Nghiên cứu ảnh hưởng của alen CYP2C192, CYP2C193 và một số yếu tố liên quan tới tính đáp ứng của clopidogrel ở bệnh nhân nhồi máu não

fim tlêm[11Tăng Phụ[75chưa[[41]] BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ ĐỨC THUẦN NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA ALEN CYP2C19*2, CYP2C19*3 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÍNH ĐÁP ỨNG CỦA CLOPIDOGREL Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ ĐỨC THUẦN NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA ALEN CYP2C19*2, CYP2C19*3 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÍNH ĐÁP ỨNG CỦA CLOPIDOGREL Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO Chuyên ngành: Khoa học thần kinh Mã số: 9720159 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS PHẠM ĐÌNH ĐÀI PGS.TS TRẦN VĂN KHOA HÀ NỘI-NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi Đỗ Đức Thuần, nghiên cứu sinh chuyên ngành Khoa học thần kinh, mã số 9720159, Học viện Quân y, xin cam đoan: Đây cơng trình nghiên cứu thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy Phạm Đình Đài Thầy Trần Văn Khoa Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực, xác nhận chấp thuận sở nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Tác giả ĐỖ ĐỨC THUẦN MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục sơ đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Nhồi máu não 1.1.1 Định nghĩa đột quỵ não .3 1.1.2 Bệnh sinh nhồi máu não vai trò tiểu cầu nhồi máu não .3 1.1.3 Phân loại nhồi máu não 1.1.4 Lâm sàng nhồi máu não 1.1.5 Dịch tễ học nhồi máu não 1.1.6 Clopidogrel điều trị, dự phòng nhồi máu não 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới tính đáp ứng clopidogrel 11 1.2.1 Dược lý học clopidogrel 11 1.2.2 Sự đáp ứng clopidogrel điều trị dự phòng nhồi máu não .12 1.2.3 Khái niệm phương pháp đánh giá đáp ứng clopidogrel 13 1.2.4 Một số yếu tố gen CYP2C19 liên quan với tính đáp ứng clopidogrel 17 1.2.5 Ảnh hưởng alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 tới tính đáp ứng clopidogrel 20 1.2.6 Tính đáp ứng clopidogrel với hiệu điều trị, dự phòng nhồi máu não biện pháp khắc phục 26 1.3 Các nghiên cứu giới nước 28 1.3.1 Nghiên cứu giới 28 1.3.2 Nghiên cứu nước .31 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .34 2.1 Đối tượng nghiên cứu 34 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân .34 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .34 2.2 Phương pháp nghiên cứu 35 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35 2.2.2 Các bước tiến hành 37 2.2.3 Các tiêu chuẩn chẩn đoán sử dụng nghiên cứu 38 2.2.4 Quy trình tiến hành đo độ ngưng tập tiểu cầu 44 2.2.5 Xét nghiệm xác định kiểu alen CYP2C19*2 CYP2C19*3 .48 2.3 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 52 2.4 Xử lý số liệu nghiên cứu 53 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .57 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu .57 3.2 Kết nghiên cứu số yếu tố gen CYP2C19 liên quan với tính đáp ứng clopidogrel 65 3.2.1 Tỷ lệ kháng clopidogrel 65 3.2.2 Liên quan giới với tính đáp ứng clopidogrel 66 3.2.3 Liên quan tuổi với tính đáp ứng clopidogrel 68 3.2.4 Liên quan BMI với đáp ứng clopidogrel 69 3.2.5 Liên quan đặc điểm lâm sàng với tính đáp ứng clopidogrel 72 3.2.6 Liên quan nghiện rượu, hút thuốc lá, bệnh đồng diễn tới tính đáp ứng clopidogrel .74 3.2.7 Liên quan lipid máu với tính đáp ứng clopidogrel .76 3.2.8 Liên quan số số sinh hóa máu với tính đáp ứng clopidogrel 77 3.2.9 Liên quan số huyết học với tính đáp ứng clopidogrel .80 3.2.10 Liên quan hình ảnh cắt lớp vi tính sọ não, siêu âm động mạch cảnh với đáp ứng clopidogrel 82 3.2.11 Liên quan thuốc điều trị với tính đáp ứng clopidogrel 85 3.3 Kết nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 tới tính đáp ứng clopidogrel .87 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 93 4.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 93 4.2 Một số yếu tố gen CYP2C19 liên quan với tính đáp ứng clopidogrel 96 4.2.1 Tỷ lệ kháng clopidogrel 96 4.2.2 Liên quan giới tới tính đáp ứng clopidogrel 97 4.2.3 Liên quan tuổi với tính đáp ứng clopidogrel 98 4.2.4 Ảnh hưởng BMI tới tính đáp ứng clopidogrel .99 4.2.5 Liên quan số yếu tố lâm sàng với tính đáp ứng clopidogrel 101 4.2.6 Liên quan nghiện rượu, hút thuốc bệnh đồng diễn với tính đáp ứng clopidogrel .103 4.2.7 Liên quan số sinh hóa máu với tính đáp ứng clopidogrel 109 4.2.8 Liên quan số cơng thức máu với tính đáp ứng clopidogrel .112 4.2.9 Liên quan thể nhồi máu não với tính đáp ứng clopidogrel .113 4.2.10 Liên quan số siêu âm động mạch cảnh với tính đáp ứng clopidogrel 114 4.2.11 Liên quan thuốc điều trị với tính đáp ứng clopidogrel .115 4.3 Ảnh hưởng alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 tới tính đáp ứng clopidogrel .118 KẾT LUẬN 125 KIẾN NGHỊ 127 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt ADP AHA AMP ASA CYP COX CRP CT Phần viết đầy đủ Adenosine diphosphate American Heart Association (Hội Tim mạch Hoa Kỳ) Adenosine monophosphate American Stroke Association (Hội Đột quỵ Hoa Kỳ) Cytochrome P450 Cyclooxygenase C-reactive protein (protein phản ứng C) Computed Tomography (cắt lớp vi tính) 10 11 ĐNTTC ĐTĐ FDA Độ ngưng tập tiểu cầu Đái tháo đường Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý GP HDL-C Thuốc Thực phẩm Hoa Kỳ) Glycoprotein High-density lipoprotein cholesterol (lipoprotein IMT cholesterol tỷ trọng cao) Intima-media thickness (độ dày nội trung mạc động LDL-C mạch) Low-density lipoprotein cholesterol (lipoprotein LTA cholesterol tỷ trọng thấp) Light transmission aggregometry (đo độ truyền MLCT MPV mRS NIHSS quang) Mức lọc cầu thận Mean platelet volume (thể tích trung bình tiểu cầu) Modified Rankin scale (thang điểm Rankin cải tiến) National Institutes of Health Stroke Scale (Thang NMN RLLP THA TIA điểm đột quỵ sức khỏe quốc gia) Nhồi máu não Rối loạn lipid Tăng huyết áp Transient Ischaemic Attack (Cơn thiếu máu não TXA2 UCMC WHO thoáng qua) Thromboxan A2 Ức chế men chuyển World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ DANH MỤC CÁC BẢNG 1.1 Các phương pháp xét nghiệm độ ngưng tập tiểu cầu 15 1.2 Tỷ lệ, chức alen CYP2C19 trình tự đột biến 23 1.3 Sự phân bố kiểu hình CYP2C19 24 1.4 Khuyến cáo lựa chọn clopidogrel dựa vào kiểu gen CYP2C19 .27Y 2.1 Phân chia mức độ thừa cân béo phì người Châu Á .39 2.2 Định nghĩa phân độ tăng huyết áp (mmHg) 41 2.3 Phân độ sức theo Hội đồng nghiên cứu Y học Anh 42 2.4 Thang điểm Rankin cải tiến 43 2.5 Kiểu hình kiểu gen CYP2C19 43 2.6 Thành phần phản ứng PCR 50 2.7 Chu trình nhiệt phản ứng PCR 9700 hãng Applied biosystems 3.1 Đặc điểm tuổi bệnh nhân nghiên cứu 57 3.2 Đặc điểm nhân trắc học bệnh nhân nghiên cứu 58 3.