Qua việc nghiên cứu, ứng dụng mô phỏng các thành phần của hệ thống phức tạp này, các nhà khoa học đã, đang và sẽ phát triển thêm những tri thức, kỹ thuật, sản phẩm mới rất có giá trị trong y dược học nhằm phục vụ cho lợi ích của con người. Có thể nói, miễn dịch học và mô phỏng hệ miễn dịch có triển vọng gần như vô hạn trong khoa học sức khỏe. Tuy nhiên trong bài này tập trung chính vào nội dung mô phỏng các đặc tính của kháng thể, kháng thể đơn dòng trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh tật.
Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 34, Số (2018) 1-10 Phỏng sinh học miễn dịch học người ứng dụng y, dược học Nguyễn Thị Huyền1, Từ Thị Thu Hiền1, Bùi Thanh Tùng1, Phạm Thị Minh Huệ2, Nguyễn Thanh Hải1,* Khoa Y Dược, Đai học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam Đại học Dược Hà Nội, 15 Lê Thánh Tơng, Hồn Kiếm, Hà Nội, Việt Nam Nhận ngày 10 tháng năm 2018 Chỉnh sửa ngày 21 tháng năm 2018; Chấp nhận đăng ngày 12 tháng năm 2018 Tóm tắt: Phỏng sinh học phân ngành khoa học có tiềm ứng dụng to lớn, có hiệu cao nhiều lĩnh vực nghiên cứu ứng dụng vào sống người Nghiên cứu hệ thống chế miễn dịch động vật nói chung người nói riêng giúp phát triển nhiều phương pháp tối ưu phục vụ cho việc phòng tránh, chẩn đoán, điều trị bệnh tật Qua việc nghiên cứu, ứng dụng mô thành phần hệ thống phức tạp này, nhà khoa học đã, phát triển thêm tri thức, kỹ thuật, sản phẩm có giá trị y dược học nhằm phục vụ cho lợi ích người Có thể nói, miễn dịch học mơ hệ miễn dịch có triển vọng gần vơ hạn khoa học sức khỏe Tuy nhiên tập trung vào nội dung mơ đặc tính kháng thể, kháng thể đơn dòng việc chẩn đốn điều trị bệnh tật Từ khóa: Phỏng sinh học; KT đơn dòng; hệ miễn dịch Thuật ngữ“biomimetics” bắt nguồn từ từ tiếng Hy Lạp “bios” (cuộc sống) “mimesis” (bắt chước) Trên thực tế sinh học (Bionics/Biomimetics) ngành khoa học công nghệ chuyên nghiên cứu chức năng, đặc điểm tượng… sinh vật tự nhiên mô khả đặc biệt để thiết kế, chế tạo hệ thống kỹ thuật cơng nghệ đại, hữu ích nhằm cải tiến hoạt động đáp ứng nhu cầu người [1, 2] Phỏng sinh học ứng dụng rộng rãi có hiệu nhiều lĩnh vực hóa học, sinh học, kiến trúc, kỹ thuật, y học kỹ thuật y sinh Với y học, sinh học miễn dịch học người lĩnh vực nghiên cứu tiềm có nhiều ứng dụng phòng tránh, chẩn đốn điều trị bệnh tật Bài tổng quan tập trung vào nội dung mơ đặc tính kháng thể (KT) hệ thống miễn dịch người việc chẩn đoán điều trị bệnh tật _ Tác giả liên hệ ĐT.: 84-913512599 Email: haipharm@yahoo.com https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4117 N.T Huyền nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 34, Số (2018) 1-10 Hệ thống miễn dịch người 1.1 Giới thiệu Miễn dịch đề kháng thể chống lại bệnh tật, đặc biệt bệnh nhiễm vi sinh vật yếu tố ngoại lai Hệ thống miễn dịch người bao gồm tế bào, mơ phân tử tham gia vào q trình chống lại vi sinh vật yếu tố ngoại lai khác xâm nhập vào thể Bên cạnh tác dụng đề kháng với vi sinh vật, hệ thống miễn dịch ức chế phát triển số loại khối u, số phương pháp điều trị ung thư, sử dụng chế đáp ứng miễn dịch chống lại tế bào, phát triển Đáp ứng miễn dịch tham gia vào dọn dẹp tế bào chết sửa chữa mô Trên thực tế, miễn dịch học ứng dụng rộng rãi việc phòng tránh nhiều bệnh tật cách lý tưởng Hàng nghìn năm trước đây, người cổ đại biết lấy vẩy bong người bị bệnh đậu mùa, hong khô tự nhiên, tán nhỏ rắc vào mũi người khỏe mạnh để phòng bệnh đậu mùa Hình thức tiêm chủng thơ sơ tạo chất mà y học ngày gọi KT, tồn lưu máu có tác dụng phòng