễ dàng tiết qua mật nước tiểu (chuyển hóa giai đoạn 2) Đối với hầu hết loại thuốc, trình trao đổi chất bao gồm nhiều phản ứng kích hoạt liên hợp lộ trình chuyển hóa Hoạt tính sinh học (chuyển hóa pha 1) dẫn đến hình thành chất trung gian tích điện , giải độc chế bảo vệ tế bào phản ứng với nhóm nucleophilic đại phân tử tế bào Liên kết cộng hóa trị chất chuyển hóa thuốc với thành phần tế bào kết hợp với với độc tính nội bình thường (Hình 1) Liên kết với protein quan trọng tế bào gây rối loạn cân nội môi tế bào dẫn đến appotosis hoại tử Các chất kết hợp Protein đóng vai trò chất gây miễn dịch kích hoạt tái phát miễn dịch Phản ứng sinh hóa thực chủ yếu enzyme cytochrom P450 nằm màng mạng lưới nội chất Các enzyme tìm thấy mức cao gan biểu quan khác, ruột, thận, phổi, da Hơn 50 cytochrom P450 biết đến người phân loại thành 17 họ 42 phân họ theo tương đồng trình tự chúng Các thành viên họ cytochrom P450 đến chủ yếu tham gia vào q trình chuyển hóa thuốc hóa chất, hầu hết hợp chất chuyển hóa một vài dạng cytochrome P450 Hình Phác đồ chung chuyển hóa thuốc gan liên quan đến độc tính trực tiếp qua trung gian miễn dịch Sự biểu enzyme cytochrom P450 bị ảnh hưởng yếu tố môi trường di truyền, tốc độ lộ trình chuyển hóa thuốc thay đổi đáng kể từ người sang người khác Ví dụ, CYP3A4, đồng phân cytochrom P450 quan trọng chịu trách nhiệm chuyển hóa thuốc người, có thay đổi cá nhân rõ rệt (gấp đến 20 lần) hậu hai yếu tố di truyền không di truyền Các yếu tố môi trường ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc bao gồm tình trạng dinh dưỡng nói chung tiếp xúc với hóa chất lạ, bao gồm sản phẩm y tế, phụ gia thực phẩm, hóa chất mơi trường chất sống Tiếp xúc kéo dài với hóa chất, bao gồm thuốc, tạo enzyme cytochrom P450 đặc hiệu Cảm ứng enzyme làm tăng hình thành chất trung gian phản ứng, gây cân kích hoạt trao đổi chất tốc độ liên hợp, dẫn đến độc tính Nhiều biến thể cá nhân đáp ứng thuốc quy cho khác biệt di truyền chuyển hóa thuốc Đa hình di truyền chuyển hóa thuốc phát sinh từ xuất alen biến thể, dẫn đến thay đổi số lượng chất lượng biểu gen Các đa hình phân chia quần thể thành hai kiểu hình riêng biệt, chất chuyển hóa mở rộng kém, mô tả cho số isoenzyme cytochrom P450, bao gồm CYPs 1A1, 1A2, 2A6, 2C9, 2C 19, 2D6, 2E1 3A4 Phản ứng biến đổi sinh học giai đoạn thường coi đường giải độc Các enzyme làm trung gian cho phản ứng liên hợp, chẳng hạn transferase UDP-glucuronosyl (UGT), N-acetyl transfer-ase glutathione transferase, bị ảnh hưởng yếu tố di truyền môi trường Tiếp xúc với thuốc hóa chất gây ức chế cảm ứng enzyme làm thay đổi tốc độ lộ trình số đường trao đổi chất Một số enzyme giai đoạn biểu đa hình biến thể di truyền có liên quan đến khuynh hướng ung thư Vai trò biểu đa hình khuynh hướng bệnh gan qua trung gian miễn dịch không xác định chắn , thay đối tốc độ chuyển hóa đường chuyển hóa đóng góp vào phạm vi hình thành chất gắn kết tính dể xảy phản ứng dị ứng thuốc 2.Đáp ứng miễn dịch với Thuốc Nói chung, phản ứng miễn dịch cụ thể đòi hỏi hai giai đoạn riêng biệt: nhạy cảm với kháng nguyên, bao gồm công nhận thành phần thể, phát triển nhớ cho phản ứng tăng tốc khuếch đại Tiếp xúc sau với kháng nguyên dẫn đến phát triển phản ứng lâm sàng Sự hiểu biết phản ứng siêu nhạy cảm thuốc dựa giả thuyết hapten Để miễn dịch, xenobiotic cần đủ lớn để hệ thống miễn dịch nhận ra; trọng lượng phân tử cần nhất> 1000 Hầu hết loại thuốc thiếu khả miễn dịch nội trọng lượng phân tử thấp hoạt động chất xúc tác liên kết mạnh với phân tử vận chuyển lớn protein Phần lớn thuốc khơng có phản ứng hóa học tránh độc tính, chất chuyển hóa phản ứng hình thành q trình hình thành chất chuyển hóa sinh học phản ứng với đại phân tử để tạo thành