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 59 3.4 Thời gian từ khởi phát đến điều trị clopidogrel 60 3.5 Các thể rối loạn lipid máu bệnh nhân nghiên cứu 61 3.6 Tiền sử bị nhồi máu não, TIA dùng clopidogrel .62 3.7 Các tiêu công thức máu theo giới 63 3.8 Sử dụng thuốc điều trị bệnh kết hợp theo giới 64 3.9 Tỷ lệ kháng clopidogrel theo giới .66 3.10 Tỷ lệ kháng clopidogrel nhóm tuổi theo giới .67 3.11 Độ ngưng tập tiểu cầu tuổi 60 68 Bảng Tên bảng Trang 110 Spokoyny I., Barazangi N., Jaramillo V et al (2014) Reduced clopidogrel metabolism in a multiethnic population: prevalence and rates of recurrent cerebrovascular events, J Stroke Cerebrovasc Dis, 23(4): 694-8 111 Wang T.H., Bhatt D.L., Topol E.J (2006) Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity, Eur Heart J, 27(6): 647-54 112 Smith S.C.J., Feldman T.E., Hirshfeld J.W.J et al (2006) ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention), J Am Coll Cardiol, 47(1): e1-121 113 Ray S (2014) Clopidogrel resistance: the way forward, Indian heart journal, 66(5): 530-534 114 Hồng Quốc Hòa (2015) Nhồi máu tim có ST chênh lên, trong: Bệnh động mạch vành - Chẩn đoán điều trị, Nhà xuất Y học TP Hồ Chí Minh, 172-201 115 Gorelick P.B., Farooq M.U (2013) Advances in our understanding of "resistance" to antiplatelet agents for prevention of ischemic stroke, Stroke Res Treat, 2013: 727842 116 Lundstrom A., Wallen H., von Arbin M et al (2015) Clopidogrel Resistance after Minor Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack is Associated with Radiological Cerebral Small-Vessel Disease, J Stroke Cerebrovasc Dis, 24(10): 2348-57 117 Nakagawa I., Park H.S., Yokoyama S et al (2016) Influence of Diabetes Mellitus and Cigarette Smoking on Variability of the Clopidogrel-Induced Antiplatelet Effect and Efficacy of Active Management of the Target P2Y12 Reaction Unit Range in Patients Undergoing Neurointerventional Procedures, J Stroke Cerebrovasc Dis, 25(1): 163-71 118 Đỗ Quang Huân, Hồ Tấn Thịnh (2013) Tỷ lệ không đáp ứng với điều trị thuốc chống kết tập tiểu cầu bệnh nhân can thiệp động mạch vành qua da, Y học thực hành (878), 8/2013: 9-13 119 Lee S.S., Lee S.J., Gwak J et al (2007) Comparisons of CYP2C19 genetic polymorphisms between Korean and Vietnamese populations, Ther Drug Monit, 29(4): 455-9 120 Veiga M.I., Asimus S., Ferreira P.E et al (2009) Pharmacogenomics of CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 and MDR1 in Vietnam, Eur J Clin Pharmacol, 65(4): 355-63 121 Lim Y.-J., Cha E.-Y., Jung H.-E et al (2014) Genetic polymorphisms of CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, and CYP3A5 in Vietnamese-Koreans, Transl Clin Pharmacol, 22(2): 70-77 122 Vũ Ngọc Trung, Phạm Thị Hồng Nhung, Nguyễn Thúy Mậu CS (2016) Kết bước đầu xác định tần số phân bố kiểu gen CYP2C19 người bệnh hội chứng mạch vành cấp số bệnh viện Hà Nội, Y học Việt Nam, Tập 449- Tháng 12- Số - 2016: 127-131 123 Easton J.D., Saver J.L., Albers G.W et al (2009) Definition and evaluation of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease The American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists, Stroke, 40(6): 2276-93 124 World Health Organization (2000) The Asia-Pacific perspective : redefining obesity and its treatment, Sydney : Health Communications Australia 125 World Health