Tổng quan về bệnh ghép chống chủ cấp trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại

Bệnh ghép chống chủ (GVHD) cấp vẫn là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại. Theo dòng thời gian, nhờ sự tăng hiểu biết về cơ chế sinh lý bệnh của quá trình bệnh lý miễn dịch này, người ta có thể định nghĩa lại bệnh ghép chống chủ cấp, từ đó mở ra những cơ hội mới để phòng ngừa cũng như là điều trị bệnh ghép chống chủ cấp. Nhiều nghiên cứu cho thấy các yếu tố nguy cơ của GVHD cấp. Các phác đồ điều kiện hóa, cả diệt tủy và không diệt, tủy, hay giảm liêỳu đều có những tác động khác nhau lên GVHD. Một số phác đồ phòng ngừa đã được một số trung tâm ghép khác nhau sử dụng nhưng cho đến nay vẫn chưa có một phác đồ chuẩn hóa. Về vấn đề điều trị, steroids vẫn là phương pháp điều trị hàng đầu tiên. Một số lựa chọn điều trị khác đang được nghiên cứu để điều trị các trường hợp GVHD cấp kháng steroids như mycophenolate mofetil, sirolimus, quang lọc máu ngoài cơ thể. Một số cách phân nhóm nguy cơ đã được đề nghị để tiên lượng khả năng hiệu quả của điều trị hàng thứ nhất.

Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 TỔNG QUAN VỀ BỆNH GHÉP CHỐNG CHỦ CẤP TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU ĐỒNG LOẠI Trần Quang Hưng*, Huỳnh Văn Mẫn*, Nguyễn Tấn Bỉnh** TÓM TẮT Bệnh ghép chống chủ (GVHD) cấp nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại Theo dòng thời gian, nhờ tăng hiểu biết chế sinh lý bệnh q trình bệnh lý miễn dịch này, người ta định nghĩa lại bệnh ghép chống chủ cấp, từ mở hội để phòng ngừa điều trị bệnh ghép chống chủ cấp Nhiều nghiên cứu cho thấy yếu tố nguy GVHD cấp Các phác đồ điều kiện hóa, diệt tủy không diệt, tủy, hay giảm liêỳu có tác động khác lên GVHD Một số phác đồ phòng ngừa số trung tâm ghép khác sử dụng chưa có phác đồ chuẩn hóa Về vấn đề điều trị, steroids phương pháp điều trị hàng Một số lựa chọn điều trị khác nghiên cứu để điều trị trường hợp GVHD cấp kháng steroids mycophenolate mofetil, sirolimus, quang lọc máu ngồi thể Một số cách phân nhóm nguy đề nghị để tiên lượng khả hiệu điều trị hàng thứ Từ khóa: bệnh ghép chống chủ cấp, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại ABSTRACT OVERVIEW OF ACUTE GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE IN HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANT PATIENTS Tran Quang Hung, Huynh Van Man, Nguyen Tan Binh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No - 2019: 24 – 31 Acute graft versus host disease (aGVHD) remains the second leading cause of death following allogeneic hematopoietic stem cell transplant Over the years, the progress in understanding the pathophysiology of this immune based-process helped redefine graft versus host reaction and opened new possibilities for novel preventive and therapeutic approaches Many studies have reported different risk factors of acute GVHD The conditioning regimen, either myeloablative, non-myeloablative or reduced intensity may have different impact on the incidence of GVHD Several preventive modalities have been adopted by different transplant centers but, to date, there is no standardized regimen As for treatment, immunosuppression using steroids remains the first line of intervention Several novel therapeutic options are