KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CÁC CA PHẢN VỆ VỚI THUỐC KHÁNG SINH VÀ PHÁT HIỆN TÍN HIỆU THUỐC – PHẢN VỆ TRONG CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR GIAI ĐOẠN 2010 - 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO – BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CÁC CA PHẢN VỆ VỚI THUỐC KHÁNG SINH VÀ PHÁT HIỆN TÍN HIỆU THUỐC – PHẢN VỆ TRONG CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR GIAI ĐOẠN 2010 - 2015 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG MÃ SỐ CHUYÊN NGÀNH: 60.72.07.01 HÀ NỘI, 2017 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN ĐẶNG BÍCH VIỆT BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO – BỘ Y TẾ ĐẶNG BÍCH VIỆT KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CÁC CA PHẢN VỆ VỚI THUỐC KHÁNG SINH VÀ PHÁT HIỆN TÍN HIỆU THUỐC – PHẢN VỆ TRONG CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR GIAI ĐOẠN 2010 - 2015 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG MÃ SỐ CHUYÊN NGÀNH: 60.72.07.01 GS TS Nguyễn Thanh Bình PGS.TS Nguyễn Hồng Anh ThS Phạm Phương Liên HÀ NỘI, 2017 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG Việc hoàn thành luận văn đánh dấu bước ngoặt mẻ đầy thú vị đời Từ kĩ sư Công nghệ thông tin, bất ngờ xúc động PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh gợi mở ý tưởng học tiếp Thạc sĩ ngành Y tế công cộng Được đồng ý, chấp thuận Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội – nơi công tác tôi, hỗ trợ tối đa từ phía gia đình vừa học, vừa cơng tác, tơi vượt qua kì thi để trở thành học viên lớp Cao học YTCC khóa 19 (2015 – 2017) Trường Đại học YTCC Bước vào trường này, thêm lần bất ngờ với môi trường sư phạm lành mạnh, tâm huyết nhiệt tình, đáng kính trọng tất thầy cô giáo mà cán bộ, nhân viên phòng ban chức Mặc dù chương trình học nặng, yêu cầu môn học cao, với tận tình chia sẻ kinh nghiệm tài liệu quý báu thầy cô giáo, tương tác tốt từ phía bạn nhóm, tơi tới tín cuối Luận văn tốt nghiệp Công tác Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc – Trường Đại học Dược Hà Nội, mong muốn thực luận văn tốt nghiệp gắn với cơng việc đơn vị Thời gian đầu, tơi gặp nhiều khó khăn việc xác định đề tài cho vừa phù hợp với đơn vị công tác, vừa đáp ứng yêu cầu Luận văn ThS YTCC thuộc định hướng Nghiên cứu Trường Đại học Y tế công cộng Và thật may mắn nhận bảo, định hướng quý báu từ GS TS NGƯT Nguyễn Thanh Bình PGS TS Nguyễn Hồng Anh Hai thầy gương sáng cho nỗ lực không ngừng học tập, lao động nghiêm túc nghiên cứu khoa học Tôi nhận động viên khích lệ ThS Phạm Phương Liên, ThS Võ Thị Thu Thủy giúp đỡ từ bạn đồng nghiệp Vì thế, tơi bước tiếp cận, khám phá thực say mê với đề tài nghiên cứu khoa học Luận văn tốt nghiệp nhận đánh giá cao từ phía Hội đồng, thực vinh dự tự hào Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn, cảm ơn trân trọng tới GS TS NGƯT Nguyễn Thanh Bình, PGS TS Nguyễn Hoàng Anh, ThS Phạm Phương Liên, bạn đồng nghiệp, chị ThS Võ Thị Thu Thủy, DS Trần Thúy Ngần, DS Nguyễn Hoàng Anh sát cánh bên suốt thời gian qua Đặc biệt cảm ơn gia đình, mẹ tơi, chồng tơi tôi, hậu phương vững chắc, nhiều hi sinh thầm lặng cho thành công nhỏ hôm Một lần xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017 Học viên Đặng Bích Việt Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC TÓM TẮT NGHIÊN CỨU ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU 1.1 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH 1.1.1 Định nghĩa kháng sinh .4 1.1.2 Phân loại kháng sinh 1.1.3 Phản ứng có hại kháng sinh 1.2 TỔNG QUAN VỀ PHẢN VỆ 1.2.1 Khái niệm phản vệ 1.