bệnh cách đặc hiệu hiệu [3] Sau này, ứng dụng chế miễn dịch học, tất nhiều bệnh dịch có khả đe dọa tồn vong nhân loại phòng tránh cách hiệu (vaccine phòng sởi, uốn ván, ho gà, bạch hầu, bại liệt, viêm gan B bệnh HIB, ung thư cổ tử cung …) Rất nhiều tình trạng bệnh, trước vô phương cứu chữa, điều trị đặt hiệu liệu pháp miễn dịch học (như tiêm huyết kháng nọc rắn, huyết kháng virut dại …) Gần nhiều tình trạng bệnh mạn tính não lạm dụng ma túy, gây nhiều thảm họa cho người người, gia đình xã hội tiếp cận theo cách tiêm chủng để phòng tránh Vacine cho loại ma túy điển hình heroin nhà khoa học hoàn thành giai đoạn nghiên cứu động vật thí nghiệm chuẩn bị chuyển sang giai đoạn thử nghiệm người tình nguyện [4] Các sản phẩm tế bào miễn dịch sử dụng rộng rãi thực hành: KT sử dụng thuốc thử đặc hiệu test lâm sàng nghiên cứu để phát nhiều phân tử có tuần hồn, tế bào mơ KT thiết kế để ngăn chặn, loại trừ phân tử tế bào gây hại bệnh miễn dịch, ung thư rối loạn khác [5] KT phân tử glycoprotein sản xuất tương bào đáp ứng miễn dịch dịch thể, hệ miễn dịch sử dụng để trung hòa tác nhân gây bệnh vi khuẩn virus KT tồn hai dạng, dạng hòa tan huyết tương, dạng liên kết màng màng tế bào B gọi thụ thể tế bào B (BCR) BCR tìm thấy bề mặt tế bào B, tạo điều kiện cho hoạt hóa tế bào thành nhà máy KT gọi tế bào plasma, thành tế bào B nhờ tồn thể tạo đáp ứng nhanh hơn, mạnh tiếp xúc lại với kháng nguyên KT gây đáp ứng miễn dịch theo ba cách: ngăn chặn tác nhân gây bệnh xâm nhập làm tổn thương tế bào cách gắn kết với chúng; kích thích đại thực bào tế bào khác tiêu diệt tác nhân gây bệnh; kích hoạt phá hủy tác nhân gây bệnh cách kích thích đáp ứng miễn dịch khác đường bổ thể [5, 6] 1.2 Kháng thể đơn dòng KT tạo thể tiếp xúc với kháng nguyên KT đa dòng hay gọi kháng huyết Các KT đa dòng liên kết với nhiều epitope (một phần kháng nguyên nhận diện KT) thường tạo số dòng tế bào plasma khác Các KT khác lực tính đặc hiệu với kháng nguyên Trong điều trị bệnh việc sử dụng kháng huyết hiệu chưa cao Trên sở năm 1975, Georges Kưhler César Milstein thành cơng việc hợp dòng tế bào tủy với tế bào lympho B để tạo tế bào lai tạo KT đặc hiệu cho kháng nguyên sử dụng (thành tựu trao giải Nobel Y học vào năm 1984) KT đơn dòng (mAb moAb) KT tạo tế bào miễn dịch đồng nhất, tất tế bào ban N.T Huyền nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 34, Số (2018) 1-10 đầu Các KT đơn dòng có lực, chúng liên kết với epitope Các KT đơn dòng bispecific (nhận biết hai epitope) thiết kế cách tăng mục tiêu điều trị KT đơn dòng từ lên hai epitope [7, 8] Phương pháp sản xuất KT đơn dòng: kháng nguyên tiêm vào chuột, sau tế bào sản sinh KT lách tách lai với tế bào myeloma khơng có khả sinh KT có khả nhân lên liên tục, lưu giữ polyethylene glycol, thu tế bào lai có khả sản sinh KT Các dòng KT sau ni cấy riêng rẽ mơi trường hypoxanthine-aminopterin-thymidine, cho phát triển khoảng 2-3 tuần Sau thêm kháng nguyên để đánh giá hiệu lực dòng KT, lựa chọn dòng KT tối ưu tiếp tục ni cấy tiêm tế bào mang dòng KT vào chuột để tiếp tục nhân lên thu lấy KT [7] Các KT đơn dòng sản xuất từ chuột thích hợp sử dụng in vitro (hình 1) Tuy nhiên, sử dụng người có liên quan đến biến chứng miễn dịch, chúng có vai trò kháng ngun với thể người Hơn nữa, để có hiệu quả, KT cần tương tác với thụ thể biểu tế bào đích Do có nguồn gốc từ chuột, KT không tương tác với thành phần hệ miễn dịch người hiệu sinh học chúng bị hạn chế Vì ngày nay, sản xuất KT đơn dòng từ người ưu tiên phát triển [9] Phỏng sinh học kháng thể