21YHDP~1.PDF y học

Hội nghị khoa học Miền Trung - Tây Nguyên CẬP NHẬT ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH, ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI Lê Văn Nho, Nguyễn Nguyên Trang Trường Đại học Kỹ thuật Y-Dược Đà Nẵng Tóm tắt Heliccobacter pylori (H.pylori) đề kháng kháng sinh tăng lên toàn giời yếu tố ảnh hưởng đến hiệu phác đồ điều trị Các nghiên cứu cho thấy hiệu phác đồ điều trị ba thuốc chuẩn có clarithromycin định thập kỷ qua khơng hiệu tình trạng đề kháng thuốc H.pylori gia tăng mạnh Bên cạnh đó, kháng sinh nhạy cảm với H.pylori gia tăng đề kháng cách đáng kể amoxicillin, metronidazole, tetracycline, levofloxacine Tình trạng H.pylori đề kháng đa thuốc báo động giới; đặc biệt nước phát triển Nhìn chung, giới chưa có kiểm sốt sử dụng kháng sinh hiệu quả, điều trị tiệt trừ H.pylori gặp nhiều thách thức Từ khóa: Helicobacter pylori, đề kháng kháng sinh, cập nhật điều trị SUMMARY UPDATE OF ANTIBIOTIC RESISTANCE AND TREATMENT IN HELICOBACTER PYLORI Lê Văn Nho, Nguyễn Nguyên Trang The current rate of antibiotic resistance in Helicobacter pylori is increasing worldwide and is a major factor affecting the effectiveness of treatment regimens for for H pylori Studies have shown that the standard triple-drug regimen for Helicobacter pylori with clarithromycin which has been indicated for more than three decades is no longer effective due to a strong increase in H pylori antibiotic resistance Besides, antibiotics that are sensitive to H.pylori also significantly increase resistance such as amoxicillin, metronidazole, tetracycline, levofloxacine The condition of multi-drug resistant Helicobacter pylori is also alarming in the world; especially in developing countries In general, there are no effective control methods of antibiotic use in the world, so the eradication of Helicobacter pylori is still challenging Key word: Helicobacter pylori, antibiotic resistance, treatment update Bệnh viện Phong - Da liễu Trung ương Quy Hoà 90 Hội nghị khoa học Miền Trung - Tây Nguyên I Đặt vấn đề H.pylori gây bệnh dày ruột bao gồm loét dày tá tràng, ung thư dày, u lympho MALT Phác đồ ba thuốc chuẩn với liệu trình 7-14 ngày bao gồm thuốc ức chế bơm proton H+ (PPI), amoxicillin clarithromycin phác đồ điều trị tiệt trừ H.pyloriđã khẳng định có hiệu cao ba thập kỷ qua [10] Điều trị tiệt trừ H.pylorilàm lành ổ loét dày tá tràng, giảm tỷ lệ ung thư dày tránh tái phát loét Trong năm gần đây, phác đồ ba thuốc chuẩn có xu hướng tăng lên tỷ lệ thất bại từ 20% đến 40% khơng đạt mục tiêu điều trị tiệt trừ H.pylori> 80% trở lên (theo phân tích ITT) theo khuyến cáo [11], [18] Chính vậy, phác đồ ba thuốc chuẩn khơng lựa chọn điều trị tiệt trừ H.pylori, đòi hỏi cần có phác đồ thay Bên cạnh đó, tình trạng kháng thuốc H.pyloringày tăng lên kháng sinh đóng vai trò quan trọng phác