Nghiên cứu phân tích chất lượng một số kháng sinh chứa cefotaxim trên địa bàn tỉnh thái nguyên

0 NGUYÊN ĐẠI HỌC THÁI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ĐỖ VĂN MINH NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CHẤT LƯỢNG MỘT SỐ KHÁNG SINH CHỨA CEFOTAXIM TRÊN ĐỊA BÀN TỈNH THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Thái Nguyên-2019 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ĐỖ VĂN MINH NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CHẤT LƯỢNG MỘT SỐ KHÁNG SINH CHỨA CEFOTAXIM TRÊN ĐỊA BÀN TỈNH THÁI NGUN Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Trương Thị Thảo Thái Nguyên-2019 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn i LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập, nghiên cứu, thực đề tài “Nghiên cứu phân tích chất lượng số kháng sinh chứa cefotaxim địa bàn tỉnh Thái Nguyên” nhận giúp đỡ, bảo nhiệt tình thầy, cô giáo trường Đại học Khoa Học - Đại học Thái Nguyên để hoàn thành luận văn Với tình cảm chân thành, tơi bày tỏ lòng biết ơn Ban giám hiệu, phòng Sau Đại học, Khoa Hóa – Trường Đại học Khoa Học - Đại học Thái Nguyên, thầy giáo, cô giáo tham gia quản lý, giảng dạy giúp đỡ suốt q trình học tập, nghiên cứu Tơi xin bày tỏ biết ơn đặc biệt đến Cô giáo T.S Trương Thị Thảo – người trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ kiến thức, tài liệu phương pháp để tơi hồn thành đề tài nghiên cứu khoa học Tôi xin chân thành cảm ơn: Ban Lãnh đạo Trung tâm Kiểm nghiệm dược phẩm, mỹ phẩm Thái Nguyên nơi công tác giúp đỡ tôi, tạo điều kiện suốt q trình tơi học tập nghiên cứu; Tơi xin chân thành cảm ơn: Gia đình, bạn bè, đồng nghiệp động viên, cổ vũ, khích lệ giúp đỡ suốt thời gian qua Mặc dù có nhiều cố gắng suốt q trình thực đề tài, song có mặt hạn chế, thiếu sót Tơi mong nhận ý kiến đóng góp dẫn thầy cô giáo bạn đồng nghiệp Tác giả luận văn Đỗ Văn Minh Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN .i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT .iv DANH MỤC CÁC HÌNH v DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC PHỤ LỤC viii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Thuốc chất lượng thuốc 1.1.1 Thuốc 1.1.2 Chất lượng thuốc .3 1.1.3 Thuốc đảm bảo chất lượng, thuốc chất lượng, thuốc giả 1.2 Giới thiệu chung nhóm kháng sinh cephalosporin 1.2.1 Nguồn gốc 1.2.2 Phân loại 1.3 Tổng quan thuốc kháng sinh Cefotaxime 1.3.1 Công thức cấu tạo .7 1.3.2 Tính chất vật lý 1.3.3 Dược lý chế tác dụng .7 1.3.4 Chỉ định .8 1.3.5 Dạng bào chế .8 1.4 Phương pháp nghiên cứu cefotaxime 1.4.1 Một số nghiên cứu cefotaxime .9 1.4.2 Sơ lược phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao .11 1.4.3 Sơ lược phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử .16 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM .17 2.1 Đối tượng nghiên cứu 17 2.2.1 Chỉ tiêu “ Tính chất cảm quan” 21 2.2.2 Chỉ tiêu “Độ đồng khối lượng” 21 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ii 2.2.3 Chỉ tiêu “Giới 22 hạn acid (pH)” 2.2.4 Chỉ tiêu “Mất khối lượng làm khô” .23 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 2.2.5 Chỉ tiêu “ Màu sắc dung dịch” 24 2.2.6 Chỉ tiêu “định tính” 25 2.2.7 Chỉ tiêu “ Định lượng” 26 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu .33 2.3.1 Thời gian 33 2.3.2 Địa điểm nghiên cứu .33 2.4 Hóa chất .34 2.5 Thiết bị, dụng cụ 34 