Nghiên cứu phản ứng tổng hợp Quinazoline và dẫn xuất trong điều kiện không xúc tác

ĐẠI HỌC BÁCH KHOA - ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC — oOo — PHAN LÂM TUẤN ANH NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP QUINAZOLINE VÀ DẪN XUẤT TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG XÚC TÁC (One-pot synthesis of quinazoline and derivatives under metal free condition) LUẬN VĂN THẠC SĨ TP Hồ Chí Minh, tháng 06 năm 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA -ĐHQG TP HCM Cán hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam Cán chấm nhận xét 1: PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong Cán chấm nhận xét 2: TS Lê Vũ Hà Luận văn thạc sĩ bảo vệ Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP Hồ Chí Minh, ngày 25 tháng 07 năm 2019 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: PGS, TS Nguyễn Đình Thành TS Nguyễn Thanh Tùng PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong TS Lê Vũ Hà TS Phan Thị Hoàng Anh Xác nhận Chủ tịch Hội đồng đánh giá Luận văn Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau luận văn đqợc sửa chữa (nếu có) CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KTHH ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: PHAN LÂM TUẤN ANH MSHV: 1770443 Ngày, tháng, năm sinh: 29/06/1994 Nơi sinh: Tiền Giang Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học Mã số: 62520301 I TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP QUINAZOLINE VÀ DẪN XUẤT TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG XÚC TÁC II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Khảo sát điều kiện phản ứng phù hợp cho phản ứng tổng hợp khung quinazoline không sử dụng làm xúc tác acid Lewis Mở rộng phạm vi ứng dụng phản ứng thông qua việc tổng hợp dẫn xuất Quinazoline III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 11/02/2019 IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 01/06/2019 V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam Tp HCM, ngày 14 tháng 07 năm 2019 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN (Họ tên chữ ký) CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO (Họ tên chữ ký) TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC (Họ tên chữ ký) Luận văn thạc sĩ LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp, xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành đến GS.TS Phan Thanh Sơn Nam, TS Nguyễn Thanh Tùng Ths Đoàn Hoài Sơn người truyền đạt kiến thức, ln tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm quý thầy cô môn Kỹ thuật hữu cơ, Khoa Kỹ Thuật Hóa Học, Trường Đại học Bách Khoa Tp Hồ Chí Minh tạo điều kiện sở vật chất để tơi hồn thành thí nghiêm Bên cạnh đó, tơi xin chân thành cảm ơn anh chị NCS bạn khác phòng thí nghiệm nghiên cứu cấu trúc vât liệu giúp đỡ chia sẻ cho kinh nghiệm quý báu q trình học tập nghiên cứu để hồn thành tốt luận văn Và xin chân thành cảm ơn hỗ trợ, giúp đỡ tận tình gia đình, bạn bè, thầy cơ, anh chị giúp tơi vượt qua qng đường khó khăn Cuối xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến quý thầy cô hội đồng đánh giá luận văn dành thời gian quý báu để xem xét đóng góp ý kiến để luận văn hoàn thiện Xin chân thành cảm ơn TP Hồ Chí Minh, ngày 10 tháng 06 năm 2019 Học viên thực Phan Lâm Tuấn Anh Luận văn thạc sĩ TÓM TẮT Việc tổng hợp hợp chất chứa khung Quinazoline quan tâm nghiên cứu hoạt tính sinh học hóa học đầy tiềm có tính ứng dụng cao Tuy nhiên, q trình tổng hợp thường đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại nhiệt độ, gây ảnh hưởng đến mơi trường q trình tổng hợp Trong nghiên cứu này, hợp chất chứa khung Quinazoline tổng hợp thành công mà không cần có mặt xúc tác kim loại, giải số hạn chế phương pháp tổng hợp trước đó, đáp ứng yêu cầu “hóa học xanh” Quy trình tổng hợp “one-pot three-component” tổng hợp thành công dẫn xuất Quinazoline chứng minh quy trình tổng hợp có hiệu thơng qua oxy hóa trực tiếp liên kết C(sp3)-H Việc tổng hợp hợp chất 4- phenylquinazoline, 7-methyl-4phenylquinazoline, 6-chloro-4-phenylquinazoline thực điều kiện nhiệt độ tương đối thấp, thời gian ngắn, chi phí thấp đạt hiệu suất cao Cơ chế phản ứng tìm cho thấy khả thay DMA nhiều dung môi rẻ tiềm không làm giảm hiệu suất mong muốn Kết nghiên cứu phù hợp với xu hướng giới sử dụng nguồn Nitơ vô rẻ tiền, điều kiện phản ứng không khắc nghiệt, thời gian ngắn khơng cần xúc tác Những điều góp phần làm tăng khả ứng dụng rộng rãi cho hợp chất hữu chứa khung Quinazoline.De hoàn thành luận văn tốt nghiệp, xin