phức hợp mang hapten di truyền miễn dịch Những chất kết hợp cần xử lý tế bào trình diện kháng nguyên chỗ (tế bào Kupfer gan) trình diện bề mặt tế bào dạng mảnh peptide phân tử phức hợp tương hợp mô học (MHC) Các thụ thể tế bào T cụ thể (TCR) tế bào lympho tương tác với phức hợp MHC mang kháng nguyên (tín hiệu 1), cần có tín hiệu thứ hai để kích hoạt hoàn toàn phản ứng miễn dịch đặc hiệu chống lại đoạn peptide trình diện (tín hiệu 2) Một thành phần tín hiệu thứ hai bao gồm liên kết phối tử B7 tế bào trình diện kháng nguyên (APC) với thụ thể CD28 / CTLA-4 tế bào lympho Trong trường hợp khơng có tín hiệu định giá, liên kết phân tử MHC với TCR dẫn đến tự hủy tế bào lympho khả dung nạp kháng nguyên (Hình 2A) Biểu thức mảnh B7 quy định chặt chẽ với biểu APC khơng kích thích, sau kích hoạt, biểu thức B7 điều chỉnh lại Nó yêu cầu đường đồng kích thích kích hoạt tín hiệu 'nguy hiểm' giải phóng sau stress tế bào (stress thuốc, nhiễm trùng phẫu thuật, (Hình 2B) Thông thường, nhiều hapten phần đoạn peptide trình diện phân tử MHC Sự nhạy cảm hệ thống miễn dịch tạo tế bào T / B với nhớ immunologic epitopes Đáp ứng miễn dịch định hướng chống lại thuốc (chất chuyển hóa, epitope haptenic), chống lại phân tử vận chuyển (epitope tự kháng nguyên), chống lại epitope hình thành phức hợp chất mang thuốc (epitope tân dược) (Hình 3) Trong số trường hợp, đáp ứng miễn dịch chủ yếu hướng vào epitope, với thuốc khác, đáp ứng miễn dịch hướng vào nhiều epitope, thảo luận ví dụ chọn Bản chất chất vận chuyển , chất hapten mật độ hapten có ảnh hưởng lớn đến khả miễn dịch đáp ứng miễn dịch Ví dụ, đáp ứng miễn dịch chống hapten đáng kể thỏ tiêm albumin tự thân có nhãn dinitrophenol quan sát mật độ hapten 15 lớn Sau nhạy cảm, tiếp xúc tế bào nhớ với kháng nguyên kích hoạt sản xuất kháng thể tế bào lympho B kích hoạt tế bào lympho T gây độc tế bào, đại thực bào tế bào giết tự nhiên Các tế bào effector kháng thể có liên quan đến chế sinh lý bệnh dẫn đến tổn thương tế bào mơ (xem hình 3) Một số chế miễn dịch qua trung gian kháng thể tế bào sau đồng thời bị biến đổi biểu lâm sàng phản ứng mẫn thuốc Các kháng nguyên cần truy cập vào tế bào nhớ tế bào tác động để kích hoạt phản ứng miễn dịch Do đó, kháng nguyên cần phải tự dung môi ngoại bào thể màng plasma tế bào Các yếu tố miễn dịch góp phần vào khuynh hướng phản ứng mẫn, kiểu hình HLA khác có liên quan đến phản ứng phụ qua trung gian miễn dịch Các phân tử MHC nhóm I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) thể tất tế bào có nhân nhận biết tế bào lympho T CD8 ++ tế bào T gây độc tế bào Các kiể trình bày phức hợp MHC nhóm II (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ) nhận biết tế bào CD4 + tế bào helper T thường giới hạn tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp Cụ thể phenotypes HLA có liên quan đến phản ứng thuốc qua trung gian miễn dịch; ví dụ, HLA-DR3-DQ2 có liên quan đến phản ứng mẫn nghiêm trọng carbamazepine HLA-DR4 với lupus ban đỏ toàn thân hydralazine gây ra.34 Hầu hết kết hợp dựa nghiên cứu với số lượng tương đối bệnh nhân, định có hay khơng chúng phản ánh yếu tố ảnh hưởng thực Các gen đáp ứng miễn dịch khác trình bày theo cách đa hình , bao gồm gen mã hóa cho cytokine tiền viêm, yếu tố hoại tử khối u alpha, đa hình cụ thể kết hợp với mức độ nghiêm trọng dạng nhẹ phản ứng mẫn carbamazepin 3.Các ví dụ lựa chọn loại thuốc liên quan đến tổn thương gan qua trung gian miễn dịch Mặc dù số lượng lớn loại thuốc có liên quan đến bệnh gan qua trung gian miễn dịch, số nghiên cứu chi tiết Các điều tra bị cản trở tỷ lệ phản ứng thấp, không nhận biết dấu hiệu triệu chứng, hạn chế mô phẩm bệnh nhân (mẫu máu mơ) cho nhà nghiên cứu khơng có mẫu súc vật thích hợp