being used for treatment of steroid-refractory aGVHD including the use of mycophenolate mofetil, sirolimus, extra corporeal photophoresis Some risk stratifications have been proposed to predict the efficacy of steroids as the first-line treatment of aGVHD Keywords: acute graft-versus-host disease, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation GVHD cấp xuất trễ bệnh ĐẶTVẤNĐỀ nhân điều kiện hóa giảm liều, Trước đây, bệnh ghép chống chủ (GVHD) dấu hiệu triệu chứng GVHD chia làm thể cấp mạn, dựa mạn xuất trước ngày thứ 100 sau mốc thời gian 100 ngày GVHD cấp xảy ghép, quan niệm GVHD cấp thay đổi vòng 100 ngày sau ghép, Định nghĩa GVHD dựa GVHD mạn xảy sau ngày 100 Tuy nhiên, *Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tác giả liên lạc: TS.BS Huỳnh Văn Mẫn 24 **Sở Y tế TP Hồ Chí Minh ĐT: 0975449818 Email: huynhvanman@yahoo.com Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Tổng Quan dấu hiệu lâm sàng mốc thời gian đơn thuần, triệu chứng tiêu hóa, da, gan GVHD cấp xảy lúc sau ghép GVHD cấp xảy vòng 14 ngày sau ghép thường gọi thể tối cấp, GVHD cấp xuất sau 100 ngày sau ghép thể xuất muộn(4) GVHD xuất sau 100 ngày sau ghép thường giảm liều ức chế miễn dịch phòng ngừa GHVD triệu chứng cần phân biệt (distinctive) biểu không thường gặp GVHD cấp, không đủ thuyết phục để chẩn đoán chắn GVHD mạn Nếu dấu hiệu triệu chứng GVHD cấp xuất kết hợp với dấu hiệu triệu chứng GVHD mạn “điển hình”, người ta gọi hội chứng trùng lắp GVHD cấp mạn(4) GVHD cấp xuất trễ, tái phát, dai dẳng: trường hợp xuất dấu hiệu GVHD cấp sau ngày thứ 100 sau dị ghép tế bào gốc tạo máu Khơng có đặc điểm để chẩn đốn hay để phân biệt với GVHD mạn Hiện nay, bệnh nhân GVHD phân thành nhóm dựa triệu chứng biểu thời điểm biểu triệu chứng khác Trong định nghĩa nhóm này, dấu hiệu triệu chứng chẩn đoán (diagnostic) biểu cho thấy xuất GVHD mạn, không cần xét nghiệm hay chứng tổn thương quan thêm; dấu hiệu GVHD mạn cổ điển: trường hợp có đặc điểm để chẩn đốn hay để phân biệt với GVHD mạn, vào thời điểm sau ghép Khơng có đặc điểm GVHD cấp GVHD cấp cổ điển: trường hợp xuất dấu hiệu GVHD cấp vòng 100 ngày sau dị ghép tế bào gốc tạo máu Không có đặc điểm chẩn đốn hay cần phân biệt GVHD mạn Hội chứng trùng lắp: trường hợp có đặc điểm GVHD cấp mạn, vào thời điểm sau ghép Đôi hội chứng gọi GVHD cấp mạn Hình Phân loại GVHD cấp mạn trước sau định nghĩa NIH 2005 tăng biểu phân tử kết dính, CƠCHẾ SINHLÝBỆNHGVHDCẤP phân tử đồng kích thích, phức hợp phù hợp mơ Với hiểu biết chế sinh bệnh chính, gradient chemokines Sự tăng biểu học, trình GVHD cấp chia thành đóng vai trò “báo động đỏ” kích hoạt giai đoạn(2) tế bào trình diện kháng nguyên Trong Giai đoạn 1: Mồi phản ứng miễn dịch trình này, đường tiêu hóa bị ảnh hưởng hóa trị điều kiện hóa Điều giữ vai trò quan Đây giai đoạn sớm GVHD, bắt trọng sinh bệnh học cho phép đầu từ giai đoạn hóa trị điều kiện hóa Tổn lipopolysaccharide di chuyển khắp nơi thương mơ phóng thích cytokines tiền thể sau hoạt hóa tế bào trình diện viêm yếu tố hoại tử khối u (TNF) kháng nguyên interleukin-1 Những hóa chất tiền viêm làm Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 25 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Giai đoạn 2: Hoạt hóa tế bào T đồng kích thích Giai đoạn đóng vai trò chủ chốt