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ 1.2.3 Tác nhân gây phản vệ .11 1.3 HỆ THỐNG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC 12 1.3.1 Hệ thống báo cáo tự nguyện phản ứng có hại thuốc .12 1.3.2 Hoạt động thu thập xử lí báo cáo ADR Trung tâm DI &ADR Quốc gia 13 1.3.3 Phát tín hiệu thuốc - ADR từ sở liệu báo cáo tự nguyện .14 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC VÀ PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH 20 1.5 KHUNG LÝ THUYẾT 22 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 MÔ TẢ BỘ SỐ LIỆU GỐC 24 2.2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2.2 Cỡ mẫu 25 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 25 2.2.4 Các biến số nghiên cứu 29 2.2.5 Phương pháp xử lý phân tích số liệu 29 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Chương TỔNG QUAN 2.2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 32 2.2.7 Hạn chế nghiên cứu 33 2.2.8 Sai số cách hạn chế sai số 33 Chương KẾT QUẢ .36 SINH TRONG CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR GIAI ĐOẠN 2010 – 2015 36 3.1.1 Số lượng tỷ lệ báo cáo phản vệ liên quan đến kháng sinh .36 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân báo cáo phản vệ với kháng sinh 37 3.1.3 Đặc điểm thuốc nghi ngờ 40 3.1.4 Đặc điểm phản ứng phản vệ .42 3.2 PHÁT HIỆN TÍN HIỆU KHÁNG SINH – PHẢN VỆ TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 45 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nhóm case so với nhóm noncase 45 3.2.2 Tín hiệu kháng sinh – phản vệ mẫu nghiên cứu 46 Chương BÀN LUẬN 51 KẾT LUẬN 60 KHUYẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN 3.1 ĐẶC ĐIỂM CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG i ADR Adverse Drug Reaction – phản ứng có hại thuốc ATC Anatomical Therapeutic Chemical Code – Mã ATC BCPN Bayesian Confidence Propagation Neural network EBGM Emperical Bayesian geometric mean DI & ADR Drug Information and Adverse Drug Reaction – Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc FDA MGPS Food and Drug Administration Multi-item Gamma Poison PRR Proportional Reporting Ratio ROR Reporting Odds Ratio – Tỷ suất chênh báo cáo WHO World Health Organization – Tổ chức Y tế Thế giới Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN DANH MỤC CÁC CHỮ, CÁC TỪ VIẾT TẮT ii Bảng 1.1 Phản ứng có hại đặc trưng nhóm kháng sinh Trang Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán trường hợp phản vệ Trang 10 Bảng 1.3 Bảng 2x2 quan hệ thuốc - phản ứng Trang 17 Bảng 1.4 Đặc điểm số phương pháp phát tín hiệu thuốc ADR thường áp dụng Trang 17 Bảng 2.1 Biểu trường hợp phản vệ hệ quan Trang 26 Bảng 2.2 Các biến số nghiên cứu Trang 31 Bảng 2.3 Bảng 2x2 mối quan hệ nhóm kháng sinh phản ứng phản vệ Bảng 2.4 Bảng 2x2 mối quan hệ thuốc kháng sinh phản ứng phản vệ Trang 31 Trang 32 Bảng 2.5 Các sai số cách hạn chế sai số Trang 34 Bảng 3.1 Thông tin tiền sử dị ứng từ báo cáo phản vệ với kháng sinh Trang 37 Bảng 3.2 Thông tin thuốc gây dị ứng thuốc nghi ngờ nhóm báo cáo phản vệ với kháng sinh Trang 38 Bảng 3.3 Thơng tin nhóm kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ Trang 40 Bảng 3.4 Danh sách 20 kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ nhiều Trang 41 Bảng 3.5 Thời gian xuất phản vệ tính từ lần cuối dùng thuốc Trang 42 Bảng 3.6 Biểu phản vệ mẫu nghiên cứu Trang 43 