Kết là, hầu hết thơng tin giới hạn thuốc có sẵn sinh hóa Hình 2: Giả thuyết nguy hiểm liên quan đến mẫn thuốc, A, Trình bày kháng ngun trường hợp khơng có tín hiệu đồng kích thíchg (tín hiệu 2) kết lên dung nạp B Trình bày kháng ngun kết hợp với tín hiệu đồng kích thích (tín hiệu 2) phản ứng nhạy cảm đáp ứng miễn dịch chế miễn dịch yếu tố nguy có xu hướng Một số loại thuốc nghiên cứu chi tiết hơn, nghiên cứu cung cấp thơng tin có giá trị độc tính loại thuốc cụ thể bệnh gan qua trung gian miễn dịch thuốc gây Các ví dụ thảo luận minh họa kiến thức hiểu biết nhiễm độc gan qua trung gian miễn dịch thuốc điểm tương đồng khác biệt chế liên quan 4.Thuốc gây phản ứng tự kháng thể với protein microsome: Viêm gan axit Tienilic Axit Tienilic, loại thuốc lợi tiểu uricosuric sử dụng điều trị tăng huyết áp, bị rút khỏi thị trường vài năm sau giới thiệu báo cáo lâm sàng nhiễm độc gan gặp nghiêm trọng Phân tích 340 trường hợp viêm gan liên quan đến axit tienilic tiết lộ 7% bệnh nhân cho thấy gia tăng không triệu chứng giai đoạn chuyển tiếp tần suất viêm gan lâm sàng ước tính vào khoảng 0,1% Sự khởi đầu bệnh bị trì hỗn, với phần lớn trường hợp xảy 1-5 tháng sau bắt đầu điều trị Trong số trường hợp, phát ban tăng bạch cầu toan quan sát Khơng có khuynh hướng xảy nữ , tổn thương gan xuất không phụ thuộc vào liều Kiểm tra mô học cho thấy chủ yếu hoại tử trung tâm với xâm nhập viêm bạch cầu trung tính, bạch cầu toan tế bào lympho Tổn thương gan giải sau ngừng điều trị, sau kiểm tra lại, bệnh tái phát nhanh chóng với thời gian tiềm ẩn ngắn triệu chứng nghiêm trọng Hình 3: Cơ chế Tồn thương Gan thuốc qua trung gian miễn dịch Drug Metabolic Activation Drug-protein Conjugate Presentation to immune system Sensitisation T-cell Responses Antibody Response Immune response Hapten response Autoantigen Response Neoantigen Response Re-exposure to Antigen Pathophysiological Mechanism Cell Damage Một bệnh nhân, có bốn lần liên tiếp đợt điều trị thuốc, chứng minh thuyên giảm chậm trễ khởi phát từ tháng sau lần đến sau lần cuối.Các đặc điểm lâm sàng gợi ý phản ứng có hại thuốc qua trung gian miễn dịch Các nghiên cứu hóa mơ học miễn dịch xác định huyết bệnh nhân bị viêm gan axit tienilic có chứa kháng thể phản ứng với thành phần mạng lưới nội chất lát cắt gan thận Các kháng thể gọi kháng thể kháng gan/thận microsom (LKM2) khác biệt với kháng thể LKM quan sát thấy huyết từ bệnh nhân bị viêm gan mạn tính tự miễn Các kháng thể đặc hiệu cao cho bệnh nhân bị viêm gan axit tienilic phát huyết 60% bệnh nhân không huyết bệnh nhân kiểm sốt bình thường bệnh nhân mắc bệnh gan loại thuốc khác gây Điều tra miễn dịch hóa học, sử dụng kỹ thuật Western blot, chứng minh huyết từ 60% bệnh nhân dương tính với LKM2 nhận loại protein microsome người, xác định cytochro P4502C9 (CYP2C9) 41) Những kháng thể phản ứng chéo với CYF’2C microsome chuột không điều trị Một số huyết dương tính với LKM2, xác định kỹ thuật hóa mơ miễn dịch, khơng phản ứng tích cực phân tích immunoblottina Các nghiên cứu sâu chứng minh phần huyết thanh, phản ứng tiêu cực yếu Western blots, phản ứng mạnh mẽ nhiều phân tích điều kiện khơng phá hủy (ví dụ, dot native blots ) Các điều tra chứng minh đáp ứng miễn dịch quan sát thấy bệnh nhân chống lại protein tự thân (autoantibody re-sponse), tự kháng thể phát hầu hết khơng phải tất bệnh nhân, epitope dường thích ứng Các nghiên cứu q trình chuyển hóa liên kết cộng hóa trị chất chuyển hóa axit tienilic thuốc chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính cytochrom P4502C9 dạng cytochrom P450 khác Chất chuyển hóa trung gian (có thể sulfoxide) có khả phản ứng cao liên kết cộng hóa trị vị trí hình thành (tức vị trí xúc tác CYP2C9) Sự gắn