Nghiên cứu nhằm mục đích khảo sát có phải theophylline liều 400mg/ngày an toàn, hiệu quả hơn liều 200 mg/ngày trên bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết của đề tài nghiên cứu này.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Nghiên cứu Y học HIỆU QUẢ THEOPHYLLINE LIỀU 400 MG NGÀY TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH Lê Ngọc Hùng*, LêThị Diễm Thủy**, Nguyễn Tuấn Dũng***, Nguyễn Ngọc Bích****, Phan Đình Điền* TĨM TẮT Cơ sở: Nghiên cứu nhằm mục đích khảo sát có phải theophylline liều 400mg/ ngày an toàn, hiệu liều 200 mg/ngày bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) Phương pháp: Hai nghiên cứu mở ñược tiến hành Đối tượng bệnh nhân: tuổi ≥ 40, nam/ nữ, ñược chẩn đốn bị BPTNMT theo tiêu chuẩn GOLD 2006, độ khó thở theo thang điểm British MRC, đồng ý điều trị > ngày Nghiên cứu 1st bệnh nhân ñược ñiều trị với theophylline liều 200 400 mg/ngày tùy theo kinh nghiệm bác sĩ lâm sàng Nghiên cứu 2nd tất bệnh nhân ñược ñiều trị với liều 400 mg theophylline Mỗi nghiên cứu 30 ca bệnh Nồng ñộ trũng ñỉnh theophylline ñược ño vào giai ñoạn ổn ñịnh, 30 trước sau uống lều thứ 7th, ngày 4th ñiều trị Nồng ñộ theophylline huyết ñược ño phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực (FPIA) Nồng ñộ ngưỡng điều trị theophylline 5-15µg/ml Thời gian nằm viện tính từ ngày nhập viện ñến ngày xuất viện Kết quả: Nghiên cứu 1st, có 26 bệnh nhân hợp lệ, 19 ca ñiều trị với theophylline 200 mg với 400 mg Có 5/19 (27,3%) bệnh nhân 200 mg đạt nồng ñộ ≥ 5µg/ml so với 6/7 bệnh nhân 400 mg Nghiên cứu 2nd, có 27 bệnh nhân hợp lệ, 77,8% đạt nồng độ ≥ 5µg/ml Phân tích gộp nghiên cứu, bệnh nhân nhóm 200 mg có tỷ lệ ñạt ñược nồng ñộ ñiều trị ngưỡng 5-15 thấp, 26,3% so với 79,5% nhóm 400 mg (p=0,0004), với hệ số nguy tương ñối (relative risk ratio RR) 1,8 days In the 1st study, patients were treated with theophylline 200 mg or 400 mg per day depending to experience of attendant doctors In 2nd study, all patients were treated with 400 mg theophylline Each study has 30 patient cases The trough and peak concentrations of theophylline were measured in steady-state, 30 minutes before and hours after of 7th treatment dose, on 4th day The theophylline concentration in serum was measured by fluorescence * Khoa Sinh Hóa, Bệnh viện Chợ Rẫy ** Đơn vị Dược Lâm sàng bệnh viện Chợ Rẫy; *** Bộ môn Dược Lâm sàng khoa Dược, ĐH Y dược TP HCM; **** Phòng Đào tạo – NCKH BVCR Tác giả liên hệ: TS.BS Lê Ngọc Hùng, ĐT: 0913-653618, Email: lengochungan@yahoo.com Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 536 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Nghiên cứu Y học polarization immunoassay method (FPIA) The therapeutic range of theophylline is 5-15µg/ml The length of stay (LOS) in hospital counted from admission day to