Organization (1992) Dependence syndrome, In: The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinical descriptions and diagnostic guidelines Switzerland, 69-70 126 Bộ Y tế (2017) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị đái tháo đường típ 2, 3319/QD-BYT: 2-29 127 Lackland D.T (2013) Hypertension: Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure guidelines, Curr Opin Neurol, 26(1): 8-12 128 Nguyễn Lân Việt, Đỗ Doãn Lợi, Phạm Mạnh Hùng CS (2015) Rối loạn lipid máu, trong: Thực hành bệnh Tim mạch, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 124-135 129 Neogi T., Jansen T.L., Dalbeth N et al (2015) 2015 Gout Classification Criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative, Arthritis Rheumatol, 67(10): 2557-68 130 Mula-Abed W.S., Al Rasadi K., Al-Riyami D (2012) Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR): A Serum Creatinine-Based Test for the Detection of Chronic Kidney Disease and its Impact on Clinical Practice, Oman Medical Journal, 27(2): 108-113 131 Zanchetti A., Rosei E.A., Dal Palu C et al (1998) The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness, J Hypertens, 16(11): 1667-76 132 Lee K.W., Park Y.J., Rho Y.-N et al (2011) Measurement of carotid artery stenosis: correlation analysis between B-mode ultrasonography and contrast arteriography, Journal of the Korean Surgical Society, 80(5): 348-354 133 Đặng Phúc Đức (2013) Một số thang điểm thường dùng bệnh nhân đột quỵ não, trong: Đột quỵ não, Nhà xuất y học, Hà Nội, 498-523 134 Kim I.S., Jeong Y.H., Kang M.K et al (2010) Correlation of high post-treatment platelet reactivity assessed by light transmittance aggregometry and the VerifyNow P2Y12 assay, J Thromb Thrombolysis, 30(4): 486-95 135 Namazi S., Kojuri J., Khalili A et al (2012) The impact of genetic polymorphisms of P2Y12, CYP3A5 and CYP2C19 on clopidogrel response variability in Iranian patients, Biochem Pharmacol, 83(7): 903-8 136 Nguyễn Văn Dũng, Nguyễn Thi Hùng (2010) Khảo sát khác biệt giới, yếu tố nguy cơ, bệnh lý kèm, nguyên nhân hậu lâm sàng đột quỵ thiếu máu não cấp theo tuổi, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, Tập - Số đặc biệt tháng 10/2010: 10 137 Nguyễn Văn Thông, Nguyễn Hoàng Ngọc, Nguyễn Hồng Quân CS (2010) Đánh giá hiệu điều trị 1162 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não Trung tâm đột quỵ - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, Tập - Số đặc biệt tháng 10/2010: 1324 138 De Jong G., Kessels F., Lodder J (2002) Two Types of Lacunar Infarcts, Stroke, 33(8): 2072-2076 139 Bogousslavsky J., Van Melle G., Regli F (1988) The Lausanne Stroke Registry: analysis of 1,000 consecutive patients with first stroke, Stroke, 19(9): 1083-92 140 Su J.F., Hu X.H., Li C.Y (2015) Risk factors for clopidogrel resistance in patients with ischemic cerebral infarction and the correlation with ABCB1 gene rs1045642 polymorphism, Experimental and Therapeutic Medicine, 9(1): 267-271 141 Zisaki A., Miskovic L., Hatzimanikatis V (2015) Antihypertensive drugs metabolism: an update to pharmacokinetic profiles and computational approaches, Current pharmaceutical design, 21(6): 806822 142 Choi Y.H., Lee M.G (2006) Effects of enzyme inducers and inhibitors on the pharmacokinetics of metformin in rats: involvement of CYP2C11, 2D1 and 3A1/2 for the metabolism of