sinh bệnh học GVHD Tế bào T người cho tăng sinh biệt hóa, đáp ứng lại với tế bào trình diện kháng nguyên ký chủ “Báo động đỏ” giai đoạn tiếp tục gia tăng hoạt hóa tế bào trình diện kháng ngun Người nhận mảnh ghép hoàn toàn phù hợp HLA có khả bị GVHD cấp khác biệt vật chất di truyền nằm ngồi vị trí phức hợp phù hợp mơ mã hóa protein biết đến với tên gọi kháng nguyên phù hợp mô phụ (MiHAs) Giai đoạn 3: Sự tăng sinh biệt hóa tế bào T dị miễn dịch Nhiều loại tế bào T có liên quan đến GVHD Những nghiên cứu động vật cho thấy tế bào T trải qua q trình tăng sinh mạnh sớm hạch lympho mảng Payer Giai đoạn 4: Các tế bào T di trú Khi GVHD cấp bắt đầu, tế bào T người cho đến lách mô lympho ngoại biên Các tế bào T chưa cảm ứng miễn dịch (naïve) người cho cư trú mơ lympho Trong đó, tế bào lympho T dị miễn dịch nhận tín hiệu kích hoạt từ tế bào trình diện kháng nguyên sau di trú đến quan đích đặc hiệu GVHD Tất mơ người nhận có biểu kháng nguyên, nhiên, GVHD thường giới hạn ruột, gan, da, mô lympho thứ cấp tuyến ức Giai đoạn 5: Các tế bào T hiệu ứng phá hủy mơ đích Một tế bào T hiệu ứng di chuyển đến mô đích, chúng bắt đầu phá hủy mơ, thơng qua tác dụng gây độc tế bào tuyển mộ thêm nhiều tế bào bạch cầu khác Nhiều nghiên cứu GVHD cấp phản ứng loại Th1/T độc tế bào (IL-12, IL-2, IFN-γ), dựa ưu tế bào T độc tế bào tăng sản xuất cytokines loại Th1 Thời điểm lượng cytokine phóng thích vào quan đích đóng vai trò quan 26 trọng sinh bệnh học GVHD CÁCYẾUTỐNGUYCƠ Nguy GVHD cấp có liên quan đến nhiều yếu tố khác nhau(7) Sự phù hợp HLA Mức độ phù hợp HLA cao nguy GVHD cấp nhỏ Người cho tế bào gốc Bệnh nhân có người cho khơng huyết thống có nguy GVHD cấp cao bệnh nhân có người cho anh chị em ruột dù mức độ phù hợp phức hợp phù hợp mơ chính; người cho lớn tuổi làm tăng nguy GVHD cấp; người cho nữ giới làm tăng nguy GVHD cấp so với người cho làm nam giới(5) Nguồn tế bào gốc Một số nghiên cứu cho thấy tế bào gốc thu thập từ máu ngoại biên làm tăng nguy GVHD cấp so với tế bào gốc từ tủy xương, kết từ nghiên cứu khác lại khơng hồn tồn đồng Do đó, vấn đề gây tranh cãi Phác đồ điều kiện hóa Bệnh nhân điều kiện hóa giảm liều có nguy thấp thời điểm xuất GVHD cấp chậm so với bệnh nhân điều kiện hóa diệt tủy Kết từ nghiên cứu hồi cứu lớn đa trung tâm bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy cho thấy khơng có khác biệt loại phác đồ lên nguy GVHD bệnh nhân 500mL/ngày hay buồn nôn kéo dài Tiêu chảy >1000mL/ngày Tiêu chảy >1500mL/ngày Tiêu chảy >2000mL/ngày hay đau bụng nhiều, có khơng có tắc ruột Việc phân grade đóng vai trò quan trọng tiên lượng sống còn, dự đốn đáp ứng điều trị, có mối tương quan với hiệu ứng mảnh ghép chống ung thư Bệnh nhân GVHD grade vừa đến nặng có tỷ lệ tử vong cao so với bệnh nhân grade nhẹ Trong nghiên cứu vào năm 2005, Cahn cộng ghi nhận bệnh nhân grade III IV theo phân grade Glucksberg có tỷ lệ sống sau năm 25% 5%(1) Tuy nhiên, với phác đồ 28 Thang phân grade xây dựng Glucksberg cộng 30 năm trước(6), sau có hiệu chỉnh(11) Đây thang phân độ sử dụng rộng rãi cho thử nghiệm lâm sàng liên quan đến GVHD cấp thời điểm (Bảng 2) GLUCKSBERG I- Biểu da giai đoạn 1-2 Không biểu gan hay tiêu hóa, ECOG PS II- Biểu da giai đoạn 1-3 Biểu gan hay tiêu hóa giai đoạn 1, ECOG PS1 III- Biểu da giai đoạn 2-3 Có biểu