Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG VĂN ĐỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG VĂN ĐỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc MÃ SỐ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên GS.TS Võ Xuân Minh HÀ NỘI, 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án gốc hồn tồn tơi viết Đề tài phần Đề tài KC 10.15/11-15 mà tham gia Các số liệu, kết nêu luận án trung thực công nhận hợp lệ để sử dụng tất nguồn thơng tin có luận án Hoàng Văn Đức i LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới GS TS Võ Xuân Minh PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên người thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lòng giúp đỡ tơi q trình thực luận án Tơi xin chân thành cảm ơn quan tâm đặc biệt gợi ý quý báu PGS TS Nguyễn Đăng Hòa, GS TS Phạm Thị Minh Huệ, PGS.TS Đàm Thanh Xuân, PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến, PGS.TS Nguyễn Đình Luyện, PGS TS Phạm Ngọc Bùng, PGS TS Nguyễn Văn Long, TS Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Vũ Thị Thu Giang, PGS.TS Nguyễn Văn Hân… Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế giúp đỡ q trình cơng tác, học tập thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Sau đại học, Phòng Tổ chức cán tồn thể Bộ mơn, Phòng ban nhà trường, quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Cảm ơn phối hợp giúp đỡ cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học, Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội trình thực đề tài Cuối cùng, tơi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đồng nghiệp động viên, giúp đỡ suốt năm qua Hoàng Văn Đức ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT vii DANH MỤC CÁC BẢNG .ix DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ xii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 FELODIPIN .3 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính chất lí hố 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Liều dùng .5 1.1.5 Các thuốc lưu hành chứa felodipin 1.2 HỆ PHÂN TÁN RẮN VƠ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN .7 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Độ ổn định vật lý 1.2.3 Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vơ định hình 11 1.2.4 Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vơ định hình 12 1.2.5 Một số chất mang dùng hệ phân tán rắn 12 1.2.6 Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin 13 1.3 VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 18 1.3.1 Hệ cốt thân nước 18 iii 1.3.2 Cơ chế giải phóng thuốc 18 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân nước hydroxy propyl methyl cellulose 20 1.3.4 Các nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài 23 1.3.5 Các nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học thuốc felodipin 25 1.4 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ 26 1.4.1 Khái niệm 26 1.4.2 QbD nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài 31 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 33 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 33 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu .34 2.1.3 Chất chuẩn, thuốc đối chiếu 34 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 35 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.3.1 Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD) 35 2.3.2 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin 36 2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén 38 2.3.4 Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan độ hòa tan felodipin 39 2.3.5 Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn .46 2.3.6 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén 47 2.3.7 Các phương pháp khác 48 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 PHÂN TÍCH THUỐC ĐỐI CHIẾU 49 3.1.1 Đặc tính lý hóa thuốc đối chiếu Plendil® ER 49 iv 3.1.2 Độ hòa tan thuốc đối chiếu Plendil® ER .50 3.2 HỒ SƠ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG THUỐC NGHIÊN CỨU 51 3.2 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FELODIPIN 53 3.2.1 Định lượng felodipin hòa tan in vitro phương pháp UV-VIS 53 3.2.2 Định lượng felodipin phương pháp HPLC 54 3.2.3 Định lượng felodipin hòa tan in vitro HPLC .60 3.2.4 Định lượng felodipin dịch sinh học HPLC – MS/MS 61 3.3 BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN 62 3.3.1 Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi 62 3.3.2 Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy 69 3.3.3 Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy 74 3.4 BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC QUI MƠ PHỊNG THÍ NGHIỆM .79 3.4.1 Nghiên cứu sàng lọc cơng thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 79 3.4.2 Ứng dụng chất lượng theo