the date of discharge Results: In the st study, there were 26 eligible patient cases, 19 treated with theophylline 200 mg and with 400 mg There were 5/19 (27.3%) patients 200 mg having concentrations ≥ 5µg/ml compared to 6/7 patients 400 mg In 2nd study, there were 27 eligible patients, and 77.8% of them having concentration ≥ 5µg/ml The meta-analysis for studies, patients in 200 mg group had the percentage of reaching therapeutic range, 5-15 µg/ml, so low, 26.3% compared to 79.5% in 400 mg group (p=0.0004), with relative risk ratio of 1,8 40 tuổi, nam nữ, ñược lựa chọn theo tiêu chuẩn VPTNMT hướng dẫn GOLD(14) Chẩn đốn đợt cấp COPD dựa vào tiêu chuẩn tiền sử hút thuốc lâu ngày bụi nghề nghiệp, hóa chất; ho ñàm kéo dài nhiều tháng (> tháng/ năm) năm liên tiếp, chẩn đốn viêm phế quản mạn tính khí phế thủng và/hoặc tái nhập viện nhiều lần với chẩn đốn đợt cấp VPTNMT Các dấu hiệu lâm sàng triệu chứng khó thở, dãn rộng lồng ngực, lồng ngực dạng thùng rượu, sử dụng hô hấp phụ, giảm lực thở ra, co kéo hõm khí quản (tracheal tug), co kéo khoan liên sườn thấp hít vào (Hoover’s sign), thở mơi (pursed lip breathing), đặc biệt giảm lực giãn nở lồng ngực (expansion force) Bệnh nhân phải có chức gan, thận giới hạn bình thường (creatinine, BUN, AST, ALT bilirubin toàn phần) Bệnh nhân phải nằm viện dùng thuốc theophylline ngày Bệnh nhân ký tên vào bảng ñồng ý tự nguyện tham gia nghiên cứu Bản dồng ý ñã ñược thông qua Hội ñồng Đạo ñức nghiên cứu Y sinh học bệnh viện Chợ Rẫy Bệnh nhân khơng đưa vào nghiên cứu có men gan > lần giá trị giới hạn trên, bilirubin > mg/dl, creatinine > mg/dL, BUN > 40 mg/dL Bệnh nhân bị loại trừ kèm theo bệnh khác suyễn, viêm phổi cấp, tiểu ñường, nhiễm trung huyết, phẫu thuật phổi, bệnh ung thư Bệnh nhân ñang/ñược ñiều trị với erythromycin, clarithromycin, rifampicin, phenytoin, cimetidine quinolone ñều bị loại trừ tránh tương tác thuốc Phụ nữ mang thai, cho bú khơng ñưa vào nghiên cứu Quy trình thực Vào thời ñiểm nhập khoa, bệnh nhân ñược hỏi bệnh sử kỹ lưỡng tiền sử bệnh, nghề nghiệp, hút thuốc khám thực thể lâm sàng tổng quát Chụp phim phổi, xét nghiệm chức gan, thận ñược ñể kiểm tra tính hợp lệ bệnh nhân Các xét nghiệm khác ñiện tâm ñồ, siêu âm tim, chụp CT định có nghi ngờ bệnh lý tim, bệnh lý ác tính Một số bệnh nhân, ñược ñánh giá ñộ nặng Nghiên cứu Y học BPTNMT với xét nghiệm phế dung kế (spirometry test) với 100µg salbutamol, khoảng 2-4 ngày đầu sau nhập khoa Độ nặng BPTNMT ñược phân loại theo thể tích thở gắng sức giây sau ñã dùng thuốc dãn phế quản (post-bronchodilatator forced expiratory volume in one second – FEV 1) dung tích sống khí gắng sức (forced vital capacity – FVC) dựa theo hướng dẫn GOLD chẩn đốn điều trị BPTNM(14) Khó thở lâm sàng tính điểm dựa theo thang điểm khó thở Hội dồng Nghiên cứu Y khoa Anh (British