ứng dụng 2.1 Ứng dụng chẩn đoán Việc phát KT đặc biệt chẩn đoán phổ biến, xét nghiệm huyết học dựa nguyên lý Ví dụ, xét nghiệm sinh hóa, hiệu giá KT chống lại virus Epstein-Barr bệnh Lyme định lượng Nếu KT khơng có, người khơng bị nhiễm bệnh nhiễm trùng xảy từ lâu, KT đặc hiệu bị phân hủy [10, 11] Trong miễn dịch lâm sàng, globulin miễn dịch đo phương pháp đo độ đục [12] Sự tăng loại globulin miễn dịch khác đơi hữu ích việc xác định nguyên nhân gây tổn thương gan bệnh nhân chẩn đốn khơng rõ ràng Ví dụ, IgA tăng cao cho thấy xơ gan rượu, IgM tăng cao biểu viêm gan siêu vi xơ gan tiên phát, IgG tăng cao viêm gan siêu vi, viêm gan tự miễn xơ gan Các rối loạn tự miễn thường KT liên kết với epitope thể phát thông qua xét nghiệm máu Các KT chống lại kháng nguyên bề mặt hồng cầu thiếu máu tan máu qua trung gian miễn dịch phát xét nghiệm Coombs [13] Xét nghiệm Coombs sử dụng để sàng lọc KT chuẩn bị truyền máu phụ nữ trước sinh [13] Một số phương pháp chẩn đoán miễn dịch dựa phát phức hợp kháng nguyên – KT sử dụng để chẩn đoán bệnh truyền nhiễm, ELISA, miễn dịch huỳnh quang, Western blot, miễn dịch khuếch tán, miễn dịch điện di, miễn dịch từ tính miễn dịch phóng xạ KT đơn dòng phân tích sinh hóa: Các xét nghiệm chẩn đốn dựa việc sử dụng mAb làm thuốc thử thường sử dụng xét nghiệm phóng xạ (RIA) xét nghiệm miễn dịch liên kết enzyme (ELISA) Những xét nghiệm đo nồng độ hormon (insulin, HCG, hormone tăng trưởng, progesterone, thyroxine, triiodothyronine, hormon kích thích tuyến giáp, gastrin, renin) số sản phẩm tế bào, mô khác (kháng ngun nhóm máu, yếu tố đơng máu, interferon, interleukin, marker khối u…) Hiện thực chẩn đốn sớm bệnh/tình trạng: mang thai, ung thư, rối loạn nội tiết, bệnh truyền nhiễm [14, 15] KT đơn dòng chẩn đốn hình ảnh: kỹ thuật sử dụng KT đơn dòng kháng ngun mơ đích gắn phóng xạ chẩn đốn hình ảnh, gọi immunoscintigraphy Các đồng vị phóng xạ thường sử dụng Iod 131 Technetium 99 Các mAb gắn đồng vị phóng xạ tiêm vào bệnh nhân theo N.T Huyền nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 34, Số (2018) 1-10 đường tĩnh mạch, phân bố tập trung vị trí cụ thể mang kháng ngun phát hình ảnh phóng xạ Trong năm gần đây, máy chụp cắt lớp phát xạ photon (SPECT) sử dụng, cho hình ảnh ba chiều từ tín hiệu phân bố KT đơn dòng có gắn phóng xạ Phương pháp gắn fluoride phóng xạ KT đặc hiệu mơ cho phép sử dụng kỹ thuật ghi hình xạ positron (PET) để chẩn đoán ung thư [16] Immunoscintigraphy cơng cụ chẩn đốn tốt so với kỹ thuật hình ảnh khác quét CT, siêu âm cộng hưởng từ Ví dụ, immunoscintigraphy phân biệt phát triển khối u khối u, điều với kỹ thuật hình ảnh khác KT đơn dòng sử dụng thành cơng chẩn đốn hình ảnh bệnh tim mạch, ung thư vị trí nhiễm trùng vi khuẩn [17, 18] 2.2 Ứng dụng liệu pháp tiền sản Yếu tố Rh gọi kháng nguyên RhD, kháng nguyên tìm thấy tế bào hồng cầu; người có Rh dương tính (Rh+) có kháng ngun tế bào hồng cầu, người có Rh âm tính (Rh-) khơng Trong q trình sinh đẻ bình thường, có chấn thương biến chứng thai kỳ, máu từ thai nhi xâm nhập vào tuần hồn người mẹ Trong trường hợp mẹ không tương thích Rh, có nguy tan huyết trẻ sơ sinh lần thai kì lần tiếp sau KT globulin miễn dịch Rho (D) đặc hiệu kháng nguyên RhD người KT kháng RhD dùng phần phác đồ điều trị trước sinh để ngăn chặn nhạy cảm xảy người mẹ có Rh- thai nhi Rh+ Tuy nhiên cần điều trị trước kháng ngun kích thích tế bào B người mẹ "ghi nhớ" kháng nguyên Rh cách tạo tế bào B nhớ Sau điều trị hệ thống miễn dịch dịch thể người mẹ không tạo KT kháng Rh, không