7 chuyen de duoc ly 2

CHUYÊN ĐỀ VỀ DƯỢC LÝ SỰ HẤP THU - PHÂN BỐ - CHUYỂN HÓA - THẢI TRỪ THUỐC Hấp thu thuốc: Hấp thu thuốc phương thức toàn tượng giúp số thuốc từ bên ngồi hay từ vùng thể vào hệ tuần hoàn Thuốc phải vượt qua màng sinh học tổ chức khác thể theo phương thức vận chuyển khác 1.1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học 1.1.1 Cấu tạo màng tế bào Có nhiều loại màng tế bào khác nhau, chúng có thuộc tính chức giống Màng tế bào mỏng (7,5 - 10nm), có tính đàn hồi có tính thấm chọn lọc, thành phần protein lipid Màng cấu tạo gồm lớp: hai lớp phân tử protein số enzym, đặc biệt enzym phosphatase; lớp gồm phân tử phospholipid Chính chất lipid màng cản trở khuếch tán qua màng chất tan nước glucose, ion Ngược lại chất tan lipid dễ dàng chuyển qua màng Do cấu trúc protein, màng tạo thành kênh (canal) chứa đầy nước xuyên qua màng, qua đó, chất tan nước có phân tử nhỏ dễ dàng khuếch tán qua màng 1.1.2 Sự khuếch tán thuốc - Khuếch tán thụ động (passive diffusion) Khuếch tán thụ động gọi khuếch tán đơn thấm trình thuốc khuếch tán từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp Mức độ tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với chênh lệch nồng độ thuốc hai bên màng, diện tích bề mặt màng, hệ số khuếch tán thuốc tỷ lệ nghịch với bề dày màng - Khuếch tán thuận lợi (facilitated diffusion) Là trình khuếch tán có tham gia chất vận chuyển hay gọi chất mang (carrier) Giống khuếch tán đơn thuần, động lực khuếch tán thuận lợi chênh lệch nồng độ thuốc hai bên màng Thuốc gắn với protein đặc hiệu (chất mang) chuyển từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp qua ống chứa nước màng Chất mang có tính đặc hiệu nên gắn với số thuốc định đạt trạng thái cân chất mang khơng vị trí liên kết tự 1.1.3 Vận chuyển tích cực (active transport) Vận chuyển tích cực loại vận chuyển đặc biệt, thuốc chuyển qua màng nhờ có chất mang Vận chuyển tích cực có số đặc điểm sau: - Do có chất mang nên vận chuyển ngược với bậc thang nồng độ - Đòi hỏi phải có lượng cung cấp (chuyển ATP thành ADP) - Vận chuyển có tính chọn lọc - Có cạnh tranh chất có cấu trúc hóa học tương tự 1 - Bị ức chế không cạnh tranh bỡi chất độc chuyển hóa làm hao kiệt lượng Một số thuốc acid amin, glycosid tim vận chuyển theo chế nầy 1.1.4 Lọc Các chất hòa tan nước, có phân tử lượng thấp (100 - 600 dalton) chuyển qua màng với nước cách dễ dàng nhờ ống chứa đầy nước xuyên qua màng Động lực vận chuyển nầy chênh lệch áp lực thủy tĩnh áp suất thẩm thấu hai bên màng Sự vận chuyển thuốc theo chế nầy gọi lọc Ngoài phụ thuộc vào mức độ chênh lệch áp lực thủy tĩnh áp suất thẩm thấu hai bên màng, mức độ tốc độ lọc phụ thuộc vào đường kính số lượng ống dẫn nước màng Có khác đường kính số lượng ống dẫn nước loại màng Thí dụ: hệ số lọc màng mao mạch tiểu cầu thận lớn gấp hàng trăm lần so với màng mao mạch bắp thịt… Ngoài chế vận chuyển nêu trên, thuốc vận chuyển qua màng theo chế ẩm bào, thực bào 1.2 Các đường đưa thuốc vào thể hấp thu thuốc: Tùy theo mục đích điều trị, trạng thái bệnh lý dạng bào chế thuốc, người ta lựa chọn đường đưa thuốc vào thể cho phù hợp để đạt hiệu điều trị cao Có hai đường đưa thuốc vào thể là: đường tiêu hóa đường ngồi tiêu hóa 1.2.1 Hấp thu qua niêm mạc miệng Các thuốc bào chế dạng viên ngậm, đặt lưỡi, có tính chất ưa lipid khơng bị ion hóa nhanh chóng hấp thu vào thể theo chế khuếch tán đơn Niêm mạc miệng, đặc biệt vùng lưỡi có hệ mao mạch phong phú nằm lớp màng đáy tế bào biểu mô nên thuốc hấp thu nhanh, vào thẳng hệ tuần hồn chung khơng qua gan, nên tránh nguy bị phá hủy bỡi dịch tiêu hóa chuyển hóa bước gan Trong thực tế lâm sàng, số thuốc thường đặt lưỡi là: - Thuốc chống đau thắt ngực: nitroglycerin, isosorbid dinitrat - Thuốc hạ huyết áp: nifedipin (biệt dược: Adalat) - Thuốc chống co thắt phế quản: isoprenalin - Một số hormon 1.2.2 Hấp thu qua niêm mạc dày: Niêm mạc dày chủ yếu niêm mạc tiết, khơng có nhung mao, khe hở tế bào biểu mô hẹp, hệ thống mao mạch nên thuốc hấp thu qua dày 1.2.3 Hấp thu qua niêm mạc ruột non: Niêm mạc ruột non nơi hấp thu tốt đường tiêu hóa, số đặc điểm sau: - Diện tích tiếp xúc lớn Tế bào có nhiều nhung mao, vi nhung mao - Hệ thống mao mạch phong phú - Giải pH từ acid nhẹ đến kiềm nhẹ thích hợp cho việc hấp thu 2 - Ở ruột non có dịch tiêu hóa dịch tụy (chứa enzym amylase, lipase, esterase, chymotrypsin ), dịch ruột (chứa natri bicarbonat, mucin, lipase, invertase ), dịch mật (chứa