đồ ba thuốc chuẩn clarithromycin nên phác đồ bốn thuốc có bismuth phác đồ ba thuốc có levofloxacin đặc biệt quan tâm, khuyến cáo tiệt trừ H.pyloriở bệnh nhân viêm, loét dày tá tràng qua điều trị lần bị thất bại [10], [18], [19] Tình hình đề kháng kháng sinh H.pylori có biến đổi khác theo khu vực giới, nhiên, nghiên cứu cho thấy đề kháng kháng sinh H.pylori ngày tăng lên hầu hết nước; đặc biệt nước khu vực thu nhập trung bình thấp Nguyên nhân đề kháng điều trị tiệt trừ H.pylori thất bại: bệnh nhân khơng hồn thành liệu trình tác dụng phụ thuốc; thuốc vào niêm mạc dày hạn chế tác động tế bào [15], [16]; chuyển hóa PPI gan liên quan đến cytochrome P450, isoenzym CYP2C19, IL1ß yếu tố dẫn đến thất bại điều trị [15]; yếu tố liên quan đến kháng kháng sinh gồm có đặc điểm di truyền vật chủ (người), chủng tộc quốc gia có chương trình quản lý sử dụng kháng sinh chưa hiệu Chính vậy, kháng kháng sinh nguy thất bại điều trị tiệt trừ H.pylori[7], [10], [16], [18] Các nghiên cứu tổng hợp giới cho thấy tỷ lệ kháng clarithromycin từ 1990 đến 2010 23,7%-37,8%; metronidazole 30,6%-69,7% Đây kháng sinh chìa khóa tham gia vào phác đồ ba thuốc chuẩn suốt thập niên vừa qua ngày có xu hướng giảm hiệu tiệt trừ H.pyloricủa phác đồ này, đặc biệt khu vực có tình trạng kháng với clarithromycin > 20% [15],[16], [17], [18], [19] Với xu hướng ngày gia tăng vi khuẩn kháng kháng thuốc toàn giới, ngày 27 tháng năm 2017, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) công bố danh sách mầm bệnh đề kháng kháng sinh cần ưu tiên để phát triển kháng sinh Tổ chức Y tế giới công bố danh sách nhằm hướng dẫn hỗ trợ việc nghiên cứu phát triển (R & D) loại kháng sinh Danh sách công cụ để đảm bảo R & D đáp ứng nhu cầu khẩn cấp y tế công cộng.H.pylori vi khuẩn thuộc nhóm vi khuẩn kháng thuốc nằm nhóm ưu tiên phát triển kháng sinh [15], [19] Bệnh viện Phong - Da liễu Trung ương Quy Hoà 91 Hội nghị khoa học Miền Trung - Tây Nguyên II NỘI DUNG 2.1Tình hình kháng kháng sinh củaH.pyloritrên giới 2.1.1 H.pylori đề kháng nguyên phátđơn kháng sinh H.pylori đề kháng kháng sinh chung giới amoxicillin, clarithromycin, metronidazole, tetracycline, levofloxacin, đa đề kháng kháng sinh là: 11,2%, 17,2%, 26,7%, 5,9%, 16,2% 1,4% [16] Tỷ lệ đề kháng chung đơn kháng sinh giới 9,6% [19 ] Bảng Tỷ lệ kháng kháng sinh quốc gia [16]: Khu AMO CLA MET TET LEV Châu 8/352 118/402 177/401 11/393 NA Mỹ 2,2% 29,3% 44,1% 2,7% Châu 113/172 NA 159/172 58/132 0/40 Phi 65,6% 92,4% 43,9% 0,0% vực Đa kháng sinh 53/352 15,0% NA 60/157 1.544/8.139 192/517 11/456 106/908 21/252 11,6% 18,9% 37,1% 2,4% 11,6% 8,3% Châu 3/599 352/3.156 420/2.459 14/599 148/614 204/2.272 Âu 0,5% 11,1% 17,0% 2,1% 24,1% 8,9% 184/1.640 2.014/11.697 948/3.549 94/1.580 254/1.562 278/2876 11,2% 17,2% 26,7% 5,9% 16,2% 9,6% Châu Á Chung AMO: amoxicillin, CLA: clarithromycin, MET: metronidazole, TET: tetracycline, LEV: levofloxacin Đề kháng nguyên phát clarithromycin: Kháng clarithromycin yếu tố tiên lượng thất bại điều trị quan trọng nhất; quần thể có tỷ lệ kháng clarithromycin từ 15 đến 20% hạ thấp tỷ lệ tiệt trừ 80% phác đồ ba thuốc chuẩn (PPI+2 kháng sinh) Do khuyến cáo khơng sử dụng phác đồ có clarithromycin khu vực có tỷ lệ kháng clarithromycin > 15-20% [10], [16], [17] Tình trạng kháng clarithromycin phát 2.014/11.697 trường hợp, chiếm 17,2%; số đó, xu hướng tăng lên đề kháng H.pylori châu Âulà 352/ 3.156, (11.1%), châu Á 1.544 / 8.139 trường hợp (18,9%); châu Mỹ 118/402 trường hợp (29,3%), khác biệt thống kêđáng kể (p 15% PPI + CLA + (AMOX/MET) hoặcphác đồ thuốc có bismuth Phác đồ thuốc có bismuth, khơng có bismuthPhác đồ thuốc khơng có bismuth (nối tiếp đồng thời) Phác đồ thuốc có bismuth PPI + LEV + AMOX PPI + LEV + AMOX Điều trị tiệt trừ dựa vào test nhạy cảm kháng sinh H.pylori Bệnh viện Phong - Da liễu Trung ương Quy Hoà 98 Hội nghị khoa học Miền Trung - Tây Nguyên 2.3.2 TheoĐồng thuận Maastrich V/2017 [17]: Khuyến cáo 1: Điều trị tiệt trừ H.pylori phác đồ dự báo kết thành cơng hay thất bại biết chủng H.pylori đề kháng, nhạy cảm quần thể Khuyến cáo 2: Ở khu vực cho thấy tỷ lệ đề kháng clarithromycin > 15% cần loại bỏ phác đồ ba thuốc chuẩn có clarithromycin Khuyến cáo 3: Ở khu vực đề kháng clarithromycin cao (>15%), phác đồ bốn thuốc có bismuth khơng có bismuth, phác đồ đồng thời (PPI, amoxicillin, clarithromycin nitroimidazole khuyến cáo Ở khu vực có đề kháng kép clarithromycin metronidazole, phác đồ bốn thuốc có bismuth (gọi BQT) khuyến cáo phác đồ điều trị cho bệnh nhân viêm, loét dày tá tràng có H.pylori Khuyến cáo 4: Chỉ định thời gian phác đồ bốn thuốc có bismuth cần kéo dài 14 ngày, khu vực chứng minh phác đồ 10 ngày hiệu tương đương phác đồ 14 ngày định 10 ngày Khuyến cáo 5: Đề kháng clarithromycin ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu phác đồ ba thuốc phác đồ nối tiếp; đề kháng metronidazole ảnh hưởng hiệu phác đồ nối tiếp; đề kháng kép clarithromycin metronidazole làm suy giảm hiệu điều trị phác đồ nối tiếp, bắc cầu đồng thời Khuyến cáo 6: Phác đồ đồng thời: PPI, amoxicillin, clarithromycin, metronidazole tinidazole đánh giá thích hợp phác đồ thuốc khơng có bismuth chủng H.pylori đề kháng kháng sinh Khuyến cáo 7: Ở khu vực đề kháng clarithromycin, phác đồ ba thuốc chuẩn đánh phác đồ điều trị kinh nghiệm; phác đồ bốn thuốc có bismuth phác đồ thay Khuyến cáo 8: Sử dụng liều cao PPI hai lần ngày làm gia tăng hiệu phác đồ ba thuốc chuẩn esomeprazole rabeprazole lựa chọn châu Âu khu vực Bắc Mỹ Khuyến cáo 9: Thời gian điều trị phác đồ ba thuốc có PPI-clarithromycin cần kéo dài 14 ngày, trừ số khu vực, phác đồ ba thuốc thời gian ngắn chứng minh hiệu Khuyến cáo 10: Sau thất bại với phác đồ thuốc có bismuth, phác đồ ba thuốc