metformin, British journal of pharmacology, 149(4): 424-430 143 Gremmel T., Steiner S., Seidinger D et al (2010) Adenosine diphosphate-inducible platelet reactivity shows a pronounced age dependency in the initial phase of antiplatelet therapy with clopidogrel, J Thromb Haemost, 8(1): 37-42 144 Mohebali D., Kaplan D., Carlisle M et al (2014) Alterations in platelet function during aging: clinical correlations with thromboinflammatory disease in older adults, Journal of the American Geriatrics Society, 62(3): 529-535 145 Lev E.I., Patel R.T., Maresh K.J et al (2006) Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance, J Am Coll Cardiol, 47(1): 27-33 146 Wagner H., Angiolillo D.J., Ten Berg J.M et al (2014) Higher body weight patients on clopidogrel maintenance therapy have lower active metabolite concentrations, lower levels of platelet inhibition, and higher rates of poor responders than low body weight patients, J Thromb Thrombolysis, 38(2): 127-36 147 Riyahi N., Tohit E.R.M., Thambiah S.C et al (2018) Plateletrelated cytokines among normal body mass index, overweight, and obese Malaysians, Asia Pac J Clin Nutr, 27(1): 182-188 148 Angiolillo D.J., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E et al (2005) Platelet function profiles in patients with type diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment, Diabetes, 54(8): 2430-5 149 Vinik A.I., Erbas T., Park T.S et al (2001) Platelet dysfunction in type diabetes, Diabetes Care, 24(8): 1476-85 150 Chen X., Fang L., Lin H et al (2017) The Relationship between Type Diabetes and Platelet Indicators, Iran J Public Health, 46(9): 1211-1216 151 Angiolillo D.J., Bernardo E., Zanoni M et al (2011) Impact of insulin receptor substrate-1 genotypes on platelet reactivity and cardiovascular outcomes in patients with type diabetes mellitus and coronary artery disease, J Am Coll Cardiol, 58(1): 30-9 152 Akturk I.F., Caglar F.N., Erturk M et al (2014) Hypertension as a risk factor for aspirin and clopidogrel resistance in patients with stable coronary artery disease, Clin Appl Thromb Hemost, 20(7): 749-54 153 Nadar S., Lip G.Y (2003) The prothrombotic state in hypertension and the effects of antihypertensive treatment, Curr Pharm Des, 9(21): 1715-32 154 Jauch E.C., Saver J.L., Adams H.P et al (2013) Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke, Stroke, 44(3): 870-947 155 Helal I., Zerelli L., Krid M et al (2012) Comparison of C-reactive protein and high-sensitivity C-reactive protein levels in patients on hemodialysis, 23(3): 477-483 156 Weber M., Bhatt D.L., Brennan D.M et al (2011) High-sensitivity C-reactive protein and clopidogrel treatment in patients at high risk of cardiovascular events: a substudy from the CHARISMA trial, Heart, 97(8): 626-31 157 Prasad K (2006) C-reactive protein (CRP)-lowering agents, Cardiovasc Drug Rev, 24(1): 33-50 158 Asher E., Fefer P., Shechter M et al (2014) Increased mean platelet volume is associated with non-responsiveness to clopidogrel, Thromb Haemost, 112(1): 137-41 159 Khaspekova S.G., Ziuriaev I.T., Iakushkin V.V et al (2014) [Mean platelet volume: interactions with platelet aggregation activity and glycoprotein IIb-IIIa and Ib expression levels], Biomed Khim, 60(1): 94-108 160 Verdoia M., Pergolini P., Rolla R et al (2015) Mean platelet volume and high-residual