acid mật, muối mật có tác dụng nhũ hóa lipid tăng hấp thu) - Ở niêm mạc ruột non có nhiều chất mang (carrier) nên chế khuếch tán đơn thuần, ẩm bào, thực bào hấp thu theo chế khuếch tán thuận lợi vận chuyển tích cực 1.2.4 Hấp thu qua niêm mạc ruột già Sự hấp thu thuốc niêm mạc ruột già nhiều so với ruột non diện tích tiếp xúc nhỏ hơn, niêm mạc lại khơng có nhung mao vi nhung mao, enzym tiêu hóa Chức chủ yếu niêm mạc ruột già hấp thu nước, Na+, Cl-, K+ số chất khoáng Ngoài số chất tan lipid hấp thu Đặc biệt phần cuối ruột già (trực tràng) có khả hấp thu thuốc tốt có hệ tĩnh mạch phong phú Tĩnh mạch trực tràng đổ máu tim, không qua gan nên tránh chuyển hóa bước gan Cần lưu ý trực tràng chứa lượng dịch ít, nồng độ thuốc đậm đặt nên thuốc hấp thu nhanh với lượng đáng kể, số trường hợp mạnh đường uống 1.2.5 Hấp thu qua đường tiêm Có nhiều đường tiêm khác thông dụng đường tiêm da, tiêm bắp thịt, tiêm tĩnh mạch tiêm truyền - Khi tiêm da tiêm bắp thịt thuốc hấp thu nhanh hồn tồn đường uống, rủi ro đường tiêm tĩnh mạch - Tiêm tĩnh mạch đưa thuốc thẳng vào mạch máu nên thuốc hấp thu hoàn toàn, thời gian tiềm tàng ngắn Dùng đường tiêm tĩnh mạch trường hợp cần can thiệp nhanh, thuốc khơng tiêm bắp hoại tử CaCl2, Ouabain Cần ý không tiêm tĩnh mạch hỗn dịch, dung dịch dầu, chất gây kết tủa protein huyết tương, chất không đồng tan với máu (vì gây tắc mạch), chất gây tan máu, độc với tim Tốc độ tiêm khơng q nhanh tiêm nhanh tạo nồng độ cao đột ngột dễ gây trụy tim, hạ huyết áp, chí tử vong 1.2.6 Hấp thu qua đường hô hấp Các phế nang ống dẫn khí phổi có có mạng mao mạch phong phú Đặc biệt bề mặt tiếp xúc phế nang lớn, thuận lợi cho việc trao đổi khí hấp thu thuốc Phổi nơi hấp thu thích hợp loại thuốc mê thể khí, thuốc lỏng bay Các chất rắn dùng qua đường hô hấp để điều trị viêm nhiễm đường hô hấp trị hen; tốc độ hấp thu thuốc thể rắn tùy thuộc kích thước tiểu phân 1.2.7 Hấp thu qua da Thông thường dùng thuốc bơi ngồi da để có tác dụng chỗ Da nguyên vẹn (không bị tổ thương) hấp thu nhiều so với niêm mạc Lớp biểu bì sừng hóa „hàng rào‟ hạn chế hấp thu thuốc da Khi da bị tổn thương, „hàng rào‟ bảo vệ, khả hấp thu da tăng lên nhiều, gây ngộ độc tổn thương diện rộng Đối với trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, lớp tế bào sừng chưa phát triển nên da có khả hấp thu thuốc tốt hơn, cần thận trọng dùng thuốc ngồi da cho trẻ (các thuốc có chứa corticoid mạnh) 3 Ngồi việc dùng thuốc bơi da để có tác dụng chỗ, người ta dùng thuốc da với tác dụng toàn thân dạng miếng dán Phương pháp nầy thường dùng cho thuốc có hiệu lực mạnh, liều thấp, t1/2 ngằn bị chuyển hóa bước cao như: nitroglycerin, propranolol Dùng thuốc hấp thu qua da dạng miếng dán có ưu điểm trì nồng độ thuốc huyết tương ổn định thời gian dài Tuy nhiên có nhược điểm gây dị ứng hay kích ứng chỗ 1.2.8 Hấp thu qua đường khác: Các đường khác gồm: gây tê tủy sống, tiêm vào màng khớp, nhỏ mũi, nhỏ mắt Phan bố thuốc: Sau hấp thu vào máu, thuốc phân bố khắp quan - Thuốc phải đạt nồng độ cao quan đích có tác dụng Lưu ý số quan đích khó xâm nhập như: Dịch não tủy, mắt, xương Ví dụ: Thuốc kháng sinh trị viêm màng não phải thấm qua màng não đạt nồng độ lớn nồng độ MIC diệt vi khuẩn viêm màng não (MIC nồng độ tối thiểu có hiệu lực điều trị kháng sinh) - Cần ý thuốc có khả phân bố vào rau thai sữa mẹ để tính đến tác dụng thuốc có bào thai hay đứa trẻ bú - Có cách phân bố thuốc: + Chỉ huyết tương + Trong huyết tương gian bào + Trong huyết tương, gian bào bên tế bào - Trong máu thuốc tồn trạng thái: dạng liên kết với protein dạng tự Albumin protein liên kết với thuốc chủ yếu Trên lý thuyết, thuốc gắn kết với protein khơng có tác dụng (vì phân tử lớn không qua thành mao mạch đến tổ chức), có phần thuốc dạng tự cho tác dụng Vì vậy, người ta quan tâm đến tỉ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương + Thuốc gắn mạnh (> 75% ) + Thuốc gắn trung bình (> 35%, < 75% ) + Thuốc gắn yếu (< 35%) - Sự phân bố thuốc vào não dịch não tủy: Bình thường người trưởng thành thuốc khó thấm qua mao mạch để vào não dịch não tủy chúng bảo vệ “hàng rào máu - não” “hàng rào máu - dịch não tủy” Nhưng tổ chức thần kinh trung ương bị viêm, “hàng rào máu bảo vệ” bị tổn thương, số thuốc (kháng sinh ) vào não dễ dàng Còn trẻ sơ sinh, hàm lượng myelin tổ chức thần kinh thấp nên thuốc dễ dàng xâm nhập vào não - Sự phân bố thuốc qua thai: Thuốc chất dinh dưỡng từ máu mẹ vào máu thai nhi phải qua “hàng rào thai” “Hàng rào thai” có diện tích lớn, lưu lượng máu cao có nhiều chất vận chuyển nên nhiều thuốc từ mẹ qua thai vào thai nhi Vì vậy, thời kỳ mang thai, việc dùng thuốc phải thật thận trọng Chuyển hóa thuốc - Chuyển hóa thuốc biến đổi cấu trúc hóa học thuốc thành chất khác, có khơng có hoạt tính, dễ xuất hơn, có độc tính Ví dụ: chuyển hóa paracetamol thành chất N-acetyl-benzoquinonimin có độc tính 4 - Phản ứng chuyển hóa thuốc chia làm hai pha: + Pha I (pha giáng hóa): gồm phản ứng oxyd hóa, khử, thủy phân + Pha II (pha liên hợp): gồm phản ứng liên kết thuốc sản phẩm chuyển hóa thuốc với số chất nội sinh (acid glucuronic, glycin, glutathion, sulfat ) - Gan quan cho chuyển hóa thuốc Rất nhiều thuốc chuyển hóa gan nhờ enzym chuyển hóa Cần lưu ý thuốc qua gan lần đầu trước vào hệ tuần hồn có bị chuyển hóa hay khơng - Khi suy giảm chức gan, chuyển hóa thuốc bị suy giảm Điều dẫn đến tăng nồng độ thuốc máu Do đó, phải điều chỉnh liều thuốc chuyển hóa qua gan 3.1 Cảm ứng enzym Cảm ứng enzym tượng tăng cường mức độ enzym chuyển hóa thuốc ảnh hưởng chất Chất gây tăng cường mức độ enzym gọi chất gây cảm ứng enzym Trong nhóm nầy gồm enzym: cytocrom P450 (viết tắt CYP450 Cyt P450), glucuronyl transferase, glutation-S-transferase, epoxid hydrolase - Phần lớn trường hợp, sau chuyển hóa thuốc bị giảm hay tác dụng, nên trường hợp nầy cảm ứng enzym làm giảm hay tác dụng thuốc - Đối với số thuốc, sau chuyển hóa có tác dụng tăng độc tính cảm ứng enzym làm tăng tác dụng tăng độc tính thuốc - Một số thuốc sau dùng nhắc nhắc lại gây cảm ứng enzym chuyển hóa Đó tượng “quen thuốc” cảm ứng enzym - Cho đến người ta tìm thấy 200 chất gây cảm ứng enzym, phenobarbital chất gây cảm ứng mạnh, ảnh hưởng đến chuyển hóa nhiều thuốc Bảng 2.1 Một số chất gây cảm ứng enzym Chất gây cảm ứng enzym Chất bị tăng chuyển hóa Phenobarbital Diphenhydramin, Warfarin, Dicoumarol, cortisol, griseofulvin, Rifampicin, Clopromazin Phenylbutazon Warfarin, Dicoumarol, cortisol Rifampicin Thuốc tránh thai (uống) Diazepam Bilirubin, Pentobarbital Barbital Dicoumarol Griseofulvin Warfarin 3.2 Ức chế enzym Chất gây ức chế enzym làm giảm q trình chuyển hóa thuốc dẫn đến tăng tác dụng tăng độc tính thuốc Ức chế enzym chủ yếu giảm trình tổng hợp enzym gan tăng phân hủy enzym, tranh chấp vị trí liên kết enzym làm hoạt tính enzym Bảng 2.2 Một số chất gây ức chế enzym Chất gây ức chế enzym Chất bị giảm chuyển hóa Cimetidin Diazepam, Thuốc chống đơng máu (uống), phenytoin, theophylin Metronidazol Cloramphenicol Isoniazid Thuốc chống đông máu (uống) Phenytoin, Thuốc chống đơng máu (uống) Phenytoin - Ngồi ra, yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc như: di truyền, sinh lý (tuổi tác, giới tính), bệnh lý (suy gan), đường cho thuốc - Thuốc bị chuyển hóa coi thuốc thải trừ thể Thải trừ thuốc - Là trình thuốc loại khỏi thể - Thận quan thải trừ thể Hầu hết thuốc thải trừ qua thận Một vài thuốc thải trừ qua gan ruột, da, tuyến mồ hôi, nước bọt phổi - Các chất chuyển hóa dạng thải trừ thuốc thể - Các yếu tố ảnh hưởng đến thải trừ thuốc qua thận: + Chức thận: Giảm chức thận dẫn đến giảm thải thuốc + pH nước tiểu: Kiềm hóa nước tiểu tăng thải trừ thuốc có chất acid yếu, acid hóa nước tiểu tăng thải trừ thuốc có chất kiềm yếu + Thuốc phối hợp: probenecid giảm thải trừ penicilin 6 DƯỢC ĐỘNG HỌC Đại cương Dược động học (Pharmacokinetics) (DĐH): khoa học nghiên cứu số phận thuốc đưa vào thể, diễn tả tóan học tốc độ mức độ thuốc qua bốn trình: hấp thu thuốc, phân bố thuốc, chuyển hóa thuốc, đào thải thuốc Thuốc muốn có tác động tòan thân phải hấp thu trải qua q trình tuần hòan máu đến vị trí tác dụng Tính chất DĐH thuốc thể qua thông số gọi thông số DĐH, : - Sinh khả dụng (F) - Thể tích phân bố (Vd) - Hệ số thải (Cl) - Thời gian bán thải (t1/2) Các thông số Dược động học 2.1 Diện tích đường cong, ký hiệu AUC (Area Under the Curve) - Diện tích đường cong biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào vòng tuần hòan dạng hoạt tính sau thời gian t - Cách tính AUC: Có nhiều cách tính AUC Quy tắc tính diện tích hình thang tương đối đơn giản: chia diện tích đường cong thành nhiều hình thang tính diện tích hình thnag AUC tổng diện tích hình thang C (mg/L) C (mg/L) 10 Đường tiêm đường uống - 2 10 10 12 T(h) Đơn vị tính AUC là: mg/L.h g/mL.h Ý nghĩa AUC: Từ giá trị diện tích đường cong nồng độ - thời gian, tính đươc trị số sinh khả dụng thuốc 2.2 Sinh khả dụng (bioavailability) - Sinh khả dụng (SKD) ký hiệu F (fraction of the dose) - Sinh khả dụng tỉ lệ lượng thuốc vào vòng tuần hòan chung dạng họat tính so với liều dùng 7 - Đối với thuốc có clearance (Cl) khơng đổi sinh khả dụng tính dựa vào so sánh AUC đường hấp thu cần nghiên cứu; ví dụ đường uống (AUC po) với đường tiêm tĩnh mạch (AUCIV) Lượng thuốc hấp thu AUCpo AUCpo F= = = Liều sử dụng D0 AUCIV - Dựa thực nghiệm tính F theo AUC theo cơng thức sau: AUC x Cl F= D (D: liều dùng; Cl: độ lọc) - Đây thông số đánh giá hấp thu thuốc, đặt biệt thuốc uống - Nếu thuốc đưa qua đường tĩnh mạch F =1 - Nếu thuốc đưa ngòai đường TM F ln ln < bỡi nhiều lý : thuốc hấp thu khơng hòan tòan, bị chuyển hóa ruột, gan 2.2.1 Sinh khả dụng tuyệt đối Là tỷ lệ sinh khả dụng thuốc đưa qua đường uống (hoặc đường khác) so với đưa qua đường tĩnh mạch AUC đường uống (po) F tuyệt đối = (%) AUC tiêm tĩnh mạch (IV) Trong tài liệu dược học cho sẵn tính tốn, giá trị sinh khả dụng giá trị sinh khả dụng tuyệt đối 2.2.2 Sinh khả dụng tương đối Là tỷ lệ so sánh giửa giá trị sinh khả dụng thuốc khác dạng bào chế (viên nén, viên sủi, dung dịch uống) đưa qua đường uống AUC viên nén (tab) AUC thuốc thử F tương đối = (%) AUC viên sủi, dung dịch uống AUC thuốc chuẩn 2.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng SKD - Tính chất lý hóa thuốc - Tương tác thuốc: Giữa Thuốc - Thuốc, Thuốc - Thức ăn đồ uống - Lứa tuổi: Trẻ em người già có SKD khác người trưởng thành - Bệnh lý: rối loạn hấp thu - Chức gan: Suy chức gan làm giảm khả chuyển hóa thuốc vòng tuần hồn đầu làm tăng SKD thuốc chuyển hóa mạnh qua gan 2.2.4 Ý nghĩa SKD - Sinh khả dụng tuyệt đối: thường công bố với thuốc viên dùng theo đường uống Những loại thuốc có F > 50% coi tốt dùng theo đường uống Nếu F >80% coi khả hấp thu đường uống tương đương với đường tiêm loại thuốc nầy tiêm trường hợp uống 8 - Sinh khả dụng tương đối: để đánh giá chế phẩm hay chế phẩm xin đăng ký lưu hành với chế phẩm có uy tín thị trường Còn gọi đánh giá tương đương sinh học thuốc 2.2.5 Tương đương sinh học: (bioequivalence) Là khái niệm cho biết hai thuốc, dạng bào chế chứa dược chất sản xuất hai nơi khác nhau, tạo mức độ đáp ứng sinh học Hai chế phẩm, hoạt chất hai hãng khác nhau, để gọi tương đương sinh học theo FDA (Mỹ) đòi hỏi: - Tương đương bào chế - AUC giống (không khác biệt 20%) - Cmax Tmax giống Hai chế phẩm tương đương sinh học cho hiệu điều trị tương đương, vậy, thay cho điều trị Ví dụ: Thuốc gốc (generic) Diclofenac bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài cần thử tương đương sinh học so sánh với thuốc biệt dược (innovator) Voltaren dùng làm thuốc chuẩn (reference product) 2.3 Thể tích phân bố (Vd) - Người ta thường dùng thể tích phân bố Vd để biểu thị cho phân phối thuốc thể Tổng lượng thuốc đưa vào thể Vd = (lít/kg lít/70kg) Nồng độ thuốc huyết tương - Thể tích phân bố Vd khơng biểu thị thể tích sinh lý thực, mà trị số tưởng tượng nên gọi thể tích phân bố biểu kiến, biểu thị thể tích cần phải có để tòan lượng thuốc đưa vào thể phân bố nồng độ nồng độ huyết tương - Gọi biểu kiến (giá trị tưởng tượng) tồn nước người 70kg = 42 lít, Vd nhiều thuốc lớn Ví dụ: Vd Digoxin 645 lít Thể tích nầy gấp lần thể tích tồn thể người nặng 70kg Thực Digoxin phân phối nhiều vào vân mô mỡ, lại huyết tương với lượng nhỏ - Trị số Vd thường tính sẵn áp dụng cho bệnh nhân khơng có bất thường sinh lý hay bệnh gan thận - Cơng thức tính Vd: D Vd = Cp D: Tổng lượng thuốc đưa vào thể (g mg) Cp: Nồng độ thuốc huyết tương (g/L mg/ml) Đơn vị Vd L L/Kg - Ý nghĩa Vd: + Tính lượng thuốc có thể + Dựa vào Vd để chọn thuốc phân bố nhiều huyết tương (để trị nhiễm trùng huyết), phân bố nhiều mô (để trị nhiễm trùng xương) 9 + Từ thể tích phân bố cho trước, ta tính liều dùng thuốc cần đưa vào để đạt nồng độ Cp D= VdxCp F F: Sinh khả dụng thuốc (%) Ví dụ: Thể tích phân bố Vd Digoxin 7L/Kg Tính liều Digoxin cần đưa vào theo đường tĩnh mạch để đạt nồng độ điều trị máu 1mcg/ lít Cách giải: F = (vì tiêm tĩnh mạch) → D = Vd x Cp Vậy: D = L/Kg x mcg/L = mcg/Kg 2.4 Hệ số thải (Cl : Clearance) Hệ số thải hay gọi độ lọc hay độ xuất biểu thị khả quan (thường gan thận) lọc thuốc khỏi huyết tương máu tuần hòan qua quan Clearance: thể tích huyết tương (ml) chứa thuốc quan (gan, thận) loại bỏ hồn tồn (lọc sạch) thuốc thời gian phút Có thể tính độ lọc theo biểu thức sau: Cl = K D = K Vd Cp K: số thải trừ = 0,693 / t1/2 Cp: nồng độ thuốc huyết