Nhiễm Candida nấm xâm lấn là một trong những vấn đề quan trọng trong quá trình điều trị các bệnh lý ác tính huyết học, đặc biệt là trên những đối tượng được ghép tế bào gốc tạo máu, đây là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong quá trình điều trị, Candida spp đã được ghi nhận là tác nhân vi nấm thường gặp nhất trong giảm bạch cầu. Hiện nay, trên thế giới đã có một số khuyến cáo mới trong việc dự phòng, điều trị nhiễm nấm nói chung và các thể candida xâm lấn nói riêng nhằm cải thiện tỉ lệ tử vong cũng như kết cục chung trong việc quản lý và điều trị các bệnh lý ác tính huyết học. Chúng tôi ứng dụng các hướng dẫn quốc tế vào thực hành lâm sàng tại Việt Nam.
Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 ỨNG DỤNG CÁC HƯỚNG DẪN QUỐC TẾ TRONG DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ NHIỄM CANDIDA XÂM LẤN TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC Huỳnh Văn Mẫn*, Đinh Gia Khánh**, Phù Chí Dũng* TÓM TẮT Nhiễm Candida nấm xâm lấn vấn đề quan trọng trình điều trị bệnh lý ác tính huyết học, đặc biệt đối tượng ghép tế bào gốc tạo máu, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trình điều trị, Candida spp ghi nhận tác nhân vi nấm thường gặp giảm bạch cầu Hiện nay, giới có số khuyến cáo việc dự phòng, điều trị nhiễm nấm nói chung thể candida xâm lấn nói riêng nhằm cải thiện tỉ lệ tử vong kết cục chung việc quản lý điều trị bệnh lý ác tính huyết học Chúng tơi ứng dụng hướng dẫn quốc tế vào thực hành lâm sàng Việt Nam Từ khóa: candida ABSTRACT APPLICATION OF INTERNATIONAL GUIDELINES IN THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF INVASIVE CANDIDIASIS IN HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANT PATIENTS Huynh Van Man, Dinh Gia Khanh, Phu Chi Dung * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No - 2019: 32 – 39 Invasive fungal candidiasis is one of the important problems in the treatment of hematological malignancies, especially in hematopoietic stem cell transplantation, which is one of the causes of death Leading the course of treatment, Candida spp has been reported to be the most common fungal agent in Neutropenia Currently, there are some new recommendations in the prevention and treatment of fungal infections in general and invasive candidiasis in particular in the world to improve mortality as well as general outcomes in management and treatment of hematological malignancies We apply international guidelines for clinical practice in Vietnam Key word: candida ĐẶTVẤNĐỀ Nhiễm Candida nấm xâm lấn vấn đề quan trọng trình điều trị bệnh lý ác tính huyết học, đặc biệt đối tượng ghép tế bào gốc tạo máu, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trình điều trị, Candida spp từ lâu ghi nhận tác nhân vi nấm thường gặp thời gian giảm bạch cầu hạt(2,4) Tuy nhiên ngày tỉ lệ tử vong nấm mốc đặc biệt Aspergillus spp có gia tăng đáng kể, nguyên nhân việc dự phòng tập trung nấm men(3,12) Hiện nay, *Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tác giả liên lạc: TS.BS Huỳnh Văn Mẫn 32 giới có số khuyến cáo việc dự phòng, điều trị nhiễm nấm nói chung thể Candida xâm lấn nói riêng nhằm cải thiện tỉ lệ tử vong kết cục chung việc quản lý điều trị bệnh lý ác tính huyết học CÁCGUIDELINE QUỐCTẾ ASCO (American Society of Clinical Oncology): Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ NCCN (National Comprehensive