Bảng 3.7 Kết trường hợp phản vệ sau xử trí Trang 44 Bảng 3.8 Thơng tin bệnh nhân nhóm case noncase Trang 45 Bảng 3.9 ROR hiệu chỉnh nhóm kháng sinh – phản vệ mẫu nghiên cứu Bảng 3.10 ROR hiệu chỉnh kháng sinh nhóm beta-lactam khác (J01D) nhóm amphenicol (J01B) tích lũy qua giai đoạn Trang 46 Trang 48 49 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN DANH MỤC BẢNG iii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1: Quy trình thu thập xử lí báo cáo ADR Trung tâm Trang 13 Biểu đồ 1.2: Khung lý thuyết nghiên cứu Trang 23 Biểu đồ 2.1: Các bước lựa chọn báo cáo vào mẫu nghiên cứu Trang 28 Biểu đồ 2.2: Số lượng báo cáo case noncase mẫu nghiên cứu Trang 29 Biểu đồ 3.1: Số lượng báo cáo liên quan tới kháng sinh có phản ứng Trang 40 phản vệ, phản vệ tỷ lệ báo cáo phản vệ tổng số báo cáo ADR liên quan tới kháng sinh qua năm Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN DI &ADR Quốc gia iv TĨM TẮT NGHIÊN CỨU Trong thời gian gần đây, hàng loạt trường hợp phản vệ kháng sinh xảy bệnh viện nước gây ý phương tiện truyền thông, đồng thời gây nhiều quan ngại cán y tế bệnh nhân [8], [11], [15] Trong quan trọng tiềm để phát tín hiệu an tồn thuốc, từ đưa cảnh báo, can thiệp kịp thời góp phần giảm thiểu tỷ lệ xảy mức độ nghiêm trọng ADR Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn, nghiên cứu thực với hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm trường hợp phản vệ liên quan đến kháng sinh ghi nhận từ sở liệu báo cáo ADR lưu giữ Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc theo dõi phản ứng có hại thuốc (Trung tâm DI &ADR Quốc gia) giai đoạn 2010 – 2015.2 Phát tín hiệu kháng sinh - phản vệ sở liệu báo cáo ADR lưu giữ Trung tâm DI &ADR Quốc gia giai đoạn 2010 - 2015 phương pháp tính tỉ suất chênh báo cáo ROR Từ liệu báo cáo ADR tự nguyện gửi Trung tâm DI & ADR Quốc gia giai đoạn 2010-2015, nghiên cứu mô tả hồi cứu đặc điểm liên quan đến bệnh nhân, đặc điểm phản vệ đặc điểm thuốc nghi ngờ trường hợp phản vệ liên quan đến kháng sinh Các trường hợp phản vệ ghi nhận từ báo cáo xác định theo tiêu chí chẩn đốn Viện Quốc gia Dị ứng Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ Tín hiệu nhóm kháng sinh/thuốc kháng sinh cụ thể với trường hợp phản vệ xác định thông qua tỷ suất chênh báo cáo ROR (hiệu chỉnh theo tuổi, giới) dựa liệu báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh giai đoạn nghiên cứu Từ 29.054 báo cáo ADR giai đoạn 2010-2015, nghiên cứu lựa chọn 13.699 báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh Trong đó, có 2.089 báo cáo phản vệ (chiếm 15,2%) 11.610 báo cáo phản vệ Trong số 2.089 báo cáo phản vệ, có 46 bệnh nhân (chiếm 2,2%) có tiền sử dị ứng với kháng sinh nhóm với thuốc nghi ngờ gây phản vệ 25 bệnh nhân (chiếm 1,2%) có tiền sử dị ứng với Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN đó, báo cáo phản ứng có hại thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) liệu v kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ Hơn nửa báo cáo phản vệ (56,3%) có thời gian tiềm tàng 10 phút; 29,5% xảy vòng 60 phút; có 5,5% xảy sau 60 phút Đa số trường hợp phản vệ gặp triệu chứng tuần hồn (80,8% báo cáo) hơ hấp (75,4%), biểu da/niêm mạc (57,8%), biểu áp nghiêm trọng 54 báo cáo (2,6%) tử vong Hai nhóm kháng sinh ghi nhận phổ biến báo cáo phản vệ kháng sinh nhóm beta-lactam khác (J01D) với 1600 báo cáo (chiếm 72,66%) nhóm beta-lactam, penicilin (J01C) với 286 báo cáo (chiếm 12,99%) Ba kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ ghi nhận nhiều cefotaxim, ceftriaxon ceftazidim Tín hiệu nhóm kháng sinh - phản vệ giai đoạn 2010 – 2015 phát nhóm: nhóm beta-lactam khác (J01D) với ROR = 1.984 [1.78-2.211] nhóm amphenicol (J01B) với ROR = 1.984 [1.78-2.211] Trong nhóm có tín hiệu trên, có hoạt chất phát tín hiệu với phản vệ giai đoạn, bao gồm: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, cefepim, cefadroxil cloramphenicol Kết nghiên cứu cho thấy cán y tế cần tuân thủ chặt chẽ quy định khai thác tiền sử dị ứng bệnh nhân trước kê đơn nhằm giảm tối đa trường hợp phản vệ phòng tránh Đối với tín hiệu phát ghi nhận nhiều tài liệu, cần theo dõi thay đổi tín hiệu theo thời gian Đối với tín hiệu cloramphenicol – phản vệ, cần tiếp tục theo dõi đánh giá tín hiệu đủ mạnh, thực nghiên cứu dịch tễ sâu để kiểm định giả thuyết thuốc có thực nguyên nhân gây phản ứng hay không Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN tiêu hóa gặp (23,8%) Có 48,4% trường hợp phản vệ có biểu hạ huyết 12 ADR hệ Hô hấp ADR khác 10 Case 11 Tiền sử dị ứng Thuốc dị ứng Là thông tin tiền sử dị ứng bệnh nhân Là tên thuốc mà bệnh nhân bị dị ứng Bệnh mắc kèm liên quan đến tình trạng dị ứng Là thơng tin việc bệnh nhân có mắc thêm bệnh liên quan đến dị ứng không? (hen phế quản, viêm mũi dị ứng, eczema / mẩn ngứa/ viêm da dị ứng, lupus ban đỏ) 12 13 Là thông tin việc ADR có biểu hệ hơ hấp (Khó thở, co thắt phế quản, thở khò khè, giảm lưu lượng đỉnh, giảm oxy máu…) hay không Là thơng tin việc bệnh nhân có gặp ADR khác với ADR thuộc nhóm hay không Là thông tin việc ca báo cáo có phải phản vệ hay khơng Nhị phân Bảng kiểm số Định danh Bảng kiểm số Nhị phân Đánh giá theo tiêu chuẩn chẩn đoán trường hợp phản vệ Viện Quốc gia Dị ứng Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ Bảng kiểm số Phân loại Định danh Phân loại Chi tiết tên thuốc bị dị ứng phần Tiền sử dị ứng Bảng kiểm số 1; kết test da với thuốc Dương tính, thuốc coi thuốc mà bệnh nhân bị dị ứng Bảng kiểm số Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN quặn bụng, nôn ) hay không 13 14 Kết sau xử trí phản ứng Là thơng tin kết sau xử trí ADR bệnh nhân Phân loại Bảng kiểm số Bảng kiểm số nghiên cứu viên tự tra cứu từ tên biệt dược báo cáo gốc không ghi rõ thông tin Từ tên gốc, tra mã ATC tương ứng cho hoạt chất Phân loại theo quan giải phẫu mà thuốc tác động họ dược lý sở mã ATC 15 Tên gốc Là tên hoạt chất Định danh 16 Mã ATC Là mã ATC hoạt chất Định danh 17 Nhóm thuốc Là thơng tin nhóm thuốc thuốc nghi ngờ Phân loại Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Thơng tin thuốc nghi ngờ gây ADR 14 PHỤ LỤC Số thứ tự: BẢNG KIỂM SỐ 1: Phiếu thu thập thông tin ……………… ĐẶC ĐIỂM CÁC CA PHẢN VỆ LIÊN QUAN TỚI KHÁNG SINH Năm: A THÔNG TIN CHUNG VỀ BÁO CÁO Mã báo cáo: ……………………………… B THÔNG TIN VỀ BỆNH NHÂN Ngày sinh:… /… /…… Giới tính:  Nam Nữ Hoặc tuổi: ………  Không  Tiền sử dị ứng Dị ứng với thuốc ………………………………  Dị ứng khác (thời tiết, phấn hoa, côn trùng…)  Dị ứng không rõ loại  Khơng rõ/ khơng có thơng tin (báo cáo ghi khơng rõ khơng ghi)  khơng có bệnh mắc kèm liên quan đến tình trạng dị ứng  Hen phế quản  Viêm mũi dị ứng Bệnh mắc kèm liên quan đến tình trạng dị ứng  Eczema/ mẩn ngứa/ viêm da dị ứng  Khơng rõ/ khơng có thơng tin  Khác: ………………………………………………………… Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN ………………… 15 C THÔNG TIN VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) Phản ứng xuất sau (tính từ lần  Khơng có thơng tin dùng cuối thuốc nghi ngờ): 