công kháng nguyên Rh thai nhi sau [19, 20] 2.3 Ứng dụng điều trị bệnh KT đơn dòng có nhiều ứng dụng điều trị đặc hiệu bệnh tật như: điều trị ung thư, cấy ghép tủy xương quan, bệnh tự miễn, bệnh tim mạch bệnh truyền nhiễm Các ứng dụng trị liệu mAb phân thành nhóm: (A) Sử dụng trực tiếp mAb làm tác nhân trị liệu; (B) mAb đích tác dụng 2.3.1 Ứng dụng mAb làm tác nhân điều trị trực tiếp KT đơn dòng sử dụng trực tiếp để tăng cường chức miễn dịch vật chủ Trong tiêu diệt sinh vật gây bệnh: mAb thúc đẩy tiêu diệt sinh vật gây bệnh (bằng cách phủ KT) tăng cường thực bào Trên thực tế, mAb sử dụng để chống lại số virus (viêm gan B) vi khuẩn (E coli, Haemophilus influenza, Streptococcus sp Pseudomonas sp) [21, 22] a Trong điều trị ung thư Sử dụng mAb chống lại kháng nguyên tế bào ung thư, hữu ích điều trị ung thư Các KT liên kết với tế bào ung thư tiêu diệt chúng đáp ứng qua trung gian tế bào, hệ thống bổ thể thực bào tế bào ung thư (đã gắn mAb) hệ thống lưới nội mô Các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu, ung thư đại trực tràng, u lympho khối u ác tính điều trị mAb Tuy nhiên, tỷ lệ thành cơng khác KT đơn dòng đặc hiệu cho tế bào bệnh bạch cầu sử dụng để tiêu diệt tế bào ung thư bạch cầu mà khơng ảnh hưởng đến tế bào khác Ngồi ra, mAb sử dụng in vitro để loại bỏ tế bào khối u sót lại trước cấy ghép tủy xương tự thân (cấy ghép tế bào tủy xương bệnh nhân, khơng có người hiến phù hợp) Hạn chế sử dụng trực tiếp mAb điều trị ung thư gồm: + Các mAb sản xuất từ chuột sử dụng trực tiếp cho mục đích điều trị dẫn đến phát triển KT chống lại phản ứng mẫn + Tất tế bào ung thư khơng mang kháng ngun đặc hiệu với mAb Vì N.T Huyền nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 34, Số (2018) 1-10 vậy, mAb khơng gắn vào tất tế bào ung thư + Các kháng ngun tự (của tế bào đích) có mặt tuần hồn liên kết với mAb ngăn chúng tác động tế bào đích [23, 24, 25] Hình Mơ hình sản xuất KT đơn dòng từ chuột [7] b Trong ức chế miễn dịch cấy ghép nội tạng Thông thường, thuốc ức chế miễn dịch cyclosporin prednisone dùng để chống thải ghép Trong năm gần đây, mAb đặc hiệu với kháng nguyên bề mặt tế bào lympho T sử dụng cho mục đích KT đơn dòng OKT3 mAb FDA cấp phép để sử dụng tác nhân ức chế miễn dịch sau cấy ghép tạng người OKT3 đặc hiệu chống lại kháng nguyên CD3 tế N.T Huyền nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 34, Số (2018) 1-10 bào lympho T, sử dụng thành công ghép thận tủy xương [26] c Trong điều trị AIDS AIDS hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải người nhiễm virus HIV gây suy giảm tế bào lympho T-CD4 Virus HIV liên kết với thụ thể đặc hiệu tế bào CD4 cách sử dụng glycoprotein bề mặt (gp120) Các nhà khoa học kỹ thuật gen thành công việc gắn phần Fc KT đơn dòng từ chuột vào phân tử CD4 người Phức hợp có lực cao, gắn với màng glycoprotein gp120 tế bào bị nhiễm virus Đoạn Fc gây phá hủy tế bào bị nhiễm HIV qua trung gian tế bào [27] d Trong điều trị bệnh tự miễn Các bệnh tự miễn viêm khớp dạng thấp bệnh đa xơ cứng vấn đề lớn y học Một số thành công báo cáo thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sử dụng mAb trực tiếp chống lại lympho B lympho C [7, 17] Một số thuốc điều trị đặc hiệu ứng dụng sinh học miễn dịch phát triển trình bày bảng 2.3.2 Sử dụng mAb tác nhân hướng đích điều trị Độc tố, thuốc, đồng vị phóng xạ… gắn liên kết với KT đơn dòng đặc hiệu mơ mang đến mơ đích Điều cho phép tăng nồng độ thuốc đích giảm độc tính mơ lành Sử dụng độc tố miễn dịch Các độc tố kết hợp với mAb để tạo thành