platelet reactivity in patients receiving dual antiplatelet therapy with clopidogrel or ticagrelor, Expert Opin Pharmacother, 16(12): 1739-47 161 Prodan C.I., Joseph P.M., Vincent A.S et al (2008) Coated-platelets in ischemic stroke: differences between lacunar and cortical stroke, J Thromb Haemost, 6(4): 609-14 162 Smith N.M., Pathansali R., Bath P.M (1999) Platelets and stroke, Vasc Med, 4(3): 165-72 163 Bath P.M., Blann A., Smith N et al (1998) Von Willebrand factor, Pselectin and fibrinogen levels in patients with acute ischaemic and haemorrhagic stroke, and their relationship with stroke sub-type and functional outcome, Platelets, 9(3-4): 155-9 164 Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J et al (1997) Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study, Circulation, 96(5): 1432-7 165 Simons P.C.G., Algra A., Bots M.L et al (1999) Common Carotid Intima-Media Thickness and Arterial Stiffness, Circulation, 100(9): 951-957 166 Ramsis N., El-Hawary A.A., Ismail E (1998) Relation between Carotid Intima-Media Thickness, Platelet Surface Activation and Endothelial Cell Markers, Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis, 28(5): 268-275 167 Koyama H., Maeno T., Fukumoto S et al (2003) Platelet P-selectin expression is associated with atherosclerotic wall thickness in carotid artery in humans, Circulation, 108(5): 524-9 168 Wan H., Zhang L., Yi T et al (2017) The relationship between the level of mean platelet volume and the carotid artery intima-media thickness in patients with type diabetes mellitus, International Journal of Diabetes in Developing Countries, 37(2): 137-140 169 Kim G.B., Kim J.K., Park S et al (2011) Effect of atorvastatin and clopidogrel co-administration after coronary stenting in korean patients with stable angina, Korean circulation journal, 41(1): 28-33 170 Angiolillo D.J., Bernardo E., Ramírez C et al (2006) Insulin Therapy Is Associated With Platelet Dysfunction in Patients With Type Diabetes Mellitus on Dual Oral Antiplatelet Treatment, Journal of the American College of Cardiology, 48(2): 298-304 171 Wu Z.K., Wang J.J., Wang T et al (2015) Clopidogrel resistance response in patients with coronary artery disease and metabolic syndrome: the role of hyperglycemia and obesity, Journal of geriatric cardiology : JGC, 12(4): 378-382 172 Harmsze A.M., Van Werkum J.W., Moral F et al (2011) Sulfonylureas and on-clopidogrel platelet reactivity in type diabetes mellitus patients, Platelets, 22(2): 98-102 173 Shao H., Lu J., Xu Y.T et al (2016) Metabolic Interaction Potential between Clopidogrel and Sulfonylurea Antidiabetic Agents: Effects on Clopidogrel Bioactivation, Pharmacology, 97(1-2): 18-24 174 Erices R., Cubillos S., Aravena R et al (2017) Diabetic concentrations of metformin inhibit platelet-mediated ovarian cancer cell progression, Oncotarget, 8(13): 20865-20880 175 Jeong Y.H., Tantry U.S., Kim I.S et al (2011) Effect of CYP2C19*2 and *3 loss-of-function alleles on platelet reactivity and adverse clinical events in East Asian acute myocardial infarction survivors treated with clopidogrel and aspirin, Circ Cardiovasc Interv, 4(6): 585-94 176 Jia D.M., Chen Z.B., Zhang M.J et al (2013) CYP2C19 polymorphisms and antiplatelet effects of clopidogrel in acute ischemic stroke in China, Stroke, 44(6): 1717-9 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA ALEN CYP2C19*2, CYP2C19*3 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÍNH ĐÁP ỨNG CỦA CLOPIDOGREL Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO Họ tên bệnh nhân: ………… …………… Tuổi: …….