tương D: liều dùng Ví dụ: Cl cefalexin 300ml/min, Cl propranolon 840ml/min Đây khơng phải thể tích huyết tương thực tế qua gan thận phút, mà có nghĩa sau phút có 300ml huyết tương lọc cephalexin có 840ml huyết tương lọc propranolol Ý nghĩa clearance: - Độ thải cho phép tính tóan hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy chức thận Thận quan q trình xuất thuốc khỏi thể Khi chức thận bị suy giảm, thuốc bị ứ lại gây độc cho thể, phải điều chỉnh liều - Ở mức liều điều trị, trị số clearance thường tỉ lệ nghịch với thời gian bán thải, nghĩa là: + Khi thuốc có clearance lớn thuốc thải trừ nhanh khỏi thể t½ ngắn + Khi thuốc có clearance nhỏ thuốc thải trừ chậm khỏi thể t½ dài 2.5 Thời gian bán thải (haft-life: t1/2): nửa đời thải trừ, nửa đời sinh học 2.5.1 Khái niệm - Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc huyết tương giảm nửa (= Là thời gian cần thiết để nửa lượng thuốc xuất khỏi thể) Ví dụ: Một thuốc có thời gian bán thải có nghĩa sau bị 50% liều dùng, sau 16 bị 75% liều dùng, sau 24 bị 87,5% liều dùng Và có nghĩa sau 24 giờ, lượng thuốc lại 12,5% liều dùng - Quy tắc x t1/2: sau thời gian nầy, thuốc bảo hòa mơ thể Lúc nầy, lượng thuốc vào tổ chức lượng thuốc thải trừ nồng độ thuốc trạng thái cân (Css) 10 - Quy tắc x t1/2: thời gian cần thiết để thuốc xuất hoàn toàn khỏi thể - Những thuốc có t1/2 dài đưa lần ngày thuốc có t1/2 ngắn 2.5.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến t1/2 - Tương tác thuốc: đặc biệt tương tác giai đoạn thải trừ kéo dài hay rút ngắn t1/2 thuốc - Lứa tuổi: lứa tuổi hai cực trẻ nhỏ người già, yếu hay suy giảm chức thận thay đổi t1/2 - Chức gan thận: chức gan thận bị suy giảm t1/2 kéo dài, nghĩa thuốc bị tích lũy lâu thể, có ngộ độc lớn 2.5.3 Ý nghĩa trị số t1/2 - Giúp dự đoán nồng độ thuốc máu thời điểm - Giúp xác định khỏang cách liều dùng (hay nhịp đưa thuốc vào thể) - Giúp điều chỉnh liều dùng cho người suy thận Bảng 3.1 Số lần t½ lượng thuốc lại thể giúp dự đốn nồng độ thuốc thể Số lần t½ Lượng thuốc lại thể (%) 50 25 12,5 6,25 3,13 1,56 0,8 Bảng 3.2 Trị số t½ giúp xác địng khoảng cách liều dùng Kháng sinh Cefotaxim Ceftazidim Ceftriaxon T½ 1,1 1,6 7,3 Khoảng cách đưa thuốc Cứ 4-8 Cứ Cứ 12- 24 TƯƠNG TÁC THUỐC 11 Tương tác Thuốc - Thuốc Tương tác thuốc (TTT) tượng xảy sử dụng đồng thời hai hay nhiều thuốc, thuốc làm thay đổi tác dụng độc tính thuốc đưa đến hậu có lợi bất lợi thể người dùng thuốc Trong lâm sàng, thầy thuốc muốn phối hợp thuốc để: - Làm tăng tác dụng điều trị - Giảm tác dụng không mong muốn - Giải độc thuốc Tương tác thuốc phân biệt: Tương tác Dược động học Tương tác Dược lực học 1.1 Tương tác Dược lực học: Đây tương tác xảy thụ thể (receptor) thuốc, receptor receptor khác nhau, dẫn đến tăng giảm tác dụng điều trị độc tính thuốc 1.1.1 Tương tác receptor: tương tác cạnh tranh 1.1.1.1 Tương tác đối kháng Là tương tác xảy hai thuốc làm giảm tác động thuốc đối nghịch với tác động thuốc Thường sử dụng để giải độc thuốc Ví dụ: Naloxon giải độc morphin 1.1.1.2 Tương tác hiệp lực Là tương tác hai thuốc làm tăng tác dụng Đây tương tác thường khai thác nhiều nhằm tăng tác dụng điều trị Ví dụ: - Phối hợp Codein Paracetamol Paracetamol giảm đau bậc 1, phối hợp với codein thành giảm đau bậc - Phối hợp thuốc chẹn beta với lợi tiểu thiazid để trị tăng huyết áp - Tác dụng kìm khuẩn + Kìm khuẩn → Diệt khuẩn (sulfamethoxazol + Trimethoprim → Co-trimoxazol) - Tác dụng diệt khuẩn + Diệt khuẩn → Diệt khuẩn mạnh ( Penicilin + Aminosid → Trị nhiễm khuẩn nặng) 1.1.2 Tương tác receptor khác nhau: tương tác chức phận - Có đích tác dụng: làm tăng hiệu điều trị Ví dụ: điều trị bệnh cao huyết áp, phối hợp thuốc giãn mạch, an thần lợi tiểu; điều trị lao, phối hợp nhiều kháng sinh (DOTS) để tiêu diệt vi khuẩn vị trí giai đoạn phát triển khác - Có đích tác dụng đối lập, gây chức phận đối lập, dùng để điều trị nhiễm độc Ví dụ: + Strychnin liều cao, kích thích tủy sống gây co cứng cơ, cura ức chế dẫn truyền vận động, làm mềm + Histamin tác động receptor H1 gây giãn mạch, tụt huyết áp, noradrenalin tác động lên receptor α1 gây co mạch, tăng huyết áp 1.2 Tương tác Dược động học: tương tác ảnh hưởng lẫn thơng qua q trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa thải trừ khơng mang tính đặc hiệu 12 1.2.1 Tương tác giai đoạn hấp thu - Nơi thuốc hấp thu nhiều ruột, nơi diện tích hấp thu rộng, chế hấp thu tốt, lượng máu tưới nhiều để thuốc hấp thu vào hệ tuần hoàn