Nghiên cứu phân lập, tổng hợp và thử nghiệm các hợp chất có hoạt tính chống ung thư và HIV

DAI HOC QUOC GIA HA NOI DAI HOC KHOA HOC TIT NHIEN TRI/QNG Dfi TAI NGHIEN CUtJ KHOA HOC TRONG DIEM CAP DAI HOC QUOC GIA N G H I E N C U U P H A N LAP, TONG HOfP V A THU NGHIEM CAC HOP CHAT CO HOAT TINH CHONG U N G THU' V A HIV Ma so Chu tri de tai : QGTD.03.09 : PGS.TS Van Naoc Hudne OAt HOC QUOC GIA HA NOI T^UNG ^AVi THONG TIN THU ViEN I HA NOI, 2005 or^ r I 50^ LCfl CAM ON QUiiiitfj, y fi/fhup tot t/f/2 tnuf>4t frdu etu uiig, ed d'u'o'e Id nlid' su' giup oil Q3au Iduit dao truiUig ^£)ai hoe l-dtoa hoe tti uhieu ^gi oil edg ttg> idu Uiu/t pi uoi tlui'e hieu iTe td oien eiia iTe tdi, to Iduq f)tei c doe ^i)gi hoe gude gia ^C)ii Qldi, ^uu hoe l-dtoa hoe tu nhien ^ii t-tliou In QLdi Ha Ngi, ngdy 10 thdng 11 ndm 2006 Chu tri de tai PGS.TS, Vdn Ngoc Huong DAI HOC QUOC GIA HA N O I TRirC(NG DAI HOC KHOA HOC TI/NHIEN BAO CAO TOM TAT KET QUA NGHIEN CUU DE TAI NGHIEN ClTU KHOA HOC TRONG DIEM CAP DAI HOC QUOC GIA HA N O I TEN DE TAI: NGHIEN CUU PHAN LAP, TONG HOTP VA THUf NGHIEM CAC HOTP CHAT CO HOAT TINH CHONG UNG THUf VA HI MA SO: QGTD.03.09 Chu tri de tai: PGS.TS Van Ngoc Huong c A c CAN BO THAM GIA: GS.TSKH Nguyen Dinh Trieu GS.TSKH Nguyen Minh Thao GS.TSKH Phan Tong Son PGS.TS Nguyen Thi Di6m Trang PGS.TS Nuy^nVanDau PGS.TS Van Ngoc Huong HA NOI 2005 CAO TOM TAT KET QUA iNGHIEN CUU CUA DE TAI TRONG DIEM CAP DAI HOC QUOC GIA QDTD 03J Ten de tai ''Nghien cim phdn lap, tdng hgp vd thu: nghiem cdc hgp chdt co hoat tin chdng ung thu vd HJTV" Chu tri de tai : PGS.TS Van Nsoc Huong Cac can bo tham gia; STT Chuyen nganh Ho va ten Caquan GS.TSKH Nguyin Dinh Tneu Tdng hop huu co DHTH KHT -> GS.TSKH Nguyen Mmh Thao TCng hop huu ca DHTH KHT GS.TSKH Phan Tong Son Hop chat thien nhien DHTH KHT PGS.TS Nguyin Van Dau Hop chat thien nhien DHTH KHT PGS.TS Nguyin Thi Dilm Trang Hgp chat thien nhien DHTH KHT PGS.TS Van Ngoc Huang Hop chat thien nhien DHTH KHT Muc tieu va noi dung nghien cuu 4.1 Muc tieu ciia nghien citu 1- Suu tam, tuyen chon danh muc cac cay thuoc dan toe Viet Nam c6 ] chat chong ung thu va HIV 2- Phan lap va xac dinh cau true phan tu ciia cac hgp chat co hoat chong ung thu khang vi sinh vat mot sd cay thude dan tgc da tuyen choi 3- Tong hgp mot so dSn xuat thymidin phiic \ii cho tong hgp thudc chdng P AIDS Tdng hgp mot sd flavonoit co di vong N va S theo hudng chdng ung thu 4- Khao sat hoat tfnh chdng ung thu, khang vi sinh vat cua cac san p] phan lap va t6ng hgp dugc 5- Hoan thien quy trinh san xuat che ph^m vinca (h6n hgp vineristii vinblastin) va mot sd san phdm co trien vgng cua ket qua nghien cuu de chua cho san xuat thu 6- Gop phan dao lao thac sT cu nhan chuyen nganh hoa hoc cac hgp thien nhien va tdng hgp hiai ca CAO TOM TAT KET QUA NGHIEN CUU CUA DE TAI TRONG DIEM CAP DAI HOC QUOC GIA QDTD 03 Ten de tai "Nghien cicu phdn lap, tdng hap vd thii nghiem cdc hap chdt co hoat tin chdng ung thu vd HIV" Chu tri de tai : PGS.TS Van Naoc Huons Cac can bo tham gia; STT Chuyen nganh Ho va ten Caquan