kết với CYP2C9 gây bất hoạt enzyme thay đổi tương ứng Các kiện trước dẫn đến cảm ứng enzyme tăng biểu kháng nguyên đích với việc tiếp tục sử dụng thuốc Sự diện CYP2C9 biến đổi hệ thống miễn dịch dẫn đến phá vỡ dung nạp miễn dịch, dẫn đến đáp ứng miễn dịch với enzyme không bị biến đổi (tức phản ứng tự kháng thể; Hình 4) Các tự kháng thể LKM2 dường dấu hiệu đặc hiệu cho tổn thương gan axit tienilic phát tỷ lệ đáng kể bệnh nhân (60%) Sự kiện ban đầu đề xuất dẫn đến phản ứng miễn dịch hình thành chất chuyển hóa phản ứng liên kết với enzyme (xem hình 4) Q trình khơng phải cho bệnh nhân; tất người tạo chất trung gian phản ứng Do đó, yếu tố khác (ví dụ: mơi trường, dược động học miễn dịch học) phải góp phần vào phát triển bệnh Sự liên quan bệnh lý tự kháng thể xác định Một điều kiện tiên cho tham gia tự kháng thể phá hủy miễn dịch tế bào gan diện kháng nguyên màng tế bào Một số nghiên cứu chứng minh cytochrom P450s bao gồm CYP2C, biểu màng tế bào tế bào gan tham gia kháng thể chế miễn dịch chưa chứng minh 5.Thuốc gây phản ứng kháng thể với protein tự biến đổi protein tự nhiên: Viêm gan Halothane gây Halothane chất gây mê dễ bay sử dụng rộng rãi kể từ giới thiệu vào năm 1956 Thuốc có liên quan đến hai loại tổn thương gan rõ rệt Thiệt hại nhẹ thoáng qua quan sát thấy khoảng 25% bệnh nhân hoại tử gan nặng xảy tỷ lệ nhỏ bệnh nhân điều trị (1 / 3.000 đến / 30.000) Các đặc điểm lâm sàng dạng tổn thương gan halothane nghiêm trọng gợi ý phản ứng qua trung gian miễn dịch Khoảng cách gây mê khởi phát triệu chứng thường từ 12 đến 12 ngày dấu hiệu mẫn cảm thường quan sát, bao gồm sốt, phát ban, eosinophilia, phức hợp miễn dịch lưu hành tự kháng thể Kiểm tra mô học cho thấy chủ yếu hoại tử trung tâm với thâm nhiễm viêm Tổn thương gan tự khỏi theo thời gian phát triển thành viêm gan tối cấp, gây tử vong Hầu hết bệnh nhân trước tiếp xúc với halothan tiếp xúc lại dẫn đến tái phát bệnh nhanh chóng với việc rút ngắn thời gian tiềm tang tăng mức độ nghiêm trọng triệu chứng.57,58 Các yếu tố nhạy cảm báo cáo bao gồm giới tính nữ, tuổi trung niên béo phì Huyết từ phần lớn bệnh nhân bị viêm gan halothane (70%) chứa kháng thể phản ứng với protein cụ thể mẫu gan từ động vật người điều trị halothane Các kháng thể đặc hiệu cho bệnh nhân bị tổn thương gan halothane không quan sát biện pháp kiểm sốt bình thường, bệnh nhân mắc bệnh gan khác với viêm gan halothane bệnh nhân bị phơi nhiễm nhiều halothane mà không bị tổn thương gan Bản chất kháng nguyên gây halothane nghiên cứu rộng rãi cách sử dụng kỹ thuật miễn dịch hóa Các kháng nguyên gây halothane, nhận biết huyết bệnh nhân, tập trung mạng lưới nội mơ Sự hình thành kháng ngun phụ thuộc vào chuyển hóa qua trung gian P450 cytochrome Halothane chuyển hóa gan thơng qua hai đường riêng biệt Hình 4:Cơ chế quy định cho hình thành miễn dịch gây axit Tienilic tạo phản ứng tự kháng thể với cytochrom P450 Con đường chuyển hóa khử dẫn đến việc tạo chất chuyển hóa gốc tự kích hoạt q trình peroxy hóa lipid gây độc cho tế bào trực tiếp Con đường oxy hóa, trung gian cytochrome P4502E1 (CYP2E1), chiếm ưu điều kiện bình thường dẫn đến hình thành chất trung gian trifluoroacetyl clorua (TFA) thể hoạt động Chất chuyển hóa liên kết cộng hóa trị với đại phân tử tế bào để tạo thành chất gắn kết protein, hoạt động chất gây miễn dịch (Hình 5) Một kháng huyết đặc hiệu cho nhóm trifluoroacetyl sử dụng để phát chất kết hợp protein gan hình thành sau tiếp xúc với halothane Chất kháng huyết phản ứng mạnh với số protein microsome mẫu gan từ động vật điều trị halothane chất chuyển hóa hoạt động nhắm vào nhóm protein reticulum nội mô Các kháng nguyên nhận biết kháng thể bệnh nhân tương ứng với protein biến đổi trifluoroacetyl