độc tố miễn dịch sử dụng liệu pháp độc tố bạch hầu, độc tố Pseudomonas, độc tố sử dụng để điều trị ung thư Anti-Tac mAb tăng lên chống lại IL2-R (thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào T) liên hợp với độc tố Pseudomonas sp Độc tố miễn dịch sử dụng để tiêu diệt tế bào T ác tính bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tế bào T (IL2-R biểu tế bào T bất thường khối ulympho ác tính) Ricin protein độc tế bào có nguồn gốc từ thầu dầu Nó bao gồm hai chuỗi polypeptide (A B) liên kết với liên kết disulfide Chuỗi B ricin liên kết với bề mặt tế bào Sự liên kết tạo điều kiện cho chuỗi A xâm nhập vào tế bào ức chế chức ribosome (dẫn tới ức chế sinh tổng hợp tất protein), gây chết tế bào Ricin bị oxy hóa để tách thành chuỗi A B Các chuỗi A gây độc liên kết với mAb đặc hiệu với tế bào ung thư không liên kết với tế bào bình thường Khi chuỗi A vào tế bào, ức chế chức ribosome, gây chết tế bào ung thư [17] Ứng dụng vận chuyển thuốc Nói chung, thuốc sử dụng in vivo (trong thể sống) có hiệu thử in vitro Điều chủ yếu thể sống thuốc đến mơ đích khơng đủ nồng độ gây tác dụng Vấn đề giải cách sử dụng mAb đặc hiệu với kháng nguyên mô đích để vận chuyển thuốc Các thuốc kết hợp với mAb (đặc hiệu với kháng nguyên bề mặt tế bào tế bào khối u) đến đích cần tác dụng để giải phóng dược chất Trong điều trị bệnh định, sử dụng tiền thuốc enzyme chuyển thành thuốc dạng hoạt động mơ đích Trong trường hợp enzyme kết hợp với mAb đặc hiệu với kháng ngun bề mặt mơ đích Cách tiếp cận này, gọi liệu pháp enzyme tiền thuốc hướng KT (ADEPT), cho phép đưa thuốc phân bố hiệu thuốc đến tế bào đích Một số enzyme sử dụng ADEPT: Phosphatase kiềm chuyển hóa tiền thuốc phosphate; carboxy peptidase chuyển hóa nhóm carboxyl khơng hoạt động thành dạng hoạt động; lactamase thủy phân vòng β-lactam kháng sinh [28] Ứng dụng làm tan cục máu đông Phần lớn trường hợp đột tử tắc nghẽn động mạch động mạch não cục máu đơng (huyết khối) Fibrin thành phần cục máu đông phân hủy plasmin Plasmin hình thành kích hoạt plasminogen chất hoạt hóa Sự tắc nghẽn động mạch xảy phân hủy không đầy đủ cục máu đông Chất hoạt N.T Huyền nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 34, Số (2018) 1-10 hóa plasminogen (tPA) sử dụng tác nhân trị liệu để loại bỏ cục máu đơng Một KT đơn dòng tác động lên fibrin gắn với tPA sử dụng để làm tan cục máu đông Phức hợp mAb-tPA có lực cao gắn với fibrin làm tăng nồng độ tPA cục máu đông, chuyển plasminogen thành plasmin hiệu hơn, làm tan cục máu đông (fibrin) [29] Vận chuyển thuốc liposome gắn mAb đặc hiệu mơ Thuốc gói liposome có gắn mAb đặc hiệu với mơ đích Tuy nhiên phương pháp gặp nhiều hạn chế, liposome khó tới tế bào đích, chúng giữ lại chủ yếu gan lách (tế bào lưới nội mơ) suy thối [30] Ứng dụng liệu pháp miễn dịch phóng xạ (RAIT) Các đồng vị phóng xạ gắn với mAb, làm tăng nồng độ mơ đích, có tác dụng diệt tế bào hiệu (ví dụ tế bào khối u) Ưu điểm liệu pháp miễn dịch phóng xạ chất phóng xạ khơng tác động lên tế bào lành, tương tự liệu pháp immunotoxin Tuy nhiên tế bào bình thường lân cận bị ảnh hưởng Điều giảm thiểu cách sử dụng đồng vị phóng xạ với chu kỳ bán rã ngắn Yttrium-90 với chu kỳ bán rã 64 đồng vị thích hợp sử dụng RAIT Hiện thiếu hụt Yttrium-90, Indium-111 thường sử dụng nhiều [17] Ứng dụng tinh chế protein Cột KT đơn dòng điều chế cách liên kết mAb với cyanogen bromide hoạt hóa Sepharose Các mAb cố định theo cách hữu ích cho việc tinh chế protein phương pháp lực miễn dịch Ưu điểm: Tính đặc hiệu mAb liên kết với