chung - Tương tác thuốc giai đoạn hấp thu làm chậm hay giảm hấp thu Quan trọng giảm hấp thu làm giảm nồng độ thuốc máu nên không đạt hiệu điều trị - Tương tác giai đoạn hấp thu nguyên nhân sau: 1.2.1.1 Do thay đổi pH dày - ruột Sự hấp thu thuốc qua màng ruột chủ yếu theo cách khuếch tán thụ động nên đòi hỏi thuốc phải tan lipid khơng ion hóa Sự thay đổi pH thuốc dày-ruột thuốc dùng kèm hay thức ăn thức uống ảnh hường đến hấp thu thuốc khác Ví dụ: tăng pH antacid hay ranitidin làm giảm hấp thu enoxacin 1.2.1.2 Do tạo phức khó hấp thu thuốc phối hợp Ví dụ: - Than hoạt có tính hấp phụ nên dùng giải độc chất độc ruột Tuy nhiên, tránh khỏi than hoạt hấp phụ thuốc dùng đồng thời - Thuốc kháng acid (antacid) có chứa Al3+, Mg2+ hấp phụ số thuốc dùng chung Vì nên dùng thuốc cách antacid tối thiểu - Tetracyclin tạo phức chất khó hấp thu với ion kim loại hóa trị : 2+, Ca Al3+, Fe2+, Fe3+, làm giảm tác dụng kháng khuẩn tetracyclin Các ion nầy có sản phẩm sữa Vì nên tránh dùng sản phẩm có sữa chung với tetracyclin - Cholestyramin làm tủa muối mật, ngăn cản hấp thu lipid, dùng làm thuốc hạ cholesterol máu - Do cản trở học: Sucralfat, Smecta, Maalox (Al3+) tạo màng bao niêm mạc đường tiêu hóa, làm khó hấp thu thuốc khác Để tránh tạo phức cản trở hấp thu, hai thuốc nên uống cách 1.2.1.3 Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa - Hầu hết thuốc hấp thu chủ yếu phần ruột non Về mặt nguyên tắc, thuốc đưa nhanh khỏi dày có lợi cho hấp thu ruột vị trí hấp thu tối ưu với loại thuốc; ngược lại, loại thuốc bị tống nhanh khỏi ruột bị giảm hấp thu - Các thuốc tác động hệ thần kinh thực vật (như: adrenalin, propranolol, physostigmin, atropin ) làm tăng giảm nhu động ống tiêu hóa, vậy, sử dụng thuốc nầy cần lưu ý đến thuốc dùng phối hợp, đặc biệt thuốc giải phóng chậm, thuốc bao tan ruột, thuốc tẩy nhuận tràng - Với thuốc dùng theo đường tiêm bắp, da: + Procain thuốc tê, trộn với adrenalin thuốc co mạch procain chậm bị hấp thu vào máu thời gian gây tê kéo dài + Insulin trộn với protamin kẽm (protamin - zinc- insulin - PZI) làm kéo dài thời gian hấp thu insulin vào máu, kéo dài tác dụng hạ đường huyết insulin 1.2.2 Tương tác giai đoạn phân bố thuốc 13 - Các thuốc vận chuyển máu dạng liên kết với protein huyết tương Trong đa số trường hợp, protein liên kết với thuốc chủ yếu albumin, có số trường hợp globulin - Thuốc liên kết protein khơng có tác dụng dược lý Chỉ có thuốc dạng tự có tác dụng dược lý - Liên kết „Thuốc-Protein‟ huyết tương xem kho dự trử thuốc phóng thích thuốc tự cần, liên kết bị cắt dạng thuốc tự vào tuần hoàn - Các thuốc có lực cao với protein đẩy thuốc có lực yếu khỏi protein huyết tương làm cho dạng tự thuốc bị đẩy tăng, dẫn đến tăng tác dụng dược lý Sẽ nguy hiểm thuốc bị đẩy có phạm vi điều trị hẹp thường tồn dạng liên kết cao > 80% - Chú ý tương tác thuốc có phạm vi điều trị hẹp tỷ lệ liên kết protein cao, ví dụ: + Thuốc chống đơng máu loại kháng vitamin K: warfarin, dicoumarol + Thuốc hạ đường huyết: tolbutamid (96%), clopropamid + Thuốc trị động kinh: phenytoin (90%) Các thuốc đẩy loại thuốc mạnh Miconazol NSAID, gây nhiễm độc 1.2.3 Tương tác giai đoạn chuyển hóa - Phần lớn thuốc thải trừ thể chuyển hóa thuốc Sự chuyển hóa chủ yếu xảy gan - Hệ thống enzym chuyển hóa thuốc gan có tên cytocrom P450 (viết tắt: CYP450) Tương tác thuốc giai đoạn chuyển hóa thường gây cảm ứng ức chế enzym gan - Các thuốc gây cảm ứng enzym: thuốc làm tăng hoạt tính CYP450 tức làm tăng q trình chuyển hóa thuốc dẫn đến làm giảm hoạt tính thuốc dùng đồng thời Ví dụ: Thuốc phenylbutazon thuốc gây cảm ứng enzym làm giảm hoạt tính thuốc dùng chung như: digoxin, phenytoin, propranolol (Xem thêm bảng 2.1.) - Các thuốc ức chế enzym: thuốc làm giảm hoạt tính CYP450 tức làm giảm q trình chuyển hóa thuốc dẫn đến làm tăng hoạt tính thuốc dùng đồng thời Ví dụ: Cimetidin, Ketoconazol ức chế enzym làm tăng tác dụng thuốc dùng chung diazepam, terfenadin Amiodaron làm tăng hoạt tính warfarin lên 50 → 100% nguy hiểm tính mạng, bắt buộc phải giảm liều (Xem thêm bảng 2.1.) Bảng 4.1 Một số thuốc cảm ứng ức chế enzym gan Cảm ứng (kích thích) Ức chế (kìm hãm) Phenobarbital Alopurinol Phenytoin Erythromycin, Clarithromycin Carbamazepin Dicoumarol Spironolacton Cimetidin Griseofulvin Isoniazid Rifampicin Amiodaron Rượu (dùng lâu) Ketonazol, Fluconazol 14 Thuốc Ciprofloxacin Metronidazol, Rượu (mới dùng) Các thuốc cần lưu ý kết hợp với chất bảng là: Các