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 37 3.1 Chỉ tiêu “Tính chất cảm quan”: 37 3.2 Chỉ tiêu “ Độ đồng khối lượng” 39 3.3 Chỉ tiêu giới hạn acid (pH) 40 3.4 Chỉ tiêu “Mất khối lượng làm khô” 42 3.5 Chỉ tiêu “Màu sắc dung dịch” .43 3.6 Chỉ tiêu “Định tính” .44 3.7 Chỉ tiêu “Định lượng” 47 3.7.1 Khảo sát số điều kiện tối ưu cho hệ thống sắc ký HPLC 47 3.7.2 Tính thích hợp hệ thống sắc ký 50 3.7.3 Xác định giới hạn phát giới hạn định lượng .53 3.7.4 Kết định lượng 58 3.7.5 Kết luận .60 3.8 Tổng hợp kết tiêu kiểm nghiệm mẫu thuốc kháng sinh cefotaxime 61 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 63 PHỤ LỤC Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT STT Từ viết tắt Abs Tên đầy đủ Độ hấp thụ (Absorbance) Sắc kí lỏng hiệu cao (High Performance Liquid) HPLC UV – Vis LOD Giới hạn xác định (Limit of detection) LOQ Giới hạn định lượng (Limit of quantitation) DAD Đầu dò diod (Detector Diod Array) DĐVN USP BP 10 TT Chromatography Tử ngoại – Khả kiến (Ultra Violet – Visible) Dược điển Việt Nam Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) Thuốc thử Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc hóa học Cefotaxim natri (6R,7R)-3 [(acetyloxy)methyl]-7[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetyl]-amino]-8-oxo5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat natri [4] .7 Hình 1.2 Các dạng chế phẩm thuốc kháng sinh Cefotaxime thị trường Hình 1.3: Sơ đồ hệ thống HPLC 11 Hình 2.1: Tủ sấy Memmert .23 Hình 2.2: Máy UV – VIS U2900 Hitachi 25 Hình 2.3: Máy sắc ký lỏng hiệu cao HPLC Agilent 1260 infinity 29 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn khối lượng bột thuốc mẫu kháng sinh Cefotaxime thấp lớn so với khoảng giới hạn quy định 40 - Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn kết đo “chỉ số pH” mẫu kháng sinh Cefotaxim kiểm nghiệm 41 Hình 3.3: Sắc ký đổ thể thời gian lưu phụ thuộc vào pH pha động 50 (c) pH = 10, (b) pH = 8, (c) pH = 7,2 50 Hình 3.4: Độ phân giải hai pic 52 Hình 3.5: Sắc ký đồ mẫu trắng điều kiện sắc ký theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V, BP 2010 53 Hình 3.6: Sắc ký đồ mẫu chuẩn cefotaxime 0,0001% điều kiện sắc ký theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V, BP 2010 54 Hình 3.7: Sắc ký đồ mẫu trắng điều kiện sắc ký theo tiêu chuẩn USP 38 54 Hình 3.8: Sắc ký đồ mẫu chuẩn cefotaxime 0,0005% điều kiện sắc ký .55 theo tiêu USP 55 Hình 3.9 Đường chuẩn cefotaxime theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V, BP 2010 56 Hình 3.10 Đường chuẩn cefotaxime theo tiêu chuẩn USP 38 57 Hình 3.11 Biểu đồ thể kết định lượng so với khoảng giới hạn mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxim thử theo tiêu chuẩn DĐVN V, BP 2010 59 Hình 3.12: Biểu đồ thể kết định lượng so với khoảng giới hạn mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime thử theo tiêu chuẩn USP 38 .60 DANH MỤC CÁC BẢNG Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Bảng 1.1: Các hệ Cephalosporin Bảng 2.1: Danh sách mẫu thuốc kháng sinh cefotaxim phân tích kiểm nghiệm 18 Bảng 2.2- Bảng quy định độ đồng khối lượng 21 Bảng 2.3: Chương trình gradien dung mơi pha động 31 Bảng 2.4: Các hóa chất sử dụng nghiên cứu .34 Bảng 2.5: Các thiết bị sử dụng nghiên cứu .34 Bảng 3.1: Kết tiêu “ Tính chất cảm quan” mẫu kháng sinh Cefotaxime kiểm nghiệm 37 Bảng 3.2: Kết tiêu “độ đồng khối lượng” mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime 39 Bảng 3.3: Kết tiêu “Giới hạn acid” mẫu kháng sinh Cefotaxime kiểm nghiệm 40 Bảng 3.4: Kết tiêu “mất khối lượng làm khô” mẫu kháng sinh Cefotaxime kiểm nghiệm 42 Bảng 3.5: Kết tiêu “Màu sắc dung dịch” mẫu kháng sinh Cefotaxime kiểm nghiệm .43 Bảng 3.6: Thời gian lưu pic cefotaxime thu sắc ký đồ dung dịch chuẩn dung dịch thử mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime 44 thử theo tiêu chuẩn DĐVN IV , BP 2010 45 Bảng 3.7: Thời gian lưu pic cefotaxime thu sắc ký đồ dung dịch chuẩn dung dịch thử mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime 45 thử theo tiêu chuẩn USP 38 45 Bảng 3.8: Kết phép thử “định tính” lửa mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime kiểm nghiệm 46 Bảng 3.9: Khảo sát bước sóng cực đại 48 Bảng 3.10: Khảo sát ảnh hưởng pH đến thời gian lưu pic 49 Bảng 3.11: Độ lặp lại phép đo có ký hiệu mẫu S12 S13 50 Bảng 3.12: Độ lặp lại phép đo có ký hiệu mẫu S9, S10 S11 51 Bảng 3.13: Độ lặp lại phép đo có ký hiệu mẫu S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7 S8 thể bảng sau 51 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn vii Bảng 3.14: Hệ số đối xứng pic cefotaxime chuẩn 52 Bảng 3.15: Thời gian lưu pic mẫu cefotaxime chuẩn 52 Bảng 3.16: Nồng độ cefotaxime tỷ lệ tuyến tính với chiều cao pic cefotaxime điều kiện sắc ký Dược điển Việt Nam V,BP 2010 55 Bảng 3.17: Nồng độ cefotaxime tỷ lệ tuyến tính với chiều cao pic cefotaxime điều kiện sắc ký USP 38 57 Bảng 3.18 Kết định lượng 13 mẫu kiểm nghiệm 58 Bảng 3.19 : Kết hàm lượng mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime thử theo tiêu chuẩn DĐVN V, BP 2010 58 Bảng 3.20: Kết hàm lượng mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxim thử theo tiêu chuẩn USP 38 .59 Bảng 3.21: Tổng hợp kết tiêu mẫu thuốc kháng sinh cefotaxime 61 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Dược điển Việt Nam V, BP 2010 USP 38; Có so sánh với phương pháp xác định giới hạn phát giới hạn định lượng theo phương pháp dựa vào đường chuẩn cần nghiên cứu thêm Yếu tố pH pha động ảnh hưởng trực tếp đến trình lưu pic cefotaxime Đã khảo sát lựa chọn bước sóng 235 nm phù hợp với điều kiện sắc ký Kiến nghị đề xuất: Qua nghiên cứu thực nghiệm đánh giá đưa số kiến nghị kỹ thuật tiêu sau: - Mất khối lượng làm khô: Chỉ tiêu hướng dẫn kỹ chuyên luận chung thuốc bột tiêm, nhiên q trình làm chúng tơi có khuyến cáo sau: Đối với lọ thuốc tiêm đậy nút cao su có gắn vòng kim loại cố định, loại bỏ vòng sắt trước cân bì thuốc mục đích để tránh làm sai số - Định lượng: yếu tố pH ảnh hưởng lớn tới thời gian lưu pic cần tuân thủ nguyên tắc theo chuyên luận pha chế dung dịch pha động TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT [1] Bộ Y tế (2011), Kiểm nghiệm thuốc, Nhà xuất Giáo dục, Hà Nội [2] Luật Dược Số 105/2016/QH13 ngày 06 tháng 04 năm 2016 [3] Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Hà Nội [4] Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, NXB Y học [5] Bộ Y tế (2007), Hóa phân tích tập 2, Phân tch dụng cụ, PGS Trần Tử An, Nhà xuất y học, Hà Nội [6] Nguyễn Thị Quỳnh Trang (2018), Nghiên cứu phát triển phương pháp chemometric để xác định đồng thời chất có phổ hấp thụ phân tử xen phủ áp dụng phân tích dược phẩm, Luận án tiến sĩ hóa học, Đại học khoa học, Đại học Huế, Huế, Tr [7] Võ Hồ Thủy (2016), Xác định hàm lượng chì asen số mẫu đất nước khu