trân họng gửi lời cảm ơn chân thành đến GS.TS Phan Thanh Sơn Nam, TS Nguyễn Thanh Tùng Ths Đoàn Hoài Sơn người truyền đạt kiến thức, ln tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực luận văn ii Luận văn thạc sĩ ABSTRACT Quinazoline derivatives was researched significantly because of its potential chemical and biological activity However, synthesis of these Quinazoline derivatives needs to be performed with metal catalyst at high temperature This caused negative effect to envhonment In this study, Quinazoline derivatives was synthesized successfully without metal catalysts Therefore, some disadvantage in previous synthesis process was removed and synthesis of Quinazoline derivatives was suitable for Green Chemistry rules An efficient one-pot three-component synthesis of quinazoline derivatives via direct oxidative amination of C(sp3)-H bonds was demonstrated Synthesis of 4- phenylquinazoline, 7-methyl4-phenylquinazoline, 6-chloro-4-phenylquinazoline was performed at condition of low temperature, short reaction time, low cost but still archived high reaction efficiency Mechanism of these reactions was found out This revealed that DMA can be replaced by other solvents which are cheaper than DMA but no change occurred in reaction efficiency The results in this study followed trend of the world in chemical synthesis because cheap inorganic nitrogen, quite simple reactive condition, short reactive time and no metal catalyst was used in synthesis process This creates new advantage of Quinazoline derivatives in worldwide application iii Luận văn thạc sĩ LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu Luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Tơi xin cam đoan giúp đỡ cho việc thực luận văn cảm ơn thơng tin trích dẫn Luận văn rõ nguồn gốc Học viên thực luận văn Phan Lâm Tuấn Anh Luận văn thạc sĩ MỤC LỤC — 0O0 — LỜI CẢM ƠN i TÓM TẮT ii ABSTRACT _ iii LỜI CAM ĐOAN iv MỤC LỤC V DANH MỤC HÌNH _ vii DANH MỤC BẢNG X DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT xi MỞ ĐẦU _ CHƯƠNG - TỔNG QUAN _2 1.1 Giới thiệu ứng dụng khung hữu quinazoline 1.1.1 Hoạt chất chống thiếu máu 1.1.2 Hoạt tính chống sốt rét 1.1.3 Hoạt tính chống oxi hoá 1.1.4 Hoạt tính chống ung thư 1.1.5 Hoạt tính giảm đau 1.2 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinazoline 1.2.1 Tổng hợp dẫn xuất quinazoline chiếu xạ vi sóng 1.2.2 Phương pháp sử dụng xúc tác 1.2.3 Phương pháp xúc tác thơng qua kích hoạt C-H 17 1.2.4 Tổng hợp dẫn xuất quinazoline không sử dụng xúc tác kim loại 23 1.3 Tính cấp thiết đề tài 26 1.4 Mục tiêu nghiên cứu 27 1.5 Đối tượng phạm vi nghiên cứu 27 CHƯƠNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU _ 28 2.1 Danh mục hóa chất, dụng cụ 28 Luận văn thạc sĩ 2.1.1 Danh mục hóa chất 28 2.1.2 Danh mục dụng cụ 29 2.1.3 Thiết bị 29 2.2 Phương pháp nghiên cứu 30 2.2.1 Sắc kí mỏng 30 2.2.2 Sắc kí khí GC 31 2.2.3 Hệ thống sắc kí khí ghép phối khổ (GC-MS) 32 2.2.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (MNR) 33 2.2.5 Qui trình phản ứng 34 2.2.6 Xây dựng đường chuẩn 35 2.2.7 Hiệu suất GC 36 CHƯƠNG - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 37 3.1 Ảnh hưởng thời gian phản ứng 37 3.2 Ảnh hưởng nhiệt độ 39 3.3 Ảnh hưởng tỉ lệ tác chất 40 3.4 Ảnh hưởng tỉ lệ chất oxi hoá 41 3.5 Ảnh hưởng loại nguồn cung cấp nitơ 42 3.6 Ảnh hưởng loại chất oxi hóa 43 3.7 Ảnh hưởng nhóm 45 CHƯƠNG - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 TÃI LIỆU THAM KHẢO 50 PHỤ LỤC _ 57 Luận văn thạc sĩ 71 Luận văn thạc sĩ 72 Luận văn thạc sĩ 73 Luận văn thạc sĩ 74 Luận văn thạc sĩ 75 Luận văn thạc sĩ 76 Luận văn thạc sĩ 77 Luận văn thạc sĩ 78 Luận văn thạc sĩ 79 Luận văn thạc sĩ 80 Luận văn thạc sĩ 81 Luận văn thạc sĩ 82 Luận văn thạc sĩ 83 Luận văn thạc sĩ 84 Luận văn thạc sĩ 123 85 ... TÀI: NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP QUINAZOLINE VÀ DẪN XUẤT TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG XÚC TÁC II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Khảo sát điều kiện phản ứng phù hợp cho phản ứng tổng hợp khung quinazoline không. .. 1.8: Phản ứng tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino[l,2-a]quinazolines Hình 1.9: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng vi sóng xúc tác muối kẽm Hình 1.10: Palladium -xúc tác phản ứng. .. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng xúc tác NIS 23 Hình 1.34: Phản ứng 2-aminobezophenone với thio-urea 24 Hình 1.35: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng xúc tác