Các mục tiêu protein xác định, tất nhiều protein gan cư trú reticulum nội chất Chúng bao gồm CYP2E1, enzyme chịu trách nhiệm cho hoạt hóa chuyển hóa halothane, số protein màng ngoại vi cư trú lòng mạng lưới reticulum nội mô (Bảng 3) Các protein sau khơng liên quan đến hoạt hóa chuyển hóa halothane Ngoài ra, tỷ lệ bệnh nhân biểu kháng thể chống lại nhóm kháng nguyên halothane riêng biệt khơng thể phát phân tích Western blot Các kháng thể protein màng vi thể tách rời với epitopes đồng hình dạng Sự hình thành kháng nguyên gan halothane không giới hạn bệnh nhân bị viêm gan halothane dường biểu tất người tiếp xúc với halothane Tuy nhiên, phản ứng miễn dịch kháng nguyên halothane quan sát thấy tỷ lệ nhỏ bệnh nhân phát triển viêm gan halothane Bệnh nhân bị viêm gan halothane phát triển phản ứng miễn dịch không chống lại protein bị biến đổi TFA mà thể tự kháng thể chất vận chuyển không biến đổi tự nhiên Các tự kháng thể thường khó phát mẫu gan người nhận cách sử dụng mẫu gan người protein gan người tinh khiết để phân tích Mơ hình nhận dạng kháng ngun (tự động), dựa phân tích miễn dịch mơ phỏng, khác đáng kể bệnh nhân Một số mẫu huyết chứa kháng thể chống lại hầu hết kháng nguyên, số nhận hai kháng nguyên, số phản ứng khơng có kháng ngun (Bảng 4) Một số kháng nguyên chuyển từ mạng lưới võng nội mô sang màng plasma, thấy thí nghiệm độc tính qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể Hơn nữa, kháng nguyên (auto) liên quan đến viêm gan halothane, cyto-chrome P4502E1 biểu màng huyết tương tế bào gan Tuy nhiên, vai trò tự kháng thể halothane gây bệnh lý miễn dịch chưa thiết lập vững 6.Thuốc gây phản ứng kháng thể với protein nonmicrosomal: ứ mật Flucloxacillin gây Flucloxacillin, loại penicillin bán tổng hợp, kháng với penicillinase, ổn định axit hoạt động chống lại vi khuẩn gram dương Nó sử dụng rộng rãi để điều trị điều trị dự phòng nhiễm staphylococcai Trái ngược với hầu hết penicillin, flucloxacillin có liên quan đến tổn thương gan Trường hợp viêm gan flucloxacillin gây Hình 5: Cơ chế quy định cho hình thành miễn dịch gây Halothan tạo đáp ứng kháng thể với proteins ty thể Bảng 3: PHẦN LỚN HALOTHAN PROTEIN ADDUCTS MOLECULAR INTENSITY MASS(KDA) OF TFALABEL 100 80 59 57 50 4.6 5.4 23.1 13.2 NT LOẠI PROTEIN % BỆNH NHÂN TFA PROTEIN 65 30 13 10 NT NATIVE PROTEIN 28 25 45-70 Erp99 Erp72 Carboxytesterase Proteindisulfide isomerase CYP2E1 báo cáo vào năm 1982, mối quan hệ nhân xác định việc kiểm tra lại vơ tình dẫn đến triệu chứng tái phát tức thời Cho đến nay, hàng trăm trường hợp báo cáo cho hệ thống theo dõi phản ứng phụ số quốc gia Các triệu chứng lâm sàng thường bao gồm ứ mật nội tạng nặng vừa; Vàng da ngứa kéo dài, bất thường xét nghiệm chức gan thường tồn vài tháng Nhiễm độc gan Flucloxacillin đặc trưng khởi phát muộn triệu chứng ban đầu thường ghi nhận vài tuần sau ngừng điều trị Sốt, phát ban da, tăng bạch cầu toan thâm nhiễm viêm vừa phải cho thấy chế miễn dịch tham gia Hỗ trợ thêm cho giả thuyết xuất phát từ tái phát nhanh chóng triệu chứng sau thử thách lại kết dương tính xét nghiệm chuyển đổi tế bào lympho cho bệnh nhân Các yếu tố nhạy cảm báo cáo bao gồm giới tính nữ, tuổi cao, liều cao hàng ngày điều trị kéo dài Sự hình thành kháng nguyên flucloxacillin gây nghiên cứu cách sử dụng loại đặc hiệu antiserum protein biến đổi flucloxacillin Loại kháng huyết phản ứng mạnh với sáu protein gan mẫu gan từ động vật điều trị flucloxacillin Bảng 4: Mơ hình nhận dạng Kháng ngun Halothan gây huyết bệnh nhân NhẬn diện kháng nguyên 100 80 57 100+76 100+57 100+76+59+50 Số bệnh nhân 12 3 18 Trái ngược với chất kết hợp protein hình thành axit tienillic halothane, tập trung mạng lưới võng nội mô, protein biến