hormon (thyroid, corticoid, estrogen ), theophylin, thuốc chống động kinh, thuốc chống đông máu dạng uống, thuốc hạ đường huyết, thuốc tim mạch 1.2.4 Tương tác giai đoạn đào thải Hầu hết thuốc đào thải qua thận, tương tác thuốc làm thuốc bị tích lũy nhiều thể hay tiết nhanh khỏi thể Ví dụ: - Probenecid tương tranh tiết với Penicilin làm kéo dài thời gian tác dụng penicilin - Natri bicarbonat (NaHCO3) thuốc kháng acid gây kiềm hóa nước tiểu làm giảm đào thải thuốc alcaloid (Quinidin, Theophylin ) dẫn đến nguy liều - Vitamin C liều cao làm acid hóa nước tiểu làm tăng thải trừ thuốc alcaloid dẫn đến giảm tác dụng Thải trừ (elimination) thuốc gồm q trình là: chuyển hóa thuốc gan (đã nói phần ) xuất (excretion) thuốc qua thận Nếu thuốc xuất qua thận dạng hoạt tính tăng/giảm xuất có ảnh hưởng đến tác dụng thuốc Tương tác thuốc thức ăn: Thường hay gặp thức ăn làm thay đổi dược động học thuốc 2.1 Thức ăn làm thay đổi hấp thu thuốc Sự hấp thu phụ thuộc vào thời gian rỗng dày Dạ dày khơng phải nơi có chức hấp thu máy tiêu hóa Tuy nhiên, pH acid (khi đói, pH # 1; no pH ≥ 3) cần lưu ý: - Uống thuốc lúc đói, thuốc giữ lại dày khoảng 10 - 30 phút - Uống thuốc lúc no, thuốc bị giữ lại dày khoảng - giờ, đó: + Các thuốc bền môi trường acid (ampicilin, erythromycin) bị giữ lâu dày bị phá huỷ nhiều + Viên bao tan ruột bị vỡ (cần uống trước bữa ăn 0,5 - 1h sau bữa ăn - giờ) + Những thuốc dễ kích ứng đường tiêu hóa, nên uống vào lúc no Sự hấp thu phụ thuộc vào dạng bào chế: aspirin viên nén uống sau ăn giảm hấp thu 50%, viên sủi bọt lại hấp thu hoàn toàn Cần phân biệt thuốc làm chậm hấp thu giảm hấp thu sau: + Một thuốc bị thức ăn làm giảm hấp thu tức tổng lượng thuốc vào máu uống với bữa ăn giảm so với uống xa bữa ăn Trường hợp nên uống thuốc xa bữa ăn (trước bữa ăn sau bữa ăn giờ) Ví dụ: Một số thuốc bị phân hủy hoạt tính lâu môi trường acid dày như: Ampicilin, Erythromycin, Lincomycin bị giảm sinh khả dụng + Một thuốc bị thức ăn làm chậm hấp thu có nghĩa thời gian để thuốc đạt nồng độ tối đa máu uống ăn (hay sau ăn) chậm uống xa bữa ăn (lúc bụng rỗng), tổng lượng thuốc vào máu không đổi Trường hợp nầy uống thuốc sau ăn để tránh tác dụng phụ kích ứng đường tiêu hóa (nếu có) 15 + Lợi dụng thức ăn cản trở di chuyển thuốc lòng ruột, thuốc giải phóng chậm, thuốc tác dụng chỗ lòng ruột, uống 1-2giờ sau bữa ăn tốt - Thuốc khơng bị ảnh hưởng thức ăn uống lúc được, nên uống vào bữa ăn hay sau ăn để tránh kích ứng dày - Thuốc thức ăn làm tăng hấp thu nên uống vào bữa ăn hay sau ăn để tăng SKD - Thức ăn kích thích tiết mật, điều có lợi với thuốc tan nhiều mỡ griseofulvin, vitamin A,D,E,K - Thức ăn hoạt hóa hệ thống men vận chuyển chất qua thành ruột, nhờ mà hấp thu thuốc có chất dinh dưỡng vitamin, glucose, acid amin, muối khoáng dễ dàng - Hợp phần thức ăn: giàu chất béo, nhiều đường, mặn chua cản trở di chuyển khối thức ăn từ dày xuống ruột Điều ảnh hưởng đến thuốc bền môi trường acid dày làm chậm di chuyển thuốc đến vị trí hấp thu tối ưu ruột non 2.2 Thức ăn làm thay đổi chuyển hóa thải trừ thuốc Thức ăn ảnh hưởng đến enzym chuyển hóa thuốc gan, ảnh hưởng đến pH nước tiểu, qua ảnh hưởng đến chuyển hóa xuất thuốc Tuy nhiên ảnh hưởng không lớn Tương tác Thuốc - Đồ uống 3.1 Nước - Nước đồ uống (dung mơi) thích hợp cho loại thuốc khơng xẩy tương kỵ hòa tan thuốc - Nước phương tiện để dẫn thuốc (dạng viên) vào dày - ruột, làm tăng tan rã hòa tan hoạt chất, giúp hấp thu dễ dàng Vì cần uống đủ nước (100 - 200 mL cho lần uống thuốc) để tránh đọng viên thuốc thực quản, gây kích ứng, loét - Đặc biệt cần ý: + Uống nhiều nước trình dùng thuốc (1,5 – 2L/ ngày) để làm tăng tác dụng thuốc (các loại thuốc tẩy), để làm tăng thải trừ làm tan dẫn xuất chuyển hóa thuốc (sulfamid, cyclophosphamid) + Uống nước bình thường để trì nồng độ thuốc cao ruột uống thuốc tẩy sán, tẩy giun (niclosamid, mebendazol) + Tránh dùng nước quả, nước khống base loại nước đóng hộp có gas loại nước làm hỏng thuốc gây hấp thu nhanh 3.2 Sữa Sữa chứa calci caseinat Nhiều thuốc tạo phức với calci sữa không hấp thu (tetracyclin, lincomycin, muối Fe ) Những thuốc dễ tan lipid tan lipid sữa chậm hấp thu Protein sữa gắn thuốc, làm cản trở hấp thu Sữa có pH cao nên làm giảm kích ứng dày thuốc acid 3.3 Cà phê, chè 16 - Hoạt chất cafein cà phê, nước chè làm tăng tác dụng thuốc hạ sốt giảm đau aspirin, paracetamol; lại làm tăng tác dụng phụ nhức đầu, tăng nhịp tim, tăng huyết áp bệnh nhân