gan hay đường tiêu hóa, ECOG PS IV- Biểu da giai đoạn 1-4 Biểu gan hay tiêu hóa giai đoạn 2-4, ECOG PS Vào năm 1997, hội ghép tế bào gốc máu tủy quốc tế (IBMTR) đề nghị bảng phân grade khác, dựa biểu lâm sàng da, gan đường tiêu hóa (Bảng 3) Bảng Bảng phân grade theo IBMTR IBMTR A- Biểu da giai đoạn Khơng biểu gan hay đường tiêu hóa B- Biểu da giai đoạn Biểu gan hay đường tiêu hóa giai đoạn 1-2 C- Biểu da giai đoạn Có biểu gan hay đường tiêu hóa D- Biểu da giai đoạn Có biểu gan hay đường tiêu hóa Hai hệ thống phân grade theo IBMTR Glucksberg phản ánh biến thiên thời gian sống theo mức độ nặng khác nhau, nhiên, hệ thống ưu việt hệ thống lại Thang phân grade Glucksberg giúp dự đốn tỷ lệ sống giai đoạn sớm (trong vòng 100 ngày đầu tiên) tốt hơn, bảng phân độ IBMTR cho thấy khách quan việc phân độ nặng GVHD Bỏ qua khác biệt này, độ nặng tối đa bệnh nhân (là độ nặng cao khoảng thời gian trước hay thời điểm xác định) theo Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 hai thang điểm giúp dự đốn tỷ lệ sống còn(1) PHỊNGNGỪAGVHDCẤP Từ năm 1980, việc kết hợp thuốc ức chế calcineurin tacrolimus với methotrexate thử nghiệm thành công thử nghiệm lâm sàng, đặt móng cho việc phát triển phác đồ phòng ngừa GVHD cấp Hiện nay, cyclosporine + methotrexate tacrolimus + methotrexate hai phác đồ phòng ngừa hay sử dụng nhất, cho hiệu tốt methotrexate đơn độc Ở nhiều trung tâm, tacrolimus sử dụng thay cho cyclosporine để kết hợp với methotrexate, dựa kết nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng vào năm 2000 cho thấy hiệu tacrolimus+methotrexate cao (10) cyclosporine+methotrexate Tuy nhiên, nghiên cứu lâm sàng khác cho thấy việc sử dụng tacrolimus làm tăng nguy tái phát bệnh nhân có bệnh giai đoạn tiến triển Các nghiên cứu gần cho thấy hiệu tacrolimus+methotrexate (8) cyclosporine+methotrexate tương đương Mycophenolate mofetil thuốc ức chế tăng sinh tế bào lympho T nhờ tác dụng ức chế chọn lọc inosine monophosphate dehydrogenase, men cần thiết cho việc tổng hợp guanosine nucleotide Mycophenolate mofetil kết hợp với thuốc ức chế calcineurin không cho thấy hiệu tốt so với methotrexate + thuốc ức chế calcineurin tỷ lệ độ nặng viêm niêm mạc miệng hầu giảm đáng kể nhóm dự phòng với mycophenolate + thuốc ức chế calcineurin Mọc mảnh ghép neutrophil sớm nhóm dự phòng mycophenolate, so với nhóm dự phòng methotrexate Mặc dù phác đồ phòng ngừa GVHD tối ưu sau phác đồ điều kiện hóa giảm liều chưa xác lập rõ ràng, việc kết hợp cyclosporine mycophenolate mofetil mang lại Tổng Quan tính an tồn chấp nhận Mycophenolate mofetil ưa dùng methotrexate ghép tế bào gốc từ máu cuống rốn tác dụng phụ hơn(2) ĐIỀUTRỊGVHDCẤP Điều trị GVHD cấp hàng Những bệnh nhân GVHD cấp grade I (chỉ ảnh hưởng lên da, 50% diện tích thể) khơng cần điều trị với corticoid tồn thân Các bệnh nhân nhóm đáp ứng tương đối tốt với corticoid bôi chỗ Nếu bệnh nhân tiến triển bị ảnh hưởng lên hệ quan khác, nên cân nhắc sử dụng corticoid toàn thân sớm tốt Corticoid toàn thân điều trị hàng đầu cho GVHD cấp grade II-IV Đường dùng, chế phẩm thuốc liều sử dụng thay đổi tùy theo bác sĩ lâm sàng Đối với bệnh nhân GVHD cấp grade IIIV, điều trị khởi đầu với methylprednisolone mg/kg/ngày hay prednisone 2,0-2,5 mg/kg/ngày xem điều trị chuẩn hàng thứ nhất(9) Có ngoại lệ với nhóm GVHD cấp đường tiêu hóa (với biểu chán ăn, buồn nơn, nơn, khó tiêu) Nhóm bệnh nhân đáp ứng tốt với corticosteroid toàn thân liều thấp liệu pháp steroid chỗ, đó, ASBMT khuyến cáo nên sử dụng liều methylprednisolone hay prednisone mg/kg/ngày(9) BCSH hướng dẫn điều trị vào năm 2012 khuyến cáo sử dụng methylprednisolone liều khởi đầu 1mg/kg/ngày trường hợp GVHD cấp độ II (mức độ khuyến cáo 2B), liều khởi đầu 2mg/kg/ngày cho trường hợp GVHD cấp độ III/IV (mức độ khuyến cáo 1A) BCSH khuyến cáo sử dụng corticoid toàn thân cho trường hợp GVHD cấp đường tiêu hóa, nhiên gợi ý việc sử dụng steroid dạng “không hấp thu” (nonabsorbable steroids) Budesonide hay Beclomethasone(3) Định nghĩa bệnh nhân kháng corticoid Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Bệnh nhân GVHD cấp gọi kháng với 29 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 corticoid trường hợp sau(9): Tiến triển bệnh sau ngày điều trị corticoid Không thay đổi dấu hiệu lâm sàng sau 57 ngày điều trị corticoid Đáp ứng khơng hồn tồn sau 14 ngày điều trị methylprednisolone liều mg/kg/ngày hay liều tương đương Cần ý bệnh nhân có GVHD cấp đường tiêu hóa dưới, triệu chứng tiêu chảy ngày khơng thun giảm lập tức, GVHD phản ứng viêm kiểm sốt, chức tái hấp thu đại tràng trở lại bình thường niêm mạc ruột tái tạo bình thường trở lại Vì vậy, cần theo dõi thời gian dài trước kết luận điều trị thất bại bệnh nhân có GVHD đường tiêu hóa Điều trị GVHD cấp hàng thứ hai Cho đến nay, chưa có tiêu chuẩn định rõ ràng để chuyển sang điều trị hàng thứ hai cho bệnh nhân GVHD cấp Cả độ nặng thời gian biểu triệu chứng phải đánh giá kỹ lưỡng trước định điều trị hàng thứ kiểm soát đầy đủ GHVD cấp bắt đầu điều trị hàng thứ hai Thông thường, định điều trị hàng thứ hai thường đưa sớm bệnh nhân có biểu GVHD nghiêm trọng Ví dụ, bác sĩ lâm sàng định điều trị hàng thứ hai sau ngày điều trị có triệu chứng GVHD nặng hơn, sau tuần điều trị mà bệnh nhân GVHD cấp độ III khơng có cải thiện triệu chứng, sau tuần bệnh nhân GVHD độ II khơng có cải thiện triệu chứng(9) Điều trị hàng thứ hai định sớm bệnh nhân không dung nạp corticosteroid liều cao Do liệu nghiên cứu so sánh hiệu thuốc điều trị hàng thứ hai khơng có thấy loại trị vượt trội hơn, ASBMT khuyến cáo việc lựa chọn thuốc điều trị hàng thứ hai cần dựa điều trị trước cân nhắc độc tính thuốc, tương tác 30 thuốc, tiện lợi sử dụng thuốc, chi phí thuốc, quen thuộc kinh nghiệm bác sĩ loại thuốc điều trị Các loại điều trị hàng thứ hai khuyến cáo ASBMT đa dạng: mycophenolate mofetil, denileukin diftitox, sirolimus, infliximab, etanercept, pentostatin, ATG, alemtuzumab, quang lọc máu thể(9) Nếu sử dụng loại thuốc gây giảm nghiêm trọng chức tế bào lympho T (như anti-thymocyte globulin, alemtuzumab, daclizumab, pentostatin), cần theo dõi kỹ lưỡng có chiến lược phòng ngừa nhiễm trùng hội Ví dụ bệnh nhân có xét nghiệm huyết CMV dương tính cần theo dõi sát để phát trường hợp tái hoạt CMV, cần hạ ngưỡng số copies để bắt đầu điều trị ganciclovir hay foscarnet Bởi giảm nặng số lượng tế bào T làm tăng nguy nhiễm EBV, adenovirus, human herpes 6, cần theo dõi nồng độ loại virus máu bệnh nhân số lượng tế bào T hồi phục(9) Corticosteroid cần tiếp tục sử dụng sau bắt đầu điều trị hàng thứ hai Có thể cân nhắc giảm dần liều steroid