đổi flucloxacillin phát vị trí tế bào khác (Hình 6) Các chất gắn kết bao gồm protein cytosol 66-kDa; ba ty thể] gắn kết với trọng lượng phân tử 58, 64 66 kDa, tương ứng; Protein microsome 52-kDa; chất gắn kết 86-kDa nằm fraction hạt nhân / màng Bản chất định danh protein mục tiêu chưa xác định Phần lớn bệnh nhân (70%) với kháng thể gây ứ mật flucloxacillin chẩn đoán lâm sàng nhiều số chất gắn kết protein protein này, chất gắn kết cytosol / ty thể thường nhận biết nhiều Các kháng thể đặc hiệu cho bệnh nhân mắc bệnh ứ mật flucloxacillin không phát huyết từ đối chứng bình thường, bệnh nhân mắc bệnh gan thuốc khác bệnh nhân điều trị flucloxacillin mà không bị ứ mật Cơ sở sinh hóa hình thành gắn kết không chắn Flucloxacillin biết tạo thành ba chất chuyển hóa Chất chuyển hóa chính, 5hydroxymethyl flucloxacillin, kết q trình chuyển hóa oxy hóa qua trung gian CYP3A4 Chất chuyển hóa gây độc tính tế bào tế bào biểu mơ đường mật nuôi cấy tế bào gan Hai chất chuyển hóa khác hình thành cách mở vòng beta-lactam nhân penicillin Các sản phẩm mở vòng có hoạt tính hóa học liên kết với protein, đặc biệt thông qua nhóm amino dư lượng lysine Việc mở vòng phản ứng trực tiếp tạo điều kiện đặc tính hóa lý mơi trường vi mơ tế bào; xúc tác enzyme không huy động Cho đến nay, chất chuyển hóa chịu trách nhiệm cho hình thành chất gắn kết thuốc không rõ, tham gia enzyme chuyển hóa thuốc Hình 6: Cơ chế quy định cho hình thành miễn dịch gây flucloxacillin tạo đáp ứng kháng thể với proteins vách ngăn tế bào 7.So sánh xem xét chung Có số điểm tương đồng khác biệt rõ ràng trình trao đổi chất đáp ứng miễn dịch gợi từ ví dụ mơ tả Cả axit tienilic halothane liên quan đến hoại tử tế bào gan thuốc, flucloxacillin chủ yếu gây tổn thương gan ứ mật Rối loạn nhẹ chức gan, thể tăng transaminase huyết thanh, quan sát thấy với ba loại thuốc tỷ lệ đáng kể bệnh nhân điều trị., Tỷ lệ nhiễm độc gan nặng thấp Tất ba hợp chất tạo thành chất chuyển hóa hoạt động hóa học liên kết với protein gan Sự hình thành chất kết hợp protein protein góp phần vào tổn thương gan nhẹ phổ biến ảnh hưởng độc gan nghiêm trọng (xem hình I) Các hiệu ứng độc tế bào gây việc giải phóng tín hiệu 'nguy hiểm' kích hoạt đường dẫn (tín hiệu 2) cần thiết cho trình miễn dịch hóa (xem hình 2) Trong đó, chất kết hợp protein protein xuất tất bệnh nhân bị phơi nhiễm, kháng thể nhận chất phát huyết bệnh nhân mắc bệnh nặng Tuy nhiên, hệ chất kết hợp khác cá nhân chứng minh cho halothane Sự hình thành kháng nguyên phụ thuộc vào cân trình sinh hóa trao đổi chất giải độc chất chuyển hóa phản ứng nucleophiles tế bào Sự thay đổi cá nhân việc tạo chất kết hợp yếu tố nguy chuyển hóa quan trọng tổn thương gan thuốc Trong trường hợp, số lượng giới hạn mục tiêu protein đích phát với huyết chống hapten huyết bệnh nhân cho thấy hình thành kháng ngun thuốc khơng phải q trình ngẫu nhiên mà chất trung gian phản ứng liên kết với protein cụ thể tế bào Cả halothane axit tienilic trải qua q trình kích hoạt trao đổi chất dạng cytochrom P450 cụ thể (cytochrom P4502C9 2E1, tương ứng), dẫn đến hình thành trung gian tích điện liên kết với đại phân tử tế bào Trong trường hợp axit tienilic, chất trung gian có khả phản ứng cao liên kết vị trí hình thành , vị trí hoạt động cytochrom P450 (xem Hình 4) Chất chuyển hóa halothane dường phản ứng hơn, cho phép khuếch tán khỏi vị trí phát sinh Chất chuyển hóa halothane liên kết khơng với enzyme liên quan đến q trình tạo (cytochrom P450 2E1) mà với số nhiều protein nằm vùng lân cận (tức là, protein microsome khác; xem Hình 5) Đáp ứng miễn dịch gây axit tienilic chủ yếu chống lại protein không bị biến đổi, bệnh nhân với viêm gan halothane có kháng thể chống lại protein biến đổi