dùng thuốc loại MAOI - Tanin chè gây tủa thuốc có Fe alcaloid - Cafein gây tủa aminazin, haloperidol, làm giảm hấp thu; lại làm tăng hòa tan ergotamin, làm dễ hấp thu 3.4 Rượu ethylic Rượu (Alcol) có nhiều ảnh hưởng đến thần kinh trung ương, hệ tim mạch, hấp thu đường tiêu hóa Người nghiện rượu bị giảm protein huyết tương, suy giảm chức gan, lại gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc gan, rượu có tương tác với nhiều thuốc tương tác bất lợi Do dùng thuốc khơng uống rượu Với người nghiện rượu mà cần phải dùng thuốc, thầy thuốc cần kiểm tra chức gan, tình trạng tâm thần để chọn thuốc dùng liều lượng thích hợp, thời gian dùng thuốc phải ngừng uống rượu Một số tương tác thuốc rượu: - Alcol + NSAID Salicylat, Aspirin: Tăng tác dụng phụ đường tiêu hóa viêm loét, chảy máu Nếu + Paracetamol → nguy viêm gan - Alcol + Thuốc kháng Histamin H2 Cimetidin: Cimetidin tác dụng kìm hãm men microsom gan, làm chậm q trình chuyển hóa alcol → tăng alcol máu → nhức đầu, buồn nôn - Alcol + Thuốc giãn mạch, chống tăng huyết áp: Do tác dụng giãn mạch ngoại vi rượu, + thuốc giãn mạch hay + thuốc chống tăng huyết áp, → tụt huyết áp Ví dụ: Alcol + Nitroglycerin → chóng mặt, ngất xỉu alcol làm giản mạch - Alcol + Isoniazid → tăng viêm gan Thời điểm uống thuốc Việc chọn thời điểm uống thuốc hợp lý để đạt nồng độ cao máu, đạt hiệu mong muốn giảm tác dụng phụ cần thiết Nên nhớ rằng: - Uống thuốc vào lúc đói, thuốc bị giữ lại dày 10 - 30 phút - Uống lúc no (sau ăn), thuốc bị giữ lại - Như vậy, tùy theo tính chất thuốc, mục đích điều trị, có số gợi ý để chọn thời điểm uống thuốc sau: 4.1 Thuốc nên uống vào lúc đói (trước bữa ăn 1/2 - giờ) - Thuốc “bọc” dày để chữa loét trước thức ăn có mặt, sucralfat - Các thuốc không nên giữ lại lâu dày như: thuốc bền vững môi trường acid (ampicilin, erythromycin), loại viên bao tan ruột thuốc giải phóng chậ m 4.2 Thuốc nên uống vào lúc no (trong sau bữa ăn) - Thuốc kích thích tiết dịch vị (rượu khai vị), enzym tiêu hóa (pancreatin) chống đái tháo đường loại ức chế gluconidase nên uống trước bữa ăn 10 - 15 phút - Thuốc kích thích dày, dễ gây viêm loét đường tiêu hóa: thuốc chống viêm phi steroid, muối kali, quinin 17 - Những thuốc thức ăn làm tăng hấp thu, thức ăn làm chậm di chuyển thuốc nên kéo dài thời gian hấp thu: vitamin, viên nang amoxicilin, cephalexin, viên nén digoxin, sulfamid - Những thuốc hấp thu nhanh lúc đói, dễ gây tác dụng phụ: levodopa, thuốc kháng histamin H1 4.3 Thuốc bị ảnh hưởng thức ăn, uống lúc được: Prednisolon, theophylin, augmentin, digoxin 4.4 Thuốc nên uống vào buổi sáng, ban ngày - Các thuốc kích thích thần kinh trung ương, thuốc lợi niệu để tránh ảnh hưởng đến giấc ngủ - Các corticoid: thường uống liều vào sáng để trì nồng độ ổn định máu 4.5 Thuốc nên uống vào buổi tối, trước ngủ - Các thuốc an thần, thuốc ngủ - Các thuốc kháng acid, chống loét dày Dịch vị acid thường tiết nhiều vào ban đêm, việc dùng thuốc theo bữa ăn, thuốc kháng acid dùng chữa loét dày nên uống liều vào trước ngủ Cần nhớ không nên nằm sau uống thuốc, mà cần ngồi 15 - 20 phút uống đủ nước (100 - 200 mL nước) để thuốc xuống dày Dược lý thời khắc (chronopharmacology) cho thấy có nhiều thuốc có hiệu lực độc tính thay đổi theo nhịp ngà y đêm Tuy nhiên, điều trị, việc cho thuốc tuỳ thuộc vào thời gian xuất triệu chứng Ý nghĩa tương tác thuốc Trong lâm sàng, hiểu tương tác thuốc, thầy thuốc dùng thuốc phối hợp với mục đích: - Làm tăng tác dụng thuốc (hiệp đồng tăng mức) - Làm giảm tác dụng không mong muốn thuốc điều trị - Giải độc (thuốc đối kháng, thuốc làm tăng thải trừ, giảm hấp thu, trung hòa ) - Làm giảm quen thuốc kháng thuốc Tuy nhiên, không hiểu rõ tác dụng phối hợp, thầy thuốc làm giảm tác dụng điều trị tăng tác dụng độc thuốc Trong sách hướng dẫn dùng thuốc, thường có mục tương tác thuốc  ... (%) 50 25 12, 5 6 ,25 3,13 1,56 0,8 Bảng 3 .2 Trị số t½ giúp xác địng khoảng cách liều dùng Kháng sinh Cefotaxim Ceftazidim Ceftriaxon T½ 1,1 1,6 7, 3 Khoảng cách đưa thuốc Cứ 4-8 Cứ Cứ 12- 24 TƯƠNG... (Css) 10 - Quy tắc x t1 /2: thời gian cần thiết để thuốc xuất hoàn toàn khỏi thể - Những thuốc có t1 /2 dài đưa lần ngày thuốc có t1 /2 ngắn 2. 5 .2 Các yếu tố ảnh hưởng đến t1 /2 - Tương tác thuốc: đặc... có nghĩa sau bị 50% liều dùng, sau 16 bị 75 % liều dùng, sau 24 bị 87, 5% liều dùng Và có nghĩa sau 24 giờ, lượng thuốc lại 12, 5% liều dùng - Quy tắc x t1 /2: sau thời gian nầy, thuốc bảo hòa mơ thể