Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày tái phát di căn bằng phác đồ TCX

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN KHÁNH HÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY TÁI PHÁT - DI CĂN BẰNG PHÁC ĐỒ TCX Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS LÊ VĂN QUẢNG HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội, ban giám đốc Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, ban giám đốc bệnh viện K tạo điều kiện giúp đỡ tơi nhiều suốt q trình làm việc học tập Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu - Nguyên Trưởng Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, chủ tịch hội đồng, thầy cô Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội tận tình hướng dẫn bảo tạo điều kiện thuận lợi giúp suốt trình học tập thực đề tài PGS.TS Lê Văn Quảng - Trưởng Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội; Phó giám đốc, Bệnh viện K - Người thầy hết lòng giúp đỡ, dìu dắt hết lòng hướng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Những kiến thức kinh nghiệm Thầy dạy bảo hướng dẫn theo tơi suốt q trình làm nghề đầy thử thách vinh quang Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới lãnh đạo, tập thể bác sĩ, điều dưỡng y tá khoa Nội II - bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, nơi cơng tác, tận tình động viên, giúp đỡ tạo điều kiện cho học tập làm việc Xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, người sinh thành, dưỡng dục, yêu thương để có ngày hơm Xin cảm ơn người chồng bên cạnh giúp đỡ động viên ủng hộ, người trai bé xinh ln ngoan ngỗn động lực cổ vũ tinh thần lớn lao cho tơi suốt q trình học tập làm luận văn Tôi xin dành tặng nghiên cứu với lòng biết ơn sâu sắc tới bệnh nhân ung thư dày - người kiên cường chống chọi với bệnh tật Hà Nội, mùa Thu, tháng năm 2019 Học viên Nguyễn Khánh Hà LỜI CAM ĐOAN Tơi Nguyễn Khánh Hà, học viên cao học khóa 26 - Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy: PGS.TS Lê Văn Quảng Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 08 tháng 08 năm 2019 Học viên Nguyễn Khánh Hà DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh 5-FU 5-fluorouracil ALT Alanine AminoTransferase American Joint Committee on AJCC Cancer AST Aspartate AminoTransferase BCTT BMI Body Mass Index BN Eastern Cooperative Oncology ECOG Group GPB HFS Hand-foot syndrome International Agency for IARC Research on Cancer National Comprehensive NCCN Cancer Network PS Performance status Responnse Evaluation Criteria RECIST for Solid Tumors Union for International Cancer UICC Control UT UTBM UTDD WHO World Health Organization TCX Paclitaxel - Carboplatin Capecitabine DCF Docetaxel - Cisplatin - 5FU PFS Progression - free survival Tiếng Việt Men gan Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ Men gan Bạch cầu trung tính Chỉ số khối thể Bệnh nhân Tổ chức liên hiệp Ung thư Phương Đông Giải phẫu bệnh Hội chứng bàn tay-bàn chân Cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc tế Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ Thể trạng chung Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế Ung thư Ung thư biểu mô Ung thư dày Tổ chức Y tế Thế giới Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học UTDD 1.