triệu chứng bệnh nhân cải thiện, cân nhắc giảm liều sớm để làm giảm nguy nhiễm trùng hội hay bệnh nhân có biểu độc tính khác(9) BCSH khuyến cáo bổ sung điều trị hàng thứ hai trường hợp bệnh nhân không đạt đáp ứng với methylprednisolone liều 2mg/kg kết hợp với thuốc ức chế calcineurin sau ngày điều trị, có tiến triển triệu chứng sau 72 tính từ lúc bắt đầu điều trị corticoid(3) Có năm loại điều trị hàng thứ hai BCSH khuyến cáo, quang lọc máu thể (ECP), thuốc ức chế rapamycin (sirolimus), mycophenolate mofetil, kháng thể thụ thể IL-2, kháng thể kháng hoại tử khối u (anti-TNF)(3) Nếu bệnh nhân thất bại với điều trị hàng thứ hai đầu tiên, nên sử dụng tiếp thuốc điều trị hàng thứ hai thứ hai trước cân nhắc chuyển sang điều trị hàng thứ ba theo BCSH(3) Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 TÀI LIỆU THAM KHẢO Cahn JY, et al (2005) Prospective evaluation of acute graftversus-host (GVHD) grading systems: a joint Societe Francaise de Greffe de Moelle et Therapie Cellulaire (SFGM-TC), Dana Farber Cancer Institute (DFCI), and International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) prospective study Blood, 106(4):1495-500 Choi SW, Levine JE and Ferrara JL (2010) Pathogenesis and management of graft-versus-host disease Immunol Allergy Clin North Am, 30(1):75-101 Dignan FL, Clark A, Amrolia P, et al (2012) Diagnosis and management of acute graft-versus-host disease Br J Haematol, 158(1):30-45 Filipovich AH, et al (2005) National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I Diagnosis and staging working group report Biol Blood Marrow Transplant, 11(12):945-56 Flowers ME, et al (2011) Comparative analysis of risk factors for acute graft-versus-host disease and for chronic graftversus-host disease according to National Institutes of Health consensus criteria Blood, 117(11):3214-9 Glucksberg H, et al (1974) Clinical manifestations of graftversus-host disease in human recipients of marrow from HLA-matched sibling donors Transplantation, 18(4):295-304 Hahn T, et al (2008) Risk factors for acute graft-versus-host disease after human leukocyte antigen-identical sibling 10 11 Tổng Quan transplants for adults with leukemia J Clin Oncol, 26(35):572834 Inamoto Y, et al (2011) A retrospective comparison of tacrolimus versus cyclosporine with methotrexate for immunosuppression after allogeneic hematopoietic cell transplantation with mobilized blood cells Biol Blood Marrow Transplant, 17(7):1088-92 Martin PJ, et al (2012) First- and second-line systemic treatment of acute graft-versus-host disease: recommendations of the American Society of Blood and Marrow Transplantation Biol Blood Marrow Transplant, 18(8):1150-63 Nash RA, et al (2000) Phase study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors Blood, 96(6):2062-8 Przepiorka D, et al (1995) 994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading Bone Marrow Transplant, 15(6):825-8 Ngày nhận báo: 15/07/2019 Ngày báo đăng: 15/10/2019 Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 31 ... giới(5) Nguồn tế bào gốc Một số nghiên cứu cho thấy tế bào gốc thu thập từ máu ngoại biên làm tăng nguy GVHD cấp so với tế bào gốc từ tủy xương, kết từ nghiên cứu khác lại khơng hồn tồn đồng Do đó,... biệt loại phác đồ lên nguy GVHD bệnh nhân