Cancer Network): Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ ECIL (European Conference on Infections in Leukaemia): Hội nghị Châu Âu nhiễm trùng **Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh ĐT: 0975449818 Email: huynhvanman@yahoo.com Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 bệnh bạch cầu ESCMID: (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases): Hội vi sinh lâm sàng truyền nhiễm Châu Âu IDSA (Infectious Diseases Society America): Hội truyền nhiễm Hoa Kỳ of IDST (Infectious Diseases Society of Taiwan): Hội truyền nhiễm Đài Loan THUỐC KHÁNG NẤM TRONG DỰ PHÒNG VÀĐIỀUTRỊNHIỄMCANDIDAXÂMLẤN Amphotericin B Amphotericin B thuốc kháng nấm họ polyene, hoạt động tiêu diệt vi nấm với chế liên kết với phần tử sterol mà phần ergosterol, tạo nên lỗ thủng vách tế bào nấm, làm rò rỉ thành phần nội bào Amphotericin B deoxycholate chế phẩm thông dụng dùng để điều trị nhiễm nấm Candida hàng thập kỷ, tỏ có hiệu hầu hết chủng Candida, độc tính ln vấn đề mà nhà lâm sàng phải đối mặt, đặc biệt thận Ngày nay, đời chế phẩm amphotericin dạng lipid làm tăng hiệu điều trị giảm đáng kể độc tính thuốc(14) Nhóm Azoles Các thuốc sử dụng gồm có: Fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole Các thuốc hoạt động dựa chế ức chế cytochrome P450, ngăn cản hình thành ergosterol từ lanosterol, thành phần vách tế bào vi nấm Fluconazole sử dụng rộng rãi từ lâu để điều trị nhiễm Candida kể từ FDA công nhận vào năm 1990, sử dụng tính phổ biến, tương đối an tồn hiệu Itraconazole có đường uống, nghiên cứu itraconazole điều trị nhiễm Tổng Quan Candida xâm lấn có phần hạn chế, mặt khác sinh khả dụng thay đổi, phụ thuộc vào thức ăn pH dày, thuốc ức chế bơm proton (PPI) hay đối vận thụ thể H2 làm giảm hấp thu thuốc(9,0), nhìn chung sử dụng với vai trò dự phòng cân nhắc số trường hợp dùng nhiễm Candida niêm mạc Voriconazole có hoạt tính chống chủng candida tỏ hiệu fluconazole, với nồng độ ức chế tối thiểu thấp hơn(5), nồng độ voriconazole dịch não tuỷ thuỷ tinh thể đạt 50% nồng độ huyết thanh, chứng minh hiệu điều trị nhiễm vị trí này(7,17) Posaconazole thuốc dùng đường uống đường tĩnh mạch, chấp nhận dùng để dự phòng nhiễm nấm đối tượng dị ghép tế bào gốc tạo máu, bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GVHD) bệnh nhân giảm bạch cầu hạt kéo dài hố trị liệu, có phổ tác động chủng candida tương tự Voriconazole, nhiên chứng từ liệu lâm sàng chưa đủ để đưa Posaconazole vào điều trị ngoại trừ nhiễm Candida hầu họng(16) Nhóm Echidocandin Gồm có caspofungin, anidulafungin micafungin Các thuốc tác động cách ức chế tổng hợp 1,3-beta-D-glucan, thành phần thiếu vách tế bào nấm(6) Các echidocandin có hoạt tính kháng nấm MIC thấp hầu hết chủng Candida, nhanh chóng đạt nồng độ điều trị vị trí nhiễm thể ngoại trừ mắt, thần kinh trung ương nước tiểu(1) Độc tính thấp hiệu cao nên chấp thuận điều trị nhiễm candida huyết thể nhiễm Candida xâm lấm khác Phổ tác dụng loại thuốc kháng nấm (Bảng 1) Độc tính thuốc kháng nấm Mặc dù tính an toàn khả dung nạp liệu pháp kháng nấm toàn thân Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 33 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 cải thiện đáng kể theo thời gian, nhiên trường hợp bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch cần sử dụng liệu pháp kháng nấm toàn thân cách lâu dài, tác dụng phụ độc tính thuốc ln ln phải ý cân nhắc cá thể(10) (Bảng 2) Bảng Phổ tác động loại thuốc kháng nấm(1) A flavus A.fumigatus Aspergillus A niger A terreus C albicans C glabrata C krusei Candida C lusitaniae C parapsilosis C tropicalis Cryptococcus neoformans Coccidioides Blastomyces Histoplasma Fusarium Scedosporium apiospermum Scedosporium prolificans Zygomycetes AmB + +/+ + + + + + + + + + + +/+/+/- Flu + + + + + + + + + +/- Itr + + +/+ + +/+/+ + + + + + + +/- Vor + + + + + + + + + + + + + + + + +/- Pos + + + + + + + + + + + + + + + + +/+ Ani + + + + + + + + +/+ +/+/+/- Cas + + + + + + + + +/+ +/+/+/- Mica + + + + + + + + +/+ +/+/+/- AmB: Amphotericin B, Flu: Fluconazole, Itr: Itraconazole, Vor: Voriconazole, Pos: Posaconazole, Ani: Anidulafungin, Cas: Caspofungin, Mica: Micafungin, (+): có hoạt tính kháng nấm, (-): Khơng có hoạt tính kháng nấm, (+/-): Hoạt tính thay đổi Bảng Các độc tính phổ biến thuốc kháng nấm Độc tính gan Độc tính thận Độc tính lên hệ thần kinh trung ương Hoa mắt Độc tính lên da Độc tính dày – ruột Độc tính lên tim Phản ứng tiêm truyền Ức chế tuỷ xương Nhóm azoles, Amphotericin B, Echidocandin Amphotericin B, voriconazole tĩnh mạch Voriconazole Voriconazole Nổi ban (tất thuốc kháng nấm) Tăng nhạy cảm ánh sáng/ác tính hố (Voriconazole) Itraconazole, Posaconazole Bệnh tim (Itraconazole) Hội chứng QT dài: Nhóm azoles, đặc biệt có tương tác thuốc Amphotericin B, Echidocandins Amphotericin B DỰPHỊNGNHIỄMNẤM Tình Bệnh nhân nữ 49 tuổi, chẩn đoán bạch cầu cấp dòng tuỷ, đạt lui bệnh sau điều trị công tăng cường, bệnh nhân chuẩn bị dị ghép tế bào gốc tạo máu, chọn lựa kháng nấm dự phòng Khuyến cáo ASCO/ IDSA 2018 Sử dụng kháng nấm dự phòng với nhóm 34 triazole uống echinocandin truyền tĩnh mạch bệnh nhân có nguy giảm bạch cầu sâu kéo dài (Bảng 3), triazole phủ tác nhân nấm mốc (Posaconazole, Voriconazole, itraconazole) khuyến cáo có nguy nhiễm Aspergillus xâm lấn, ví dụ hầu hết bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ/loạn sinh tuỷ, ghép tế bào gốc tạo máu trình điều trị bệnh mảnh ghép chống ký chủ (Mức độ khuyến cáo trung bình, mức độ Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 chứng trung bình)(13) Tổng Quan cầu hạt Thời gian: Trong suốt thời gian giảm bạch Bảng Những yếu tố làm tăng nguy sốt giảm bạch cầu hạt bệnh nhân bệnh ác tính hố trị thuốc độc tế bào Nhóm nguy Đặc tính cá thể Đặc điểm Tuổi cao Thể trạng Tình trạng dinh dưỡng Ghi Giai đoạn sốt giảm bạch cầu hạt trước Bệnh kèm theo Chẩn đoán Giai đoạn ung thư Bệnh ác tính Trạng thái đáp ứng 65 tuổi ECOG Albumin < 35 g/L Nguy chu kỳ - tăng gấp lần sốt giảm bạch cầu hạt xuất chu kỳ Tỉ lệ sốt giảm bạch cầu hạt tăng 27%, 67% 125% tương ứng với 1,2 bệnh kèm theo Bạch cầu cấp dòng tuỷ/loạn sinh tuỷ (85 - 95%) Lymphoma độ ác tính cao (35 - 71%) Non-Hogkin lymphoma/Đa u tuỷ (26%) Hogkin lymphoma (15%) Nguy tăng giai đoạn Nguy tăng không đáp ứng (Nguy thấp bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, cao bệnh nhân đạt đáp ứng phần tăng thêm bệnh dai dẳng, kháng trị tiến triển điều trị) Anthracyclines liều 90 mg/m2 Cisplatin liều 100 mg/m2 Ifosfamide liều g/m2 Thuốc độc tế bào Cyclophosphamide liều g/m2 Etoposide liều 500 mg/m2 Liên quan đến điều trị Mức độ thời gian loét miệng/loét đường tiêu hoá Mức độ thời gian giảm bạch cầu Cytarabine liều g/m2 Liệu pháp liều cao Tăng loét niêm mạc độ Giảm bạch cầu hạt sâu, kéo dài với số lượng Neutrophil tuyệt đối