bốn thuốc có levofloxacin nên khuyến cáo Trong trường hợp đề kháng với quinolon cao, kết hợp bismuth với kháng sinh khác rifabutin có lẽ lựa chọn Bệnh viện Phong - Da liễu Trung ương Quy Hoà 99 Hội nghị khoa học Miền Trung - Tây Nguyên Khuyến cáo 11: Sau thất phác đồ ba thuốc, phác đồ bốn thuốc chứa bismuth ba thuốc chứa fluoroquinolone phác đồ bốn thuốc khuyến cáo phác đồ Khuyến cáo 12: Sua thất bại điều trị lần, cần cấy kháng sinh đồ, xét nghiệm phân tử gen kháng thuốc cần khuyến cáo để định hướng điều trị Khuyến cáo 13: Sau thất bại phác đồ (ba thuốc có clarithromycin) phác đồ thuốc (có bismuth), khuyến cáo sử dụng phác đồ ba thuốc có levofloxacin Ở vùng có đề kháng với fluoroquinolone, khuyến cáo kết hợp bismuth với kháng sinh khác phác đồ cứu vãn có rifabutin Sơ đồ 2: Hướng dẫn điều trị H pylori theo đồng thuận Maastricht V [ 17] Đề kháng clarithromycin > 15% Đề kháng metronidazole thấp Phác đồ thuốc chuẩn PPI – amoxicillin – metronidazole Đề kháng clarithromycin metronidazole kép thấp Phác đồ thuốc có bismuth phác đồ thuốc khơng có bismuth Đề kháng clarithromycin metronidazole kép cao Phác đồ thuốc có bismuth IV Kết luận H pylori đề kháng với loại kháng sinh khác gia tăng hầu hết quốc gia vùng lãnh thổ Thực hành lâm sàng hướng dẫn điều trị người bệnh cộng đồng cần nắm bắt thơng tin dịch tễ tình hình đề kháng H.pylori; đặc biệt kháng đóng vai trò chủ yếu tiệt trừ vi khuẩn nhằm đưa định, điều chỉnh phác đồ hợp lý Các quốc gia cần nhấn mạnh nhu cầu giám sát thường xuyên liên tục H pyloriđể chủ động giảm thiểu tình trạng kháng kháng sinh riêng biệt (kể đa kháng) H.pylori Trong trình thực hành lâm sàng, cần quan tâm H.pylori đề kháng clarithromycin mức < 15% > 15-20% để có giải pháp trị liệu tiệt trừ H.pylori tốt hiệu TÀI LIỆU THAM KHẢO Đinh Cao Minh, Bùi Hữu Hoàng (2013), ‘’Đánh giá đề kháng kháng sinh Helicobacter pylori bệnh nhân viêm loét dày- tá tràng điều trị tiệt trừ thất bại’’, Tạp chí Khoa học tiêu hố Việt Nam, VIII(33),tr.2139-2140 Phan Trung Nam, Trần Văn Huy, Trần Thị Như Hoa, Lê Văn An, Antonella Santona, Bianca Paglietti, Salvatore Rubino (2013), ‘’Tình hình đề kháng kháng sinh Helicobacter pylori khu vực miền Trung hai năm 2012-2013 kỹ thuật E-test’’, Tạp chí Khoa học tiêu hố Việt Nam, VIII(33), tr.2122-2132 Lê Đình Minh Nhân, Võ Thị Chi Mai (2006), ‘’Tính đề kháng kháng sinh Helicobacter pylori bệnh viêm loét dày tá tràng’’, Y học TP Hồ Chí Minh, 10 (Phụ số Bệnh viện Phong - Da liễu Trung ương Quy Hoà 100 Hội nghị khoa học Miền Trung - Tây Nguyên 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 1),tr.73-75 Nhóm nghiên cứu quốc gia GARP-Việt Nam (NWG) (2010) ‘’Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh kháng kháng sinh ViệtNam’’ Hà Thị Minh Thi, Trần Văn Huy (2013), ‘’Ứng dụng kỹ thuật PCR-RFLP để xác định đột biến A2142G A2143G gene 23S rRNA