GS.TSKH Nguyin Dinh Tneu Tong hgp hiiu ca DHTH KHT GS.TSKH Nguyin Mmh Thao T6ng hgp huu ca DHTH KHT GS.TSKH Phan Tdng Son Hgp chat thien nhien DHTH KHT PGS.TS Nguyin Van Dau Hgp chat thien nhien DHTH KHT PGS.TS Nguyin Thi Dilm Trang Hgp chat thien nhien DHTH KHT PGS.TS Van Ngoc Huang Hgp chat thien nhien DHTH KHT Muc tieu va noi dung nghien cuu 4.1 Mac tieu ciia nghien citu 1- Suu trim, tuyen chgn danh muc cac cay thudc dan toe Viet Nam co chat chdng ung thu va HIV 2- Phan lap va xac dinh cau true phan tu cua cac hgp chat co hoat chdng ung thu khang vi sinh vat mot sd cay thudc dan tgc da tuydn chg] 3- Tong hgp mot sd din xuat thymidin phiic vu cho tong hgp thudc chdng F AIDS Tdng hgp mot sd flavonoit co di vong N va S theo hudng chdng ung thu 4- Khao sat hoat tinh chdng ung thu, khang vi sinh vat cua cac san p] phan lap va tdng hgp dugc 5- Hoan thien quy trinh san xuat che ph^m vinca (h6n hgp vineristii vinblastin) va mot sd san phdm co trien vgng cua ket qua nghien cuu dd chua cho san xuat thii 6- Gop phan dao tao thac sT cu nhan chuyen nganh hoa hoc cac hgp thien nhien \a tdng hgp hiai ca cuu 4.2.1 Nghien cicu cdc hoat chdt chdng ung thu, khdng vi sinh vat cc cdy thudc ddn tgc * Suu tam cac bai thudc gia truyin chdng ung thu kinh nghiem chdng un thu cua cac lang y ket hgp vdi cac tai lieu nghien cuu qudc te de tuydn chgn ca c^y thudc dan toe co hoat chat chdng ung thu va HIV, phuc vu cho nghien cij ciia de tai va bien soan cudn sach chuyen khao ve van dd * Chgn 18 cay thudc dan tgc de nghien ciiu cac hoat chat chdng ung th va HIV, 4.2.2 Tdng hgp cdc hap chdt hint ca co hoat tinh chdng ung thit vd HIV ® Tdi uu hda cac cdng doan cua qui trinh tdng hgp thymin tii etylpropinc va dietyloxalat va mot sd din xuat ciia thymindin de phiic vu cho san xuat thud chdng HIV (AZT, Stavudm ) ® Tdng hgp cac xeton a, P khong no chira di vdng nita va khao sat ho.^ tinh chdni^ uns thu cua chun^ 4.2.3 Nghien citu trien khai icng dung Hoan thien ba quy trmh san xuat cac che pham vinca, zerumbon va cac ch p h t o cd trien vgng va c6 y nghla phuc vii thuc te de dua vao cac chuang trim' KHCN cap nha nudc cac nam tdi hay ket hop vdi cac ca sd san xuat de sai xuat thiJ nghiem Cac ket qua nghien cuu da dat dugc 5.7 Nghien cicu cabin ® Tren co sd tu lieu nudc va the gidi da hoan bien soan cud; sach "50 cay thudc dan toe co hoat chat chdng ung thu va HIV" @ Da hoan nghien cuu cac hoat chat chdng ung thu va HIV l: cay thudc dan toe sau day: Teng tieng Viet n Teng tieng Viet Cay Ngai Ficus hispida L 10 Gay doc Garcinia multiflora Ch Gimg gio Zingiber zerumbetSm 11 Ngh§ ram Polygonum hydropiper Ba benh Euricoma logifolia Jack 12 Khao nham Machilus odoratissima Dua can Catharanthus roseus G.Donc 13 Cue van tho Tagetes erecta L Voi nha Cleistocalyx operculatus Thumb 14 Nghe vang Curcuma longa L Nhau nui Morinda citrifolia Sleium 15 Rieng pinan Alpinia pinnanensis Ro Vaccinium ballatum Roxb 16 Xuyen tam lien Andrographis paniculate San tran phong Ten tieng Latinh TT Ten tieng Latinh GCrng dai Zingiber cassumanarL 17 Rieng