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh 1.1.2 Tuổi giới .3 1.1.3 Nguyên nhân yếu tố nguy .4 1.1.4 Các yếu tố bảo vệ 1.2 Giải phẫu bệnh .5 1.2.1 Vị trí khối u 1.2.2 Hình ảnh đại thể .6 1.2.3 Hình ảnh vi thể UTBM dày .6 1.3 Tiến triển UTDD 1.3.1 Tiến triển tự nhiên UTDD 1.3.2 UTDD tái phát 1.4 Triệu chứng UTDD tái phát - di 1.4.1 Biểu lâm sàng 1.4.2 Cận lâm sàng 1.4.3 Đánh giá lan tràn bệnh 10 1.5 Các yếu tố tiên lượng 11 1.5.1 Tuổi .11 1.5.2 Phân loại TNM .11 1.5.3 Độ biệt hóa 12 1.5.4 Cách thức phẫu thuật 12 1.5.5 Tổn thương lại sau điều trị 12 1.6 Điều trị ung thư dày 12 1.6.1 Nguyên tắc điều trị .12 1.6.2 Điều trị hóa trị ung thư dày 13 1.6.3 Hóa chất màng bụng điều trị ung thư dày di phúc mạc 16 1.7 Một số nghiên cứu vai trò điều trị hóa chất UTDD giai đoạn tái phát - di 16 1.7.1 Hóa trị so với chăm sóc giảm nhẹ đơn 16 1.7.2 Đa hóa trị so với đơn hóa trị 17 1.7.3 Một số nghiên cứu phối hợp hóa chất điều trị UTDD giai đoạn tiến xa, di 17 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu 23 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn .23 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .23 2.2 Phương pháp nghiên cứu 24 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24 2.2.2 Công thức tính cỡ mẫu 24 2.3 Các bước tiến hành .24 2.3.1 Thu thập thông tin lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân phương pháp điều trị trước 24 2.3.2 Thu thập thông tin trước điều trị phác đồ TCX 25 2.3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị độc tính 28 2.4 Xử lý số liệu 31 2.5 Đạo đức nghiên cứu 31 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 32 3.1.1 Đặc điểm chung 32 3.1.2 Đặc điểm bệnh học 35 3.2 ĐÁP ỨNG VỚI ĐIỀU TRỊ 38 3.2.1 Đặc điểm điều trị 38 3.2.2 Mức độ đáp ứng với điều trị 39 3.2.3 Một số yếu tố liên quan đến tỉ lệ đáp ứng 42 3.2.4 Một số yếu tố liên quan đến thời gian trì đáp ứng 45 3.3 Độc tính số tác dụng không mong muốn 51 3.3.1 Độc tính hệ tạo huyết 51 3.3.2 Mối liên quan độc tính hạ bạch cầu trung tính số yếu tố 51 3.3.3 Độc tính gan, thận 52 3.3.4 Một số tác dụng không mong muốn khác 53 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .54 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 54 4.1.1 Đặc điểm chung 54 4.1.2 Đặc điểm bệnh học .57 4.2 Đáp ứng với điều trị .62 4.2.1 Đặc điểm điều trị 62 4.2.2 Mức độ đáp ứng 63 4.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 67 4.4 Liên quan đáp ứng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển số yếu tố .69 4.5 Một số độc tính tác dụng khơng mong muốn phác đồ .72 KẾT LUẬN 76 KIẾN NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới đối tượng nghiên cứu 32 Bảng 3.2 Tiền sử bệnh lý thân gia đình 34 Bảng 3.3 Triệu chứng lâm sàng thời điểm tái phát - di 35 Bảng 3.4 Thời gian xuất tái phát - di 36 Bảng 3.5 Đặc điểm giai đoạn bệnh ban đầu 36 Bảng 3.6 Số vị trí di 37 Bảng 3.7 Liệu trình điều trị .38 Bảng 3.8 Liều điều trị 39 Bảng 3.9 Cải thiện triệu chứng trước sau điều trị 40 Bảng 3.10 Đánh giá đáp ứng điều trị đối tượng nghiên cứu 41 Bảng 3.11 Tuổi đáp ứng 42 Bảng 3.12 Giới đáp ứng 42 Bảng 3.13 Chỉ số toàn trạng trước điều trị đáp ứng .43 Bảng 3.14 Liều điều trị đáp ứng .43 Bảng 3.15 Vị trí tái phát - di đáp ứng .44 Bảng 3.16 Mô bệnh học đáp ứng 44 Bảng 3.17 Độc tính hóa chất hệ tạo huyết .51 Bảng 3.18 Liên quan độc tính hạ bạch cầu trung tính tuổi .51 Bảng 3.19 Liên quan độc tính hạ BCTT liều 52 Bảng 3.20 Độc tính hóa chất gan, thận 52 Bảng 3.21 Một số tác dụng không mong muốn 53 Bảng 4.1 Một số phác đồ nghiên cứu UTDD giai đoạn muộn 65 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Thể trạng trước điều trị 33 Biểu đồ 3.2 Lý vào viện .33 Biểu đồ 3.3 Đặc điểm số lượng vị trí tái phát - di 37 Biểu đồ 3.4 Đặc điểm thể mô bệnh học .38 Biểu đồ 3.5 Cải thiện số toàn trạng .39 Biểu đồ 3.6 Sống thêm bệnh không tiến triển 41 Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển tuổi 45 Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển giới 46 Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển thể trạng .47 Biểu đồ 3.10 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liều điều trị 48 Biểu đồ 3.11 Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển vị trí tái phát .49 Biểu đồ 3.12 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển mô bệnh học .50 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dày loại ung thư thường gặp giới Việt Nam Theo thống kê Globocan năm 2012, hàng năm giới có khoảng 989,600 ca mắc 738,000 ca tử vong UTDD [1] Tại Việt Nam theo ghi nhận ung thư Hà Nội năm 2011 cho tỉ lệ mắc 23,4/100.000 dân UTDD đứng hàng thứ loại ung thư hai giới [1] Trong điều trị UTDD, phẫu thuật phương pháp điều trị Bệnh nhân UTDD giai đoạn sớm điều trị triệt phẫu thuật Hóa trị đóng vai trò bổ trợ tân bổ trợ trường hợp bệnh nhân giai đoạn phẫu thuật khó phẫu thuật triệt Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân đến giai đoạn muộn, bệnh nhân tái phát, di sau phẫu thuật cao, bên cạnh có tới 2/3 trường hợp phát bệnh giai đoạn muộn, khơng khả phẫu thuật triệt [2] Hóa trị giai đoạn có vai trò chủ đạo, giúp cải thiện triệu chứng kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh Đã có nghiên cứu bệnh nhân giai đoạn tái phát, hóa trị có vai trò rõ rệt việc điều trị chăm sóc nâng đỡ cho bệnh nhân [2],[3] Hiện nay, có nhiều phác đồ nghiên cứu sử dụng điều trị UTDD giai đoạn tái phát: bên cạnh thuốc, hóa chất sử dụng từ năm 90 như: cisplatin, 5- FU, nhóm anthracycline… Trong năm gần đây, ngày có nhiều thuốc nghiên cứu định điều trị như: Các thuốc nhóm Taxan gồm có Docetaxel Paclitaxel, thuốc Oxaliplatin, Capecitabine, Irinotecan phác đồ DCF với phối hợp Docetaxel, Cisplatin, 5FU chứng minh có có hiệu tốt UTDD giai đoạn tái phát, di nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên đa trung tâm V325, kết tỷ lệ đáp ứng toàn nghiên cứu 37%, có 17% bệnh nhân bệnh tiến triển Thời gian sống thêm không 84 Nguyễn Bá Đức, Lại Phú Thái cs (2006) Tình hình ung thư Việt Nam giai đoạn 2001-2004 qua ghi nhận ung thư số vùng địa lý, Tạp chí Y học thực hành, 541, 9-18 85 Nguyễn Văn Hiếu (2010), Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư, Nhà xuất Y học, 256- 267 86 Nguyễn Xuân Kiên (2005), Nghiên cứu số yếu tố giải phẫu bệnh liên quan đến thời gian sống thêm sau phẫu thuật ung thư dày, Luận án tiến sỹ y học, Đại học quân y 87 Ozdemir NY1, Abali H, Oksüzoğlu B et al (2010) The efficacy and safety of reduced-dose docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil in the first-line treatment of advanced stage gastric adenocarcinoma, Med Oncol 88 Polyzos A, Felekouras E, Karatzas T et al (2012) Modified docetaxelcisplatin in combination with capecitabine as first-line treatment in metastatic gastric cancer a phase II study, Anticancer Res 89 Sanambar S, Mohagheghi MA, Montazeri A et al (2006) Quality of life in patients with advanced gastric cancer: a randomized trial comparing docetaxel, cisplatin, 5-FU (TCF) with epirubicin, cisplatin, 5-FU (ECF), BMC Cancer 90 Shah MA, Jhawer M, Ilson DH et al (2011) Phase II study of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma, J Clin oncol 91 Tebbutt NC, Cummins MM, Sourjina T et al (2010) Randomised, noncomparative phase II study of weekly docetaxel with cisplatin and 5fluorouracil or with capecitabine in oesophagogastric cancer: the AGITG ATTAX trial, Br J Cancer 92 Thuss-Patience PC, Hofheinz RD, Arnold D et al (2012) Perioperative chemotherapy with docetaxel, cisplatin and capecitabine (DCX) in gastro-oesophageal adenocarcinoma: a phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO), Ann Oncol 93 Wang J, Xu R, lI J et al (2016) Randomized multicenter phase III study of a modified docetaxel and cisplatin plus fluorouracil regimen compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced or locally recurrent gastric cancer, PubMed 94 Nguyễn Văn Hiếu Nguyễn Thị Hương (2008) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị phẫu thuật ung thư dày sớm bệnh viện K từ 2000-2006 Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 176-181 PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƯ DẠ DÀY PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên:………………… ………Số hồ sơ: Giới: Nam Nữ Tuổi: Nghề nghiệp: Địa chỉ: Số ĐT: Ngày vào viện: Ngày viện: PHẦN CHUYÊN MÔN Thông tin chung Lý vào viện: Đau bụng Gầy sút Sờ thấy u bụng Khác … Thời gian biểu bệnh đến vào viện: ……………… tháng Tiền sử: Uống rượu ………… năm2 Bệnh lý dày ………………… Bệnh lý phối hợp ……………4 Gia đình có người bệnh UT……… Chiều cao:……cm Cân nặng:…………kg Diện tích da:……m2 Các triệu chứng diễn biến trình điều trị: Mức độ triệu chứng: - Trước điều trị: Khơng có Mức độ vừa Sau đợt điều trị: Đỡ Hết triệu chứng Không đỡ Mức độ nặng Nặng lên Trước Sau Sau Sau Sau Sau Sau Sau Sau ck2 ck3 ck4 ck5 ck6 ck7 ck8 Triệu chứng Ghi ĐT ck1 Toàn trạng (PS) Theo ECOG Mệt mỏi Đau bụng Đầy bụng sớm Ăn Khó nuốt Buồn nôn Nôn Gày sút cân Hẹp môn vị Chảy máu TH Khác:……… ……………… Các triệu chứng thực thể, xét nghiệm cân lâm sàng diễn biến trình điều trị: Đánh giá triệu chứng:- Trước ĐT: Khơng có triệu chứng Có triệu chứng - Sau ĐT: Giảm/hết TC Không thay đổi Tăng Triệu chứng Khối u:……… - Kích thước - Di động Hạch:…………… - Kích thước - Di động Trước ĐT Lần đánh giá Lần đánh giá Ghi SÂ,CT bụng(di căn) - Vị trí - Kích thước XQ,CT ngực(di căn) - Vị trí - Kích thước CEA (ng/mL) CA19.9 (UI/mL) CA 72.4 (UI/mL) Khác:………… ………………… ………………… Mô bệnh học:……………… Độ mô học: Độ Độ Độ Chẩn đoán giai đoạn: T……N…… M…… Giai đoạn:………………… Thông tin điều trị Các phương pháp ĐT trước đây: Chưa ĐT PT triệu chứng Khác Các phương pháp ĐT phối hợp: Không PT TX CSGN …… ĐT hóa chất: Phác đồ:………………………………… Liều: ………% so với liều chuẩn Đánh giá đáp ứng ĐT: Số đợt ĐT:………… 18 >18 SGOT (AST) ≤ 40 SGPT (ALT) Ure (mmol/l) Creatinin(µmol/l) ≤7,5 ≤ 120 120,1-180 180,1-360 360,1-720 >720 Phân loại số tác dụng phụ không mong muốn khác theo WHO TDKMM Buồn nôn Nôn Tiêu chảy Tinh thần HFS Độ Không Độ Vẫn ăn Không lần/24h Không Độ Ăn giảm Độ Không ăn Độ Đe doạ 2-5 6-10 tính mạng > 10 lần lần/24h lần/24h hay cần 2-3 4-6 7-9 điều trị > 10 lần, lần/24h lần/24h, lần/24h, ngồi ban đêm, khơng máu, cần co thắt kiểm sốt, điều trị nhẹ co thắt Có ý Không Mệt, trầm Mệt,trầm nặng Mệt, trầm thay đổi cảm nhẹ cảm vừa cảm nặng tưởng tự Sưng phù sát Bong tróc đau gan da, lt, Khơng thay đổi Dị cảm, đau Sưng phù, nhói bàn cầm nắm tay bàn không thoải tay gan Chán ăn Táo bón Khơng Khơng chân Nhẹ mái Khó ăn Thi thoảng, Dai dẳng, cần thay đổi thường mụn ước, chân, Khơng thể đau nhiều Đe doạ ăn Ảnh tính mạng Đe doạ hưởng tính mạng chế độ ăn xuyên phải nghiêm thuốc dùng thuốc trọng, cần làm mềm nhuận tràng phân nhiễm lấy độc) tạo HÌNH ẢNH MINH HỌA thụt tháo phân nhân PHỤ LỤC (tắc ruột Bệnh nhân nữ 50 tuổi - K dày di gan đa ổ Tổn thương gan trước sau chu kỳ TCX Đáp ứng phần Bệnh nhân nữ 50 tuổi - K dày di gan đa ổ Tổn thương gan trước sau chu kỳ TCX Đáp ứng hoàn toàn Bệnh nhân nam 60 tuổi - K dày tái phát miệng nối Tổn thương chỗ trước điều trị Bệnh nhân nam 60 tuổi - K dày tái phát miệng nối Tổn thương chỗ sau chu kì Bệnh đáp ứng phần ... dụng phác đồ TCX điều trị bước UTDD giai đoạn tái phát, nhiên chưa có nghiên cứu thức đánh giá kết điều trị độc tính phác đồ Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu Đánh giá kết điều trị ung thư dày tái. .. ung thư dày tái phát - di phác đồ TCX ” với mục tiêu: Đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển phác đồ TCX điều trị ung thư dày tái phát - di bệnh viện Ung Bướu Hà Nội... Tổn thư ng lại sau điều trị 12 1.6 Điều trị ung thư dày 12 1.6.1 Nguyên tắc điều trị .12 1.6.2 Điều trị hóa trị ung thư dày 13 1.6.3 Hóa chất màng bụng điều trị ung thư