gây đề kháng Clathromycine vi khuẩn Helicobacterpylori’’, Tạp chí Y dược học (14), tr.56-63 Nguyễn Đức Toàn, Nguyễn Văn Thịnh, Nguyễn Thị Nguyệt, Dương Thu Hương, Nguyễn Thị Hồng Hạnh, Tạ Long, Lê Hữu Song (2012), ‘’Tình hình kháng kháng sinh Helicobacter pylori bệnh nhân viêm dày loét tá tràng’’, Tạp chí Khoa học tiêu hoá Việt Nam, VI I(27), tr.1783-1789 Phạm Hùng Vân, Phạm Thái Bình (2013) ‘’Kháng sinh - Đề kháng kháng sinh - Kỹ thuật kháng sinh đồ - Các vấn đề thường gặp’’ Nhà xuất Y học, TP Hồ Chí Minh, tr.51-75,108-110 Nguyễn Thúy Vinh, Nguyễn Thị Hồng Hạnh, Hoàng Tuấn Anh, Nguyễn Thị Quỳnh Hoa, Lê Băng Sơn, Nguyễn Văn Hòa, Hà Văn Mạo (2003), Vấn đề kháng Clarithromycin, Amoxicillin Metronidazole vi khuẩn ‘’Helicobacter pylori năm (20002002), Y học Việt Nam (4), tr.45-52 Queck C, Pham TS Kieu TT, Pham TB, Luu LBN, Le TKT, Pham HV (2016), ‘’H.pylori đề kháng kháng sinh clarithromycin: Kết nghiên cứu 193 chủng vi khuẩn phân lập từ bệnh nhân viêm loét dày Việt Nam’’, Tạp chí Khoa học Tiêu hóa Việt Nam, tập 9, số 45, tr 2872-2880 Tạ Long (2003), “Bệnh lý dày tá tràng vi khuẩn Helicobacter Pylori’’, Nhà xuất Y học, tr 22, 25, 26, 28-29, 73, 98, 101-105, 123-125 Tạ Long, Trịnh Tuấn Dũng, Bùi Xuân Trường, (2010), “Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori, loét dày tá tràng ung thư dày Việt Nam’’, Tạp chí Khoa họcTiêu hóa Việt Nam, Tập V-Số 20, tr 1317-1334 Binh, T T., Shiota, S., Nguyen, L T., Ho, D D., Hoang, H H., Ta, L., Trinh, Collins J., Ibrahim A.A., Smoot D.A (2006), “Antibiotic therapy for H.pylori”, Med Clin N Am, 90, pp 1125-1140 D T., Fujioka, T., Yamaoka, Y (2013), The incidence of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori in Vietnam, J Clin Gastroenterol, 47(3), pp.233-238 Egan B.J, Katicic M, O’Connor H.J, O’Marain C.A (2007), “Treatment of H.pylori”, H.pylori,12 (Suppl.1), pp 31-37 Francesco V.D et al (2019), ‘’Worldwide H.pylori antibiotic resistance: a systematic review’’, J Gastrointestin Liver Dis, Vol.19 No 4, pp.409-414 Malfertheiner P, Megraud F, O’ Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, et al (2015), “Current concepts in the management of H.pylori infection: the Maastricht IV Consensus Report ‘’, Gut, 56, pp 772-781 Malfertheiner P, Megraud F, O’ Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, et al (2017), “Management of H.pylori infection—the Maastricht V/Florence Consensus Report‘’, Gut, 66, pp 6-30 Savoldi A., et al (2018), ‘’Prevalence of Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori: A Systematic Review and Meta-analysis in World Health Organization Regions’’ Gastroenterology 2018;155, pp.1372–1382 Yamaoka Yoshio, Ansari Shamshul (2018), ‘’Current understanding and management of Helicobacter pylori infection: an updated appraisal’’, pp.1-10 Bệnh viện Phong - Da liễu Trung ương Quy Hoà 101