Medical Resaerch Council dyspnea scale - British MRC), bệnh nhân với độ khó thở nặng (British MRC ñộ 3, 5) ñược ñưa vào nghiên cứu MRC ñộ ñược ñịnh nghĩa khả tốc độ chậm người bình thường độ tuổi mặt (khơng lên dốc) khó thở; độ phợp lệ với tiêu chuẩn với thải ngừng lại ñể thở sau 90 m (hoặc 100 yards), ñộ khó thở nặng khơng thể rời nhà để khó thở tự mặc quần áo(13,3,12) Nếu bệnh nhân hợp lệ với tiêu chuẩn chọn bệnh không vi phạm tiêu chuẩn loại trừ, bệnh nhân ñược ñưa vào nghiên cứu Thuốc cách sử dụng: nghiên cứu 1, bệnh nhân ñược ñiều trị theo kinh nghiệm bác sỹ lâm sàng với theophylline liều 200 mg 400 mg, chia lần/ ngày, cách 12 giờ, ví dụ sáng tối, ngày điều trị liên tiếp Thuốc theophylline khơng cho sau tối (21 giờ) ñể tránh ảnh hưởng nhịp sinh học (circadian rhythm) lên dược ñộng học thuốc(30,5) Thuốc nghiên cứu ñược cấp trực tiếp cho bệnh nhân người nghiên cứu ñể ñảm bảo thuốc ñược cho ñúng thời gian quy ñịnh Nghiên cứu thứ 2, cách cho thuốc tương tự nghiên cứu 1, tất bệnh nhân ñều ñược cho với liều 400 mg/ ngày Mẫu máu ñược lấy ñể ño nồng ñộ theophylline giai ñoạn ổn ñịnh (steady-state) ñược thực trước sau cho liều thứ 7th theophylline, vào sáng ngày thứ trị liệu Nồng ñộ trũng (trough concentration) lấy vào 30 phút trước cho thuốc nồng ñộ ñỉnh lấy vào sau uống thuốc Mỗi mẫu ml máu tĩnh mạch tách huyết sau Nồng độ theophylline đo phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực (fluorescence polarization immunoassay method -FPIA), thực qua máy EXIM hãng Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 538 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Abbott, khoa sinh hóa, bệnh viện Chợ Rẫy ngày lấy mẫu Ngồi thuốc theophylline, bệnh nhân yêu cầu ngưng hút thuốc, giảm tiếp xúc ñộc chất, ñiều trị với thuốc khác theo phác ñồ hiệp lực (add-on therapy) áp dụng khoa hơ hấp như: thuốc dãn phế quản họ ñồng vận beta (albuterol: lần hít/ngày), corticosteroids (solumedrol), long-khạc đàm (N-acetyl-cysteine, Mucomyst®, Mucitux), t®, Mucitux), viên bổ sung kali, thuốc khác Đối với bệnh nhân bị nhiễm trùng thêm, cephalosporin hệ thứ ba, ceftazidim, thường ñược kê ñơn Nồng ñộ ñỉnh trũng theophylline ñược chọn – 15 µg/ml Nếu hai nồng độ đỉnh trũng < µg/ml tình trạng lâm sàng bệnh nhân không cải thiện, liều theophylline ñược tăng thêm 100 mg vào liều buổi sáng ngày Sau nồng độ theophylline giai ñoạn ổn ñịnh ñược ño lại vào ngày sau ñiều chỉnh liều Bệnh nhân ñược khám lâm sàng ngày ñể ñánh giá diễn tiến lâm sàng tác dụng ngoại ý có xảy Nhịp mạch ñược theo dõi lần/ ngày ñể giúp phát sớm rối loạn nhịp theophylline Bệnh nhân ñược cho xuất viện hết nhiễm trùng bội nhiễm, khó thở ñược cải thiện, ñiểm số khó thở British MRC ≤ (được định nghĩa khơng khó thở trừ làm việc nặng) Thời gian nằm viện (length of stay-LOS) ñược tính theo ngày, từ ngày nhập viện ñến ngày xuất viện Mỗi nghiên cứu thực 30 bệnh nhân Chọn bệnh theo kiểu thuận lợi Thống kê Phân tích thống kê thực riêng cho nghiên cứu phân tích gộp thực chung cho nghiên cứu Tất số liệu trình bày dạng số trung vị (median) với giới hạn tối thiểu-tối ña Mức ñộ dao ñộng (fluctuation level) theophylline nồng độ đỉnh trũng tính tốn: độ giao ñộng thực (true fluctuation) hiệu số khác biệt nồng ñộ ñỉnh trũng, ñộ dao ñộng tương ñối (relative fluctuation) tỷ lệ phần trăm ñộ dao ñộng thực so với nồng ñộ ñỉnh So sánh biến số ñịnh lượng nhóm bệnh nhân, 200 mg 400 mg, tổng hợp từ nghiên cứu thăm dò thực với kiểm ñịnh phi tham số Mann-Whitney U test Kiểm dịnh chi bình phương, χ2, với hiệu chỉnh Yates Fisher- Nghiên cứu Y học exact ñược áp dụng cho so sánh tỷ lệ biến số định tính nhóm trị liệu theophylline Hệ số nguy tương ñối (RR) 95% khoảng tin cậy RR ñược dùng so sánh nguy khơng đạt ngưỡng điều trị Hệ số tương quan Pearson dùng ñể khảo sát mối tương quan biến ñịnh lượng, nồng ñộ ñỉnh nồng ñộ trũng Trị số xác suất p < 0.05 xem có giá trị thống kê KẾT QUẢ Nghiên cứu Bốn bệnh nhân bị loại bỏ khỏi phân tích sau đưa vào nghiên cứu, gồm nữ với bệnh suyễn mạn tính, nam với viêm phổi cấp, nữ với viêm phổi-tràn dịch màng phổi Đặc ñiểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng ñộ theophylline thời gian nằm viện 26 bệnh nhân trình bày bảng Mười chín (19) bệnh nhân điều trị với theophylline liều 200 mg với liều 400mg Khơng có khác biệt ñặc ñiểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm, ngoại trừ liều theophyline nhóm 400 mg gấp lần nhóm 200 mg (9,5 [6,8-12,5] so với 4,7 [3,5-5,6] mg/kg theo thứ tự, p=0,0001) Kết cho thấy 73,7% bệnh nhân nhóm 200 mg (14/19 ca) có nồng độ theophylline ngưỡng điều trị so với 14,3% nhóm 400 mg (p=0,02, Fisher exact test), RR = 95% khoảng tin cậy (1,1 – 3,9) Mối tương quan nồng ñộ ñỉnh trũng chặt với theophylline liều 200 mg (hệ số Pearson = 0,88, p=0,0001) Hệ số thay ñổi người-người ñối với theophylline liều 200 mg 46,6%, 35,2% 39,4% theo thứ tự nồng độ trũng, đỉnh trung bình Bảng – Nghiên cứu Khảo sát hiệu trị liệu nồng ñộ theophylline, liều 200 mg 400 mg/ngày theo phác ñồ kinh nghiệm, bệnh nhân BPTNMT Theophylline Theophylline Biến số 200 mg (n = 400 mg (n = 7) 19) Tuổi (năm) 71 (41 – 86) 65 (40 – 78) Phái tính (nam/ nữ) 12/7 6/1 Cân nặng (kg) 42 (36 – 58) 42 (32 – 60) Độ khó thở theo British MRC (n) Độ 3 Độ Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 539 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Biến số Theophylline Theophylline 200 mg (n = 400 mg (n = 7) 19) Độ Bệnh gốc (n) Viêm phế quản mạn 17 Bệnh phổi lao Liều theophylline 4,7 (3,5 – 5,6) 9,5 (6,8 – 12,5) (mg/ kg) # p=0,0001 Nồng ñộ trũng 3,4 (0,7 – 6,3) 5,7 (3,5 – 15,7) theophylline giai # p=0,014 ñoạn ổn ñịnh (µg/ml)