thiết kế xây dựng công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài 83 3.4.3 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên .88 3.4.5 Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/lô 91 3.5 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN/LÔ 95 3.5.1 Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mô 10.000 viên/lô 95 3.5.2 Thẩm định quy trình sản xuất với lơ qui mơ 10.000 viên/lô 101 3.6 ĐỀ XUẤT, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO 102 v 3.6.1 Đề xuất thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén felodipin 5mg GPKD .102 3.6.2 Đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài .102 3.7 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC .106 3.7.1 Đánh giá tương đương in vitro viên môi trường pH1,2, pH4,5 pH6,5 106 3.7.2 Đánh giá động học giải phóng thuốc nghiên cứu thuốc đối chiếu 107 3.7.3 Đánh giá tương đương sinh học in vivo viên người tình nguyện so sánh với thuốc đối chiếu 108 CHƯƠNG BÀN LUẬN 114 4.1 Về phương pháp định lượng felodipin 114 4.2 Về nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin 117 4.3 Về nghiên cứu bào chế viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước 129 4.4 Về nghiên cứu xây dựng thẩm định quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước qui mô 10.000 viên/lô .139 4.5 Về đề xuất, thẩm định tiêu chuẩn chất lượng đánh giá độ ổn định viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước 142 4.6 Về đánh giá tương đương sinh học viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu .144 4.7 So sánh kết đề tài nghiên cứu với nghiên cứu công bố .147 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 151 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ .152 TÀI LIỆU THAM KHẢO .153 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AIC ASD AUC AUMC BCS BP CM CMAs CPPs CQAs DĐVN DSC EP FbD FDP FTIR GLP GMP HHVL HME HPLC HPMC HPTR Akaike Information Criterion (Tiêu chuẩn thông tin Akaike) Hệ phân tán rắn vơ định hình (Amorphous solid dispersion) Area under curve (Diện tích đường cong nồng độ – thời gian) Area under moment curve (Diện tích đường cong nồng độ x thời gian – thời gian) Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế (Biopharmaceutical classification system) British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Chất mang Critical material attributes (Các thuộc tính nguyên liệu quan trọng) Critical process parameters (Các thơng số quy trình quan trọng) Critical quality attributes (Các thuộc tính chất lượng quan trọng) Dược điển Việt Nam Differential Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) Formulation by Design (Xây dựng công thức theo thiết kế) Felodipin (Fourier transform infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại chuyển dạng fourier) Good Laboratory Practice (Thực hành thí nghiệm tốt ) Good Manufacturing Practice (Thực hành sản xuất tốt) Hỗn hợp vật lý Hot-melt extrusion (Đùn nóng chảy) High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) Hydroxy propyl methyl cellulose Hệ phân tán rắn vii ICH IVIVC LLOQ LQC MQC MRT QbD QbT QCS QRM QTPP PLX POE PVP SEM TGA US FDA International Conference on Harmonization (Hiệp hội hòa hợp quốc tế) In-vitro in-vivo correlation (tương quan tương đương độ hòa tan tương đương sinh học) Lower limit of quantification (Giới hạn định lượng dưới) Low quality control sample (Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp) Middle quality control sample (Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ trung bình) Mean residence time (Thời gian lưu trung bình) Quality by Design (Chất lượng theo thiết kế) Quality by Test (Chất lượng theo kiểm tra) Quality control sample (Mẫu kiểm tra) Quality risk management (Quản lý rủi ro chất lượng) Quality target product profile (Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm) Poloxame Polyoxyethylen Polyvinyl pyrrolidon Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét) Thermo gravimetric analysis (Phân tích trọng lượng nhiệt) The United States Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Mỹ) USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) XRD X-ray Diffraction (Nhiễu xạ tia X) viii ... phương pháp định lượng felodipin 114 4.2 Về nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin 117 4.3 Về nghiên cứu bào chế viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước... 3.4.1 Nghiên cứu sàng lọc công thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 79 3.4.2 Ứng dụng chất lượng theo thiết kế xây dựng cơng thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài. .. đến giải phóng felodipin từ viên .88 3.4.5 Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mơ 1000 viên/ lơ 91 3.5 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHĨNG KÉO DÀI