protein mong muốn, giải phóng hiệu từ cột sắc ký mức độ tinh chế cao Sắc ký lực miễn dịch thường sử dụng để tinh chế interferon tái tổ hợp Chỉ với bước thực 5.000 lần tinh chế interferon-α2 Nhược điểm: Độ tinh khiết protein đạt 100% có lượng nhỏ mAb bị rửa giải Hơn nữa, mAb phân biệt protein nguyên vẹn mảnh với vị trí kháng nguyên [7] Các ứng dụng khác Các mAb xúc tác (abzymes) Tính chất chung quan trọng phổ biến enzyme KT chúng protein Liên kết KT với kháng nguyên tương tự liên kết enzyme chất (liên kết tĩnh điện, liên kết hydro liên kết Van der Waals) Trên sở nhà nghiên cứu tìm hiểu khả sử dụng KT xúc tác Các enzyme KT, coi abzyme, KT xúc tác Một số phản ứng thực mAb: thủy phân ester, thủy phân amid carbonat, phản ứng loại, phản ứng hóa học phân tử sinh học Việc khám phá abzyme có loạt ứng dụng cắt peptide DNA, làm tan cục máu đông, diệt virus… Ưu điểm abzyme: Số lượng enzyme tự nhiên chức xúc tác chúng bị giới hạn Mặt khác KT đơn dòng khơng giới hạn, phát triển để nhận vị trí tác dụng, phù hợp với chức xúc tác Điều làm cho abzyme linh hoạt với nhiều ứng dụng xúc tác khác Do đó, lĩnh vực cơng nghệ abzyme hứa hẹn, nghiên cứu giai đoạn sơ Hạn chế abzyme: Mặc dù tiến thực sản xuất lợi ích abzyme, nhiên nhiều nghi ngờ tính phù hợp với enzyme tự nhiên khả xúc tác Tuy nhiên, abzyme chắn hữu ích cho loạt phản ứng mà enzyme tự nhiên không thực [7] Dấu vân tay tự động Sự xuất tự KTvà liên quan chúng số bệnh định biết đến (ví dụ viêm khớp dạng thấp) Một danh mục tự KT đặc hiệu cho người tìm năm gần Những tự KT sinh sau sinh đạt tối đa sau năm, sau khơng thay đổi Các KT đơn dòng tạo chống lại tự KT sử dụng để phát N.T Huyền nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 34, Số (2018) 1-10 xác định danh tính Kỹ thuật gọi vân tay tự động, đặc biệt hữu ích cho việc phát tội phạm…, thông qua tự KT thu thập từ mẫu máu, nước bọt, tinh dịch nước mắt [7, 8] Bảng Kháng thể đơn dòng điều trị bệnh [31] Nhóm Thuốc Infliximab Adalimumab Chống viêm Basiliximab Ngăn thải ghép ghép thận Daclizumab Ngăn thải ghép ghép thận Omalizumab Hen Gemtuzumab Bệnh bạch cầu myeloid cấp tính Alemtuzumab Bệnh bạch cầu lympho Bevacizumab Ranibizumab U lympho không Hodgkin Viêm khớp dạng thấp Ung thư vú biểu mức HER2/neu Ung thư biểu mô tế bào vảy, Glicoma Ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư đại trực tràng Liệu pháp điều trị ức chế tạo mạch khối u Bavituximab Ung thư, viêm gan C Rituximab Chống ung thư Trastuzumab Nimotuzumab Cetuximab Chống ung thư kháng virus Điều trị bệnh Viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, viêm cột sống dính khớp Viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, viêm cột sống dính khớp Palivizumab Khác Abciximab Nhiễm virus đường hô hấp trẻ nhỏ Ngăn ngừa đông máu nong mạch vành Kết luận Cùng với thay đổi mô hình bệnh tật giới, miễn dịch học ngày phát triển mở nhiều hướng ứng dụng phòng tránh, chẩn đốn điều trị bệnh Phỏng sinh học miễn dịch học với đời KT đơn dòng bước tiến lớn khoa học miễn dịch y học, ứng dụng rộng rãi chẩn đoán điều trị loạt Cơ chế/Đích tác dụng Ức chế TNF-α Ức chế TNF-α Ức chế IL-2 tế bào T hoạt hóa Ức chế IL-2 tế bào T hoạt hóa Ức chế IgE Đích kháng ngun CD33 bề mặt tế bào myeloid Đích kháng nguyên CD52 Lympho B T Đích phosphoprotein CD20 lympho B Đích thụ thể HER2/neu Ức chế EGFR Ức chế EGFR Ức chế VEGF Liệu pháp miễn dịch, đích phosphatidylserin Ức chế protein dung nạp virus Ức chế receptor GpIIb/IIIa tiểu cầu rối loạn người, bao gồm ung thư bệnh truyền nhiễm Trong tương lai nhiều chế phân tử bệnh tìm sở giúp cho sinh học miễn dịch ngày phát triển chắn lĩnh vực nghiên cứu tiềm nhà khoa học N.T Huyền nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 34, Số (2018) 1-10 Tài liệu tham khảo [1] Hwang Jangsun, Jeong Yoon, Park Jeong Min, Lee Kwan Hong, Hong Jong Wook, Choi Jonghoon, Biomimetics: forecasting the future of science, engineering, and medicine, International Journal of Nanomedicine 10 (2015) 5701-5713 [2] Nguyễn Thanh Hải, Bùi Thanh Tùng, Phạm Thị Minh Huệ, Phỏng sinh học y dược học – Hướng nghiên cứu cần đẩy mạnh, Tạp chí Khoa học Đại học Quốc gia Hà Nội – Khoa học Y Dược 33(1) (2017) [3] Từ Minh Koóng, Nguyễn Thanh Hải, Thuốc tới đích, Tạp chí Dược học 389(9) (2008) [4] Candy S Hwang, Lauren C Smith, Yoshihiro Natori, Beverly Ellis, Bin Zhou, Kim D Janda, Efficacious Vaccine against Heroin Contaminated with Fentanyl, ACS Chemical Neuroscience, Just Accepted Manuscript, Publication Date (Web): 20 Mar 2018 [5] Abul K Abbas, Andrew H Lichtman,Shiv Pillai, Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System, fouth edition 1-22 [6] Borghesi L, Milcarek C, From B cell to plasma cell: regulation of V(D)J recombination and antibody secretion, Immunol Res36 (1–3)(2006) 27–32 [7] Alisa M Campbell, Monoclonal Antibody and Immunosensor Technology: The production and application of rodent and human monoclonal antibodies(1991) 1-7 21-42 [8] James W Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, third edition, 116-129 [9] John R Birch, Andrew J Racher, Antibody production, Advanced Drug Delivery Reviews 58 (2006) 671 – 685 [10] Adriana R Marques, Laboratory Diagnosis of Lyme Disease - Advances and Challenges, Infectious Disease Clinics of North America29(2) (2015) 295–307 [11] Linde A, Diagnosis of Epstein-Barr virus-related diseases, Scandinavian journal of infectious disease 100 (1996) 83-8 [12] Stern P, Current possibilities of turbidimetry and nephelometry,Klin Biochem Metab, 14 (3) (2006) 146–151 [13] Douglas B Cines, Alan D Schreiber, Immune Thrombocytopenia — Use of a Coombs Antiglobulin Test to Detect IgG and C3 on Platelets, The New England Journal of Medicine 300 (1979) 106-111 [14] William J Payne, JR., David L Marshall, Robert K Shockley, William J Martin, Clinical laboratory applications of monoclonal antibodies, Clinical Microbiology Review 1(3) (1988) 313–329 [15] Zhang X, Soori G, Dobleman TJ, Xiao GG, The application of monoclonal antibodies in cancer diagnosis, Expert Rev Mol Diagn 14(1) (2014) 97–106 [16] Erik A Rodriguez, Ye Wang, Jessica L Crisp, David R Vera, Roger Y Tsien, Richard Ting, New Dioxaborolane Chemistry Enables [18F]Positron-Emitting, Fluorescent [18F]Multimodality Biomolecule Generation from the Solid Phase, Bioconjugate Chemistry 27 (5) 1390–1399 [17] Waldmann TA, Monoclonal antibodies in diagnosis and therapy, Science 252(5013) (1991) 1657-62 [18] M Z Siddiqui, Monoclonal Antibodies as Diagnostics; an Appraisal, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 72(1) (2010) 12–17 [19] Urbaniak S, Greiss M, RhD haemolytic disease of the fetus and the newborn, Blood Rev 14 (1) (2000) 44–61 [20] Fung Kee Fung K , Eason E , Crane J , Armson A , De La Ronde S , Farine D , Keenan-Lindsay L , Leduc L , Reid GJ , Aerde JV , Wilson RD , Davies G , Désilets VA , Summers A , Wyatt P , Young DC , Prevention of Rh alloimmunization, Journal of Obstetríc and Gynaecology Canada25 (9) (2003) 765–73 [21] Klinguer-Hamour C, Caussanel V, Beck A, Monoclonal antibodies