bac bo Alpinia tonkinensisGac Thorn 16m Phygonum chinensis L 18 San thuyen Syzygium resinosum V\ Ket qua da cdng bd 16 bai bao va bao cao khoa hgc tren cac tap chl chuyer nganh va hoi nghi khoa hgc, da phan lap, xac dinh cau true phan tir va thir hoat tin! chdng ung thu, vi sinh vat cua 32 chat, dd tim dugc chat cd hoat tfnh chdnc ung thu manh, cd kha nang ap dung vao thuc te 66 la hispidin cd IC3o-Hep-2 0,0012 |.tg/ml, IC5QRD=0,23f.ig/ml; 3,6,7-trimetoxy-14 - axetoxyphenanthroindolizidin cc IC5o-Hep-2 = 0,0005 ^g/ml; IC^Q RD = 0,0075 |.Lg/ml; Zerumbon c6 IC5oHep-2 = 1,0C |ig/ml, IC=;oRD = 0,34 |.ig/ml va IC5QHB ~ 0,31 i-ig/ml; Vincristin va Vinblastin (xem chi tiet d bao cao chinh) ® Da nghien ciiu tdng hgp dugc thymin va mot sd din xuat cua nd lam nguyen lieu cho tdng hgp Stavudin, zidovudin la cac thudc chdng HIV/AIDS va cong ho I, bai bao va bao cao khoa hgc (xem chi tiet d bao cao chmh) ® Da nghien ciru phan ung dong vong cac phenol, aminophenol vdi etylaxetoaxetat tao hydroxycumarin va hyroxyquinolon-2 la nguyen lieu cho tdng hgp cac chat xeton a, P- khong no va khao ciiu hoat linh sinh hgc cua chiing Da cdng bd 'j bai bao va bao cao khoa hoc tren cac tap chi khoa hgc chuyen nganh va tai hoi nghi khoa hgc Nhu vay cd2't bai bao va bao cao khoa hgc da cong bd (xem chi tiet bang 6.2 va 6.3 d bao cao toan van hay phu luc va 2) :>.z X ngnia thuc tien vd hieu qud cua viec dp dung ket qud nghien cicu (D Da hoan thien phuang phap tdng hgp thymin din den viec dl xuat de tai KHCN nam 2005, de tai da dugc tuyen chgn de dua dau thIu, ket qua chung loi da trung thau chii tri de tai "Nghien cixu tdng hgp Zidovudin (AZT) lam thudc dieu tri HIV/AIDS" Vdi kinh phf dugc cap 1.5ty Hien dl tai dang dugc thtre hien tai Khoa Hoa Trudng Dai hgc KHTN - DHQG Ha Ngi ® Da hoan thien quy trinh san xuat zerumbon tu cu gilng gio {Zingiber zerumbet Sm) hieu suat cao, chat lugng tdt va che phaim zerumbon de tridn khai nghien c\x\x hoat tfnh chdng ung thu va phdng ngua tai phat ung thu in vivo (tren chuot) Ket qua cho thay zerumbon khong nhirng tre che dugc su phat trien ung thu (58,7%) ma cdn ngan ngira tai phat ung thu ciia chuot sau phau thuat khdi u, keo dai cugc sdng ciia chiing len 106% so vdi ddi chung 0% d6 co tdi 30% sd chuot khong tai phat ung thu sau 40 nuoi d giai doan hau phau (chi tiet xem phu luc 5) CD Da qui trinh san xuat vinca (hon hgp vincristin va vinbkistin) tu la dua can [Cafharaiuhiis roseus G.Donc) va che pham cua nd de nghien cuu hoat linh chdng va phdng ngUa lai phat ung thu in \i\'o (tren chuot nhat trang dong Swiss) Ket qua cho thay vinca khong nhung uc che dugc sir phat trien ung thu 57% ma cdn keo dai cuoc sdng ciia chuot sau phau thuat them 73.6% so vdi ddi chung 0%, dd c() tdi 20% sd chuot sdng qua 40 nuoi sau phlu thuat ma khdng bi tai phat (xem chi tiet phuc luc ) ® Da hoan thien quy iriinh san xuat hispidin va 3.6,7-trimetoxy-14axetoxyphenanthroindoHzidin va che pham cua chiing de cho viec nghien ciiu in \ ivo hoat tfnh chdng va phdng ngua ung thu ciia chung 53 Cdc sdn phdm l