chuyển hóa không biến đổi Một đáp ứng miễn dịch chống lại enzyme chịu trách nhiệm cho hoạt tính sinh học thuốc dường đặc điểm phổ biến viêm gan thuốc, tự kháng thể chống lại cytochrom P450 người đặc hiệu tìm thấy huyết bệnh nhân bị viêm gan nhiều loại thuốc gây (axit tienilic, halothane, dihydralazine, thuốc chống co giật thơm) Cơ chế gây độc cho gan flucloxacillin dường khác biệt so với ví dụ trước Thuốc chủ yếu liên quan đến chấn thương ứ mật, bị trì hỗn điều trị trước Sự hình thành chất kết hợp protein khơng liên quan rõ ràng với cytochrom P450 khơng có phản ứng kháng thể với cytochrom P450 phát bệnh nhân Các kháng nguyên nhận huyết bệnh nhân nằm số phân đoạn tế bào, bao gồm cytosol ty thể Những quan sát tương tự thực với thuốc chống viêm khơng steroid, gây ứ mật thuốc hình thành chất đồng kết hợp với protein huyết tương protein tế bào gan Các ví dụ mơ tả chương nghiên cứu kỹ lưỡng thông tin từ nghiên cứu góp phần vào hiểu biết chế liên quan đến phản ứng miễn dịch gan Việc phát đáp ứng kháng thể đặc hiệu bệnh nhân hỗ trợ tham gia chế miễn dịch, mối quan hệ nhân đáp ứng kháng thể chế bệnh lý xác định Các đáp ứng kháng thể đặc hiệu giúp xác nhận trường hợp nghi ngờ; ba loại thuốc, phát đáp ứng kháng thể 70% bệnh nhân bị tổn thương gan chẩn đoán lâm sàng Tuy nhiên, hầu hết loại thuốc khác gây phản ứng dị ứng, có thơng tin chuyển hóa đáp ứng miễn dịch có thể, xét nghiệm chẩn đốn phòng thí nghiệm khơng có sẵn để xác nhận nghi ngờ lâm sàng 8.Chẩn đoán, điều trị phòng ngừa bệnh gan qua trung gian miễn dịch thuốc Nhiễm độc gan thuốc thường biểu viêm gan cấp tính / ứ mật, mơ hình bệnh lý lâm sàng bệnh gan cấp tính mãn tính xảy Chẩn đốn tổn thương gan thuốc đòi hỏi tỉnh táo cao bác sĩ, đặc điểm lâm sàng thường khơng đặc hiệu giống tất dạng bệnh gan Phản ứng thuốc nên đưa vào chẩn đoán phân biệt ban đầu bệnh nhân mắc bệnh gan, triệu chứng gợi ý nguyên nhân khác Khi phản ứng thuốc loại trừ chẩn đoán ban đầu, chúng khơng có khả xem xét lại giai đoạn sau, dẫn đến chẩn đoán bị bỏ sót trì hỗn Một lịch sử thuốc tồn diện, bao gồm loại thuốc sử dụng thời gian gần đây, nên lấy biểu mối quan hệ tạm thời điều trị thuốc khởi phát triệu chứng cải thiện sau ngừng thuốc Tuy nhiên, mối quan hệ tạm thời nên giải thích cách cẩn thận, với số loại thuốc, khởi phát bị trì hỗn phản ứng lại bị kéo dài Ví dụ, trường hợp ứ mật flucloxacillin, bệnh thường phát triển vài tuần sau ngừng điều trị, triệu chứng kéo dài vài tháng mà không tiếp xúc với thuốc Nguyên nhân khác, bao gồm nhiễm virus, bệnh gan rượu, tắc nghẽn đường mật viêm gan thiếu máu cục bộ, phải loại trừ kiểm tra Phân tích huyết cho kháng thể gây thuốc (ví dụ, halothane flucloxacillin) tự kháng thể (axit tienilic) thực cho vài hợp chất khơng có sẵn phòng thí nghiệm bệnh viện Những xét nghiệm phát triển thành lập vài phòng thí nghiệm nghiên cứu, chúng đặc hiệu cao bệnh này, chúng có độ nhạy hạn chế Kết âm tính khơng loại trừ phản ứng thuốc Một phản ứng thuốc xác nhận cách kiểm tra lại bệnh nhân, đáp ứng miễn dịch gia tăng mức độ nghiêm trọng tiếp xúc lại, nên chiến lược không khuyến cáo Chẩn đốn bệnh gan thuốc hỗ trợ cách sử dụng hướng dẫn tiêu chuẩn hóa, mơ tả phương pháp đánh giá nguyên nhân Các phương pháp dựa đặc điểm ghi điểm quan hệ thời gian, diễn biến bệnh, yếu tố nguy cơ, thuốc đồng thời trường hợp báo cáo Phương pháp điều trị cho phản ứng gan thuốc rút thuốc nghi ngờ, quản lý hỗ trợ chung theo dõi cẩn thận bệnh nhân dấu hiệu suy gan cấp tính tiến triển bệnh gan mạn tính Trong trường hợp suy gan, liên lạc chặt chẽ với trung tâm ghép gan quan trọng, nên xem xét chuyển tuyến ghép gan tiêu chuẩn ghép tạng đáp ứng đầy đủ Ngừng điều trị thuốc thường dẫn đến đảo ngược triệu