(Năm sinh:…… ) Chế độ: …………… Giới: ……….(nam:1, nữ :0) Số bệnh án: ………… Ngày vào viện: Số lưu: ……………………………………… ……………… Ngày viện: …………………………… Ngày bắt đầu uống clopidogrel: …/…./201… Ngày xét nghiệm (XN) độ ngưng tập tiểu cầu: …./…./201… Quê quán: ……………………………………………………………………… Số điện thoại liên hệ: ………………… Tiên sử gia đình có người đột quỵ: … (có 1, khơng : 0) Vào viện ngày thứ ….….của bệnh Cân nặng: … kg; Chiều cao: … cm Tiền sử (có 1, khơng : 0) Đái tháo đường: … Tăng huyết áp: ….Rối loạn lipid máu: … ……………… Đang hút thuốc lá: ….Nghiện rượu: … Bệnh gut mạn: ….Nhồi máu não: ……… Bệnh tim thiếu máu cục bộ:………………………………… Đã dùng clopidogrel: ……… Khởi phát Thời điểm khởi phát: … (theo 24 giờ) Hoàn cảnh khởi phát: … (gắng sức:1, căng thẳng :2, nghỉ ngơi: 0) Cách khởi phát: … ( đột ngột: 1, đột ngột, tăng dần nấc: 2, từ từ: 3) Các triệu chứng khởi phát (có 1, khơng : 0) Đau đầu: … Rối loạn ý thức: Nôn, buồn nôn: … ……… Rối loạn ngôn ngữ: … Co giật: …………………… Rối loạn vòng: ………………………… (RLNN giác quan: 1, RLNN vận động: 2, RLNN tồn bộ: 3, khơng RLNN: 0) Liệt nửa người: …… Rối loạn cảm giác nửa người: ………………… Liệt dây thần kinh sọ não: …… (không:0, có đánh theo số thư tự dây bị TT) Các triệu chứng nằm viện (có 1, không : 0) HA: HA tối đa: …… mmHg Rối loạn ý thức: … Liệt nửa người: HA tối thiểu: … mmHg (GCS vào: … …… GCS XN:……… ) (MRC tay vào: …/5 MRC chân vào: …/5 MRC tay XN: …/5 MRCchân XN: …/5) Liệt dây thần kinh sọ não: ….(khơng:0, có đánh theo số thư tự dây bị TT) Rối loan cảm giác nửa người: ……………… Rối loạn ngôn ngữ: (RLNN giác quan: 1, RLNN vận động: 2, RLNN tồn bộ: 3, khơng RLNN: 0); Rối loạn vòng:……………… Thất điều nửa người: ……… Rối loạn ngôn ngữ, bàn tay vụng về:……… mRS vào:… mRS xét nghiệm:…… (Theo điểm MRS) Cận lâm sàng: - ĐNTTC sau dùng clopidogrel: - % Công thức máu: HC (T/l) Hb (g/l) He (%) BC (G/l) N% TC (G/l) MCV(f/L) NE(G/l) LY(G/l) MO(G/l) EO(G/l) MPV(f/L) Xét nghiệm sinh hóa máu: Glucos HbA1C Ure Ceatinin Abu Protein Choles TG HDL-C LDL-C A uric Homocystein CRP Na+ K+ GOT GPT BilirubinTP BilirubinTT e [Đơn vị tính số xét nghiệm Glucose, Ure, cholesterol (Choles), triglycerid (TG), HDL, LDL, Na+, K+: tính theo mmol/L; Ceatinin, axit uric (A uric), Homocystein (Homocysteine, BilirubinTP, BilirubinTT: tính theo umol/L; albumin (Abu), protein: tính theo g/L; HbA1C tính %; CRP tính theo mg/L; GOT, GPT tính theo U/L] - Kiểu gen: (CYP2C19*1/*1: 1; CYP2C19*1/*2: 2; CYP2C19*1/*3: 3; CYP2C19*2/*2: 4; CYP2C19*2/*3: 5; CYP2C19*3/*3: 6) CT sọ não: … (NMN: 1, NM ổ khuyết: 2, NMN+ NM ổ khuyết =3) Siêu âm động mạch cảnh IMT: … mm, mức độ hẹp: % Các thuốc điều trị: (có:1, không: 0) + Cerebrolysin 20 ml, TMC sáng chiều: …… + Piracetam 8g, TMC sáng chiều: …………… + Choline alfoscerate 2g, TB sáng chiều:………… + Clopidogrel 75 mg x viên uống sau ăn: ……………… + Hạ huyết áp: nhóm chẹn kênh canxi Ức chế thụ thể angiotensin + Lợi tiểu: Furosemide mg; …… mg; ức chế men chuyển chẹn beta ; Thiazide mg mg ; Indapamide: (có:1; khơng sử dụng:0) + Hạ đường huyết: Insulin UI, nhóm sulfonylurea: mg; + Hạ điêu trị rối loạn lipid máu: nhóm statin CHỦ NHIỆM