vực mỏ sắt Trại Cau phương pháp phổ hấp thụ nguyên tử phát xạ nguyên tử, Luận văn thạc sĩ hóa học, Đại học khoa học, Đại học Thái Nguyên, Thái Nguyên [8] Viện Kiểm nghiệm an toàn vệ sinh thực phẩm quốc gia (2010), Thẩm định phương pháp phân tích hóa học vi sinh vật, DS Trần Cao Sơn, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, Hà Nội, tr 34 – 35 [9] Đặng Ngọc Anh (2017), Xây dựng phương pháp định lượng Flurbiprofen dược phẩm, Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành dược học, Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội [10] Lê Hữu Bảo Trân (2017), Xây dựng quy trình định lượng đồng thời Imidacloprid Azoxystrobin phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao, Khóa luận tốt nghiệp, Trường Đại học Tây Đô, Cần Thơ [11] Nguyễn Thành Lộc (2013), Xác định đồng thời paracetamol ibuprofen dược phẩm phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao – HPLC, Khóa luận tốt nghiệp, Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh, Tp HCM [12] Bộ Y tế (2007), Hóa phân tích, tập II, PGS.TS Trần Tử An, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 60 - 63 [13] TCVN ISO/IEC 17025:2017 (2017), Yêu cầu chung lực phòng thử nghiệm hiệu chuẩn, Viện tiêu chuẩn chất lượng Việt Nam, Hà Nội [14] Bộ Y tế (2009), Thông tư quy định việc đằng ký thuốc, Phụ lục I, Phần II, Mục III, Hướng dẫn thẩm định phương pháp phân tích, Hà Nội [15] Lê Thị Hường Hoa (2013), Nghiên cứu xây dựng quy trình phát xác định hàm lượng số chất bị cấm sử dụng mỹ phẩm, Luận án tến sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội [16] Vụ khoa học đào tạo – Bộ Y tế (2005), Kiểm nghiệm dược phẩm, NXB Y học, pp.68-84 [17] Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh khoa hồi sức cấp cứu bệnh viện đa khoa Tiền Giang, Trần Phúc Hậu, Tạ Văn Trầm, Bệnh viện Đa khoa Tiền Giang [18] Đoàn Thị Huyền, Nguyễn Thu Thảo, Bùi Xuân Thành, Tạ Thị Thảo (2016), Định lượng đồng thời cefotaxime ceftriaxone thuốc bột pha têm phương pháp quang phổ hồng ngoại gần (NIR) kết hợp với bình phương tối thiểu phần (PLS), Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 32, Số (2016) 167-174 [19] Nguyễn Việt Tú (2010), Nghiên cứu bán tổng hợp kháng sinh cefotaxime từ axit 7-aminocephalosporanic, Luận văn Thạc sĩ, Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội, Hà Nội TIẾNG ANH [20] Britsh Pharmacopoeia 2010, Volume III, Specific Monographs, Cefotaxim injection [21] U.S Pharmacopeia (2015), USP 38−NF 33 through Second Supplement USP Monograph, Cefotaxim for injecton [22] Daniela Strirbet, Simona-Carmen Litescu and Gabriel-Lucian Radu (2014), Chromatographic analysis of imobilized cefotaxime, Journal of Serbian chemiscal society [23] Lalitha N*1, Sanjay Pai PN1 (2010), Development and validaton of RPHPLC method for estimaton of Cefotaxime sodium in marketed formulations, Department of Quality Assurance, Al-Ameen College of Pharmacy, Bangalore, India [24] Lívia Paganini Consorti & Hérida Regina Nunes Salgado (2017) A Critical Review of Analytical Methods for Quantificaton of Cefotaxime, Critical Reviews in Analytical Chemistry, 47:4, 359-371 [25] DANIELA STIRBET1, SIMONA-CARMEN LITESCU2 GABRIEL- LUCIAN RADU1 (2014), Chromatographic analysis of immobilized cefotaxime, Journal of the Serbian Chemical Society, J Serb Chem Soc 79 (5) 579–586 (2014), JSCS–4609 [26] Bilal Yilmaz, Emrah Alkan (2015), “Spectrofluorometric and Spectrofluorometric and UV Spectrofluorometric Methods for the Determination of Flurbiprofen in Pharmaceutical Preparations”, Journal of Pharmaceutical Analysis, 4(4) [27] Kokane Vikrant , Naik Sonali (2014), “Formulation and evaluation of topical flurbiprofen gel using diferent gelling agents”, World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(9),pp 654-663 [28] Murray, Kermit K., et al (2013), "Definitions of terms relating to mass spectrometry (IUPAC Recommendations 2013)", Pure and Applied Chemistry, 85(7),1515-1609 TRANG WEDSITE [29] https://bacsinoitru.vn/content/cac-nhom-thuoc-khang-sinh-va-tac-dung1334.html [30] https://trungtamthuoc.com/n/khang-sinh-nhom-cephalosporinnhung- dieu-can-biet-n811.html [31] http://canhgiacduoc.org.vn/Thongtinthuoc/TinYDuoc/408/Thông báo- tạm-ngừng-sử-dụng-thuốc-Cefotaxim.htm [32] Gia phong, Kháng sinh Cefotaxim gây phản ứng có hại thuốc nhiều năm qua, http://hanoimoi.com.vn/Tintuc/Suc- khoe/831160/khang-sinh-cefotaxim-gay-ra-cac-phan-ung-cohai-cua- thuoc-nhieu-nhat-trong-4-nam-qua [33] http://baophutho.vn/suc-khoe-doi-song/201408/yeu-cau-tam-ngungsu- dung-thuoc-cefotaxim-74703 [34] https://thuvienphapluat.vn/cong-van/The-thao-Y-te/Cong-van3447- QLD-TT-cung-cap-thong-tin-ADR-thuoc-chua-Cefotaxim2016306441.aspx 35] htp://thuoc.net.vn/mobile/Default.aspx?Mod=ViewNews&NewsID=26236 - PL PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ đồ mẫu chuẩn cefotaxime theo têu chuẩn USP làm điều kiện với mẫu thử ký hiệu mẫu S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 Phụ lục 2: Phổ đồ mẫu chuẩn cefotaxime theo têu chuẩn DDVN V, BP 2010 làm điều kiện với mẫu thử ký hiệu mẫu S9, S10, S11 - PL Phụ lục 3: Phổ đồ mẫu chuẩn cefotaxime theo têu chuẩn DDVN V, BP 2010 làm điều kiện với mẫu thử ký hiệu mẫu S12, S13 Phụ lục 4: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S1 - PL Phụ lục 5: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S2 Phụ lục 6: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S3 - PL Phụ lục 7: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S4 Phụ lục 8: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S5 - PL Phụ lục 9: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S6 Phụ lục 10: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S7 - PL Phụ lục 11: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S8 Phụ lục 12: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S9 - PL Phụ lục 13: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S10 Phụ lục 14: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S11 - PL Phụ lục 15: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S12 Phụ lục 16: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S13 ...ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ĐỖ VĂN MINH NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CHẤT LƯỢNG MỘT SỐ KHÁNG SINH CHỨA CEFOTAXIM TRÊN ĐỊA BÀN TỈNH THÁI NGUYÊN Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118... đề tài : Nghiên cứu phân tích chất lượng số kháng sinh chứa cefotaxim địa bàn tỉnh Thái Nguyên Đề tài thực nhằm số mục tiêu: - Đánh giá khảo sát chất lượng số thuốc kháng sinh cefotaxime theo... Thảo Thái Nguyên- 2019 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn i LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập, nghiên cứu, thực đề tài Nghiên cứu phân tích chất lượng số kháng