chứng vài tuần, với số tác nhân định, triệu chứng tồn nhiều tháng chí nhiều năm Corticosteroid dùng chung cho trường hợp viêm gan thuốc, đặc biệt người có chứng mẫn miễn dịch, hiệu việc điều trị chưa chứng minh thử nghiệm lâm sàng có kiểm sốt Axit Ursodeoxycholic hữu ích trường hợp ứ mật thuốc Các tổn thương gan trung gian miễn dịch thuốc có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh tử vong cao nguyên nhân quan trọng suy gan cấp Tiên lượng tương đối kém, với tỷ lệ tử vong lên tới 10% Rút thuốc vi phạm thường đem lại đảo ngược triệu chứng Đặc biệt chẩn đoán thực sớm Người ta thường tin kết lâu dài việc viêm gan thuốc vừa phải, báo cáo gần cho thấy tỷ lệ đáng kể bệnh nhân bị tổn thương gan thuốc cấp tính cho thấy bệnh tồn lại sau vài năm Phòng ngừa phản ứng có hại thuốc khó khăn, chúng xảy liều điều trị hầu hết bệnh nhân dung nạp thuốc liên quan tốt Với vài trường hợp ngoại lệ, yếu tố rủi ro xác định dự đốn khác biệt Trong trường hợp halothane, tiếp xúc tái diễn , đặc biệt khoảng thời gian ngắn, gây rủi ro tăng lên Điều trị kéo dài flucloxacillin liều cao có liên quan đến phát triển ứ mật Tuy nhiên, tỷ lệ tổn thương gan với hai loại thuốc thấp lợi ích điều trị đáng kể hầu hết bệnh nhân Đối với thuốc có nguy mắc bệnh gan công nhận, cần theo dõi thường xuyên xét nghiệm chức gan Mức độ nghiêm trọng hoạt động lại thuốc giảm đáng kể cảnh giác, chẩn đoán sớm rút thuốc IV ĐỊNH HƯỚNG TƯƠNG LAI Phản ứng thuốc idiosyncratic có tác động lớn lâm sàng kinh tế, tầm quan trọng chúng thường bị đánh giá thấp Chìa khóa cho tương lai cải thiện việc xác định tiềm độc hại nghiên cứu tiền lâm sàng, thử nghiệm lâm sàng kinh nghiệm sau đưa thị trường Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, cần phải có đầu tư chi tiết chuyển hóa thuốc, với tập trung việc phát chất trung gian phản ứng hóa học hình thành liên hợp protein Nên tăng cường sử dụng mô hình in vitro biểu enzyme chuyển hóa thuốc đặc hiệu người dùng để xác định đường chuyển hóa cụ thể tham gia q trình chuyển hóa đa dạng Hầu hết độc tố gan nghiêm trọng cho thấy chứng tổn thương tế bào gan nhẹ thử nghiệm lâm sàng; dấu hiệu rối loạn chức gan nhẹ, đó, nên điều trị thận trọng chúng dấu hiệu sớm nhiễm độc gan nặng dân số lớn bị tiếp xúc Việc phát phản ứng thuốc đơn giản phụ thuộc nhiều vào giám sát sau đưa thị trường kế hoạch báo cáo tự phát tạo thành tảng giám sát an toàn thuốc sau đưa thị trường hầu hết quốc gia Một vấn đề với báo cáo tự phát 10% phản ứng có hại nghiêm trọng thuốc báo cáo Kết là, tỷ lệ thực phản ứng có hại thuốc đánh giá thấp Hơn nữa, việc báo cáo không đầy đủ dẫn đến thiếu nhận thức mối liên quan thuốc tổn thương gan, lại gây thiếu hiểu biết phản ứng phụ Các quan đăng ký nên khuyến khích báo cáo phản ứng có hại thuốc thường xuyên Những điểm mạnh hạn chế báo cáo tự phát chứng minh trường hợp flucloxacillin Giám sát tự phát nên bổ sung giám sát có hệ thống nhóm người sử dụng thuốc mới, sử dụng liên kết hồ sơ để theo dõi sức khỏe họ Việc làm sáng tỏ chế mơi trường di truyền góp phần vào phản ứng chậm trễ rào cản lớn cần phải vượt qua Việc điều tra chế tổn thương gan thuốc đòi hỏi phải có sẵn tài liệu bệnh nhân mẫu đặc biệt, mẫu máu mơ Các mẫu sử dụng để điều tra trao đổi chất, phản ứng miễn dịch sở phân tử / di truyền cho phản ứng khác độc tố gan Kiểm tra mẫu từ bệnh nhân có phản ứng độc gan nặng với thuốc đặc biệt quan trọng, bệnh nhân có đặc điểm cụ thể liên quan đến tổn thương nặng Gần đây, Nhóm nghiên cứu bệnh suy gan cấp tính Hoa Kỳ thành lập liệu bệnh gan nghiêm trọng thuốc gây tồn quốc ngân hàng mơ truy cập để nhà điều tra kiểm tra giả thuyết Các sáng kiến phối hợp hỗ trợ rõ ràng việc điều tra chế yếu tố ảnh hưởng bệnh gan thuốc