KHOA biaguanide: ……… mg, mg fibrat NGƯỜI LẬP BỆNH ÁN BS ĐỖ ĐỨC THUẦN mg PHỤ LỤC 2: ĐƠN XIN TỰ NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU HỌC VIỆN QUÂN Y Số 160 Phùng Hưng, Phường Phúc La, Quận Hà Đơng, Hà Nội GIẤY ĐỜNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU (Dành cho bệnh nhân người đại diện pháp lý bệnh nhân nhồi máu não) Tên đề tài: Nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 một số yếu tố liên quan tới tính đáp ứng clopidogrel bệnh nhân nhồi máu não Mã số đề tài: 9720159 Chuyên ngành: Khoa học thần kinh Chủ nhiệm đề tài: Ths BS Đỗ Đức Thuần  Tôi khẳng định đọc hiểu thông tin giới thiệu nghiên cứu hỏi nghiên cứu viên điều chưa hiểu rõ ngày:  Tôi biết tham gia tơi hồn tồn tự nguyện tơi rút lui mà khơng cần nêu lý Tôi biết rõ việc rút lui hay tham dự khơng ảnh hưởng đến chăm sóc y tế hay trách nhiệm pháp lý  Tơi hiểu (hoặc người nhà tôi) lấy 4ml máu tĩnh mạch xét nghiệm alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 phục vụ cho mục đách đề tài Tôi biết tơi muốn tơi xem lại kết xét nghiệm, yêu cầu bảo mật kết hủy kết xét nghiệm  Tơi hiểu hồ sơ bệnh án cá nhân có trách nhiệm đề tài quan liên quan nghiên cứu Tôi đồng ý cho cá nhân ghi chép hồ sơ bệnh án tơi  Tơi đồng ý tình nguyện tham gia vào nghiên cứu Ngày Họ tên người tham gia Họ tên người làm chứng tháng Nghiên năm 200 cứu (Hoặc người đại diện pháp lý) _ _ viên cho người tham gia, cho nghiên cứu viên, giữ với hồ sơ bệnh án PHỤ LỤC 3: Tiêu chuẩn chẩn đoán gout ACR/EULAR 2015 Các bước chẩn đoán Bước 1: Tiêu chuẩn đầu vào Tiêu chuẩn ≥ đợt sưng đau khớp ngoại Điểm vi hay bao hoạt dịch (bao Có/Khơng dịch) Phát tinh thể urat Bước 2: Tiêu chuẩn vàng khớp có triệu chứng hay bao hoạt dịch (tức là, dịch Có/Khơng khớp) hạt tophy Bước 3: Nếu không phát tinh thể urat * Lâm sàng + Khớp cổ chân hay bàn Đặc điểm chân (ngoại trừ khớp bàn ngón viêm hay vài khớp chân cái) + Khớp bàn ngón chân 2 Tính chất đợt viêm cấp - Đỏ khớp - Không chịu lực ép sờ + tính chất vào khớp viêm + tính chất - Khó khăn lại hay vận động + tính chất khớp Đặc điểm thời gian (có ≥ đợt đau cấp, không sử dụng thuốc kháng viêm): - Thời gian đau tối đa < 24h đợt điển hình - Khỏi triệu chứng đau ≤ 14 ngày - Khỏi hoàn toàn đợt cấp Hạt tophi Nhiều đợt tái phát điển hình Khơng Có * Cận lâm sàng + < 240 mmol/l Xét nghiệm acid uric máu Xét nghiệm dịch khớp Chẩn đoán hình ảnh -4 + 240 - < 360 mmol/l + 360 - < 480 mmol/l + 480 - < 600 mmol/l + ≥ 600 mmol/l Không phát tinh thể urat -2 Có chứng - Siêu âm: dấu hiệu đường đôi - DECT (dual energy computed tomography: chụp cắt lớp vi tính lượng kép) scanner: bắt màu urat đặc biệt Xquang: Hình ảnh bào mòn xương bàn tay bàn chân Chẩn đoán (+) GOUT Hiện diện TỔNG ĐIỂM ≥8 ... có nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 yếu tố liên quan tới tính đáp ứng clopidogrel đối tượng bị bệnh động mạch vành [15], [16] Nhưng chưa thấy công bố nghiên cứu ảnh hưởng alen yếu. .. yếu tố liên quan tới tính đáp ứng clopidogrel bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não Để nâng cao hiệu sử dụng clopidogrel điều trị, dự phòng nhồi máu não tiến hành nghiên cứu đề tài Nghiên cứu ảnh hưởng. .. Ảnh hưởng BMI tới tính đáp ứng clopidogrel .99 4.2.5 Liên quan số yếu tố lâm sàng với tính đáp ứng clopidogrel 101 4.2.6 Liên quan nghiện rượu, hút thuốc bệnh đồng diễn với tính đáp ứng