for treating infectious diseases, Medecine sciences 25(12) (2009) 1116-20 [22] Erin Sparrow, Martin Friede, Mohamud Sheikh, Siranda Torvaldsenc, Therapeutic antibodies for infectious diseases, Bulletin World Health Organization 95(3) (2017) 235–237 [23] Joseph Thomas Pento, Monoclonal Antibodies for the Treatment of Cancer, Anticancerresearch 37(2017) 5935-5939 [24] Andrew M Scott, James P Allison, Jedd D Wolchok, Monoclonal antibodies in cancer therapy, Cancer immunity 12 (2012) 14 [25] A Coulson, A Levy, M Gossell-Williams, Monoclonal Antibodies in Cancer Therapy: Mechanisms, Successes and Limitations, West Indian Medical Journal 63(6) (2014) 650-654 [26] Henri Kreis, Christophe Legendre, Lucienne Chatenoud, OKT3 in organ transplantation, Transplantation Reviews 5(4) (1991) 181–199 N.T Huyền nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 34, Số (2018) 1-10 10 [27] A, Purtscher M, Muster T, Ballaun C, Buchacher A, Sullivan N, Srinivasan K, Sodroski J, Moore JP, Katinger H, Human monoclonal antibody 2G12 defines a distinctive neutralization epitope on the gp120 glycoprotein of human immunodeficiency virus type 1, Journal of Virology 70(2) (1996) 1100-1108 [28] Ann L.Daugherty, Randall J.Mrsny, Formulation and delivery issues for monoclonal antibody therapeutics, Advanced Drug Delivery Review 58 (5-6) (2006) 686-706 [29] J Mimuro,Y Koike, Y Sumi, N Aoki, Monoclonal antibodies to discrete regions in alpha 2-plasmin inhibitor, Blood 69 (1987) 446-453 [30] Eloy JO, Petrilli R, Trevizan LNF, Chorilli M, Immunoliposomes: A review on functionalization strategies and targets for drug delivery, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 159 (2017) 454-467 [31] Rang, H P, Pharmacology(2003) 241 Edinburgh: Churchill Livingstone Biomimetics in Human Immunology and Applications Nguyen Thi Huyen1, Tu Thi Thu Hien1, Bui Thanh Tung1, Pham Thi Minh Hue2, Nguyen Thanh Hai1, VNU School of Medicine and Pharmacy, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam Hanoi University of Pharmacy, 15 Le Thanh Tong, Hoan Kiem, Hanoi, Vietnam Abstract: As a scientific discipline, biomimetics has potential applications in various research fields for improving human lives The advances in research on human and animal immune systems and immunological mechanisms have helped develop a lot of approaches in preventing, diagnosing, and treating diseases By studying the biomimetic models and materials mimicking the components of those systems, we have advanced our knowledge and skills in developing new products for pharmaceutical and medical applications Therefore, immunology and biomimetics of immune systems may have limitless potential applications in health sciences This review focuses on the application of biomimetic antibodies and monoclonal antibodies to the diagnosis and treatment of diseases Keywords: Biomimetics, monoclonal antibody, immune system ... điều trị ung thư, sử dụng chế đáp ứng miễn dịch chống lại tế bào, phát triển Đáp ứng miễn dịch tham gia vào dọn dẹp tế bào chết sửa chữa mô Trên thực tế, miễn dịch học ứng dụng rộng rãi việc phòng... nong mạch vành Kết luận Cùng với thay đổi mơ hình bệnh tật giới, miễn dịch học ngày phát triển mở nhiều hướng ứng dụng phòng tránh, chẩn đốn điều trị bệnh Phỏng sinh học miễn dịch học với đời... blot, miễn dịch khuếch tán, miễn dịch điện di, miễn dịch từ tính miễn dịch phóng xạ KT đơn dòng phân tích sinh hóa: Các xét nghiệm chẩn đốn dựa việc sử dụng mAb làm thuốc thử thường sử dụng xét