Ebook Di truyền y học: Phần 2

(BQ) Nối tiếp nội dung phần 1 cuốn sách Di truyền y học, phần 2 giới thiệu tới người đọc các kiến thức: Di truyền đơn gen, di truyền nhóm máu, cơ sở di truyền của hệ thống kháng nguyên bạch cầu người, di truyền đa gen và di truyền đa nhân tố ở người,... Mời các bạn cùng tham khảo.

Page 103 of 204 Chương DI TRUYỀN ĐƠN GEN PHÂN LOẠI CÁC NHÓM BỆNH DO RỐI LOẠN VẬT CHẤT DI TRUYỀN GÂY NÊN Xét phương diện vật liệu di truyền, bệnh rối loạn vật liệu di truyền gây nên người thuộc ba loại chủ yếu sau: Các rối loạn di truyền kiểu Mendel: di truyền đơn gen (monogenic disorders, Mendelian disorders) rối loạn di truyền gen đột biến xác định gồm rối loạn di truyền trội NST thường, di truyền lặn NST thường di truyền liên kết giới Các rối loạn di truyền đa nhân tố (multifactorial disorders) rối loạn di truyền tương tác nhiều gen đột biến tác nhân thuộc môi trường tạo thành, thường tạo nên bệnh di truyền phức tạp Rối loạn NST (chromosomal disorders): bao gồm loại rối loạn số lượng bất thường cấu trúc NST Ngồi có bệnh gen ty thể gây nên ADN ty thể nhân đôi phân chia ngẫu nhiên tế bào chất - di truyền theo dòng mẹ, di truyền cho trai gái giống Ngồi nhóm bệnh tật di truyền nêu có nhóm bệnh rối loạn tế bào sinh dưỡng (somatic cell genetic disorders), ví dụ rối loạn di truyền ung thư Trên lâm sàng người ta chia bệnh, tật di truyền theo hệ thống quan ký hiệu theo quy ước quốc tế phân loại bệnh tật (International statistical clasification of diaseases ICD 10 - 1992) Mỗi loại bệnh di truyền khác bệnh học phát sinh, dự phòng, chẩn đốn, tư vấn di truyền điều trị CÁC TÍNH TRẠNG VÀ CÁC RỐI LOẠN DI TRUYỀN KIỂU MENDEL file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 104 of 204 Rất nhiều tính trạng bình thường bệnh lý người di truyền theo quy luật di truyền đơn gen: tính trạng chi phối cặp alen nhiều alen tương ứng gen Những tính trạng thường di truyền theo quy luật Mendel Garrod Bateson vào năm 1902 xác định bệnh Alcapton niệu di truyền đơn gen theo quy luật di truyền lặn NST thường Đây bệnh xác định quy luật di truyền Sau xác định quy luật di truyền bệnh Alcapton niệu, quy luật di truyền nhiều rối loạn chuyển hóa bẩm sinh khác xác định Đến năm 1997, 6600 rối loạn di truyền đơn gen xác định với tỷ lệ 2% quần thể Các tính trạng di truyền kiểu Mendel tính trạng di truyền đơn gen Gen chi phối tính trạng bệnh gồm hai alen khác để quy định hai ba trạng thái khác tính trạng bệnh thuộc loại di truyền hai alen Khi gen gồm nhiều alen khác quy định nhiều trạng thái khác tính trạng quần thể thuộc loại di truyền nhiều alen Tuy vậy, thể 2n có hai alen số alen tồn tương tác để quy định kiểu hình cụ thể Dù di truyền alen hay nhiều alen bệnh hội chứng thuộc loại rối loạn di truyền kiểu Mendel rối loạn mà nguồn gốc gen đột biến gây 2.1 Di truyền hai alen Đặc điểm chung: Quyết định biểu bệnh tính trạng cá thể toàn quần thể alen gen chi phối nên quần thể ln có ba loại kiểu gen, tương ứng với hai kiểu hình ba kiểu hình tùy loại chế di truyền Có thể tính tốn khả mắc bệnh (hoặc biểu tính trạng) gia hệ tần số bệnh quần thể theo hệ thức toán học 2.1.1 Di truyền gen nhiễm sắc thể thường 2.1.1.1 Di truyền alen trội nhiễm sắc thể thường - Di truyền alen trội hoàn toàn nhiễm sắc thường: file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 105 of 204 Đặc điểm Các bệnh di truyền alen trội NST thường có đặc điểm sau: + Trong quần thể có kiểu gen (AA, Aa, aa) có kiểu hình Vì bệnh biểu trạng thái dị hợp nên kiểu gen AA Aa có kiểu hình trội giống + Gen bệnh trội nằm 22 NST thường nên khả mắc bệnh nam nữ Bố mẹ có khả ngang việc di truyền gen bệnh bệnh cho trai gái họ + Bệnh di truyền trực tiếp từ bố mẹ sang cái, xuất liên tục không ngắt quãng qua hệ, đặc biệt gen bệnh không gây khả sinh sản Trường hợp ngắt quãng giả xẩy gia đình đẻ Tỷ lệ cá thể mang tính trạng bệnh di truyền gen trội cao gia đình hệ, thường từ 50% trở lên Trong khả lý thuyết, trừ trường hợp bố mẹ bình thường khả người bệnh dị hợp kết hôn với người lành hay gặp quần thể Con họ trung bình 50% bị bệnh 50% lành Những trường hợp đồng hợp mang alen bệnh trội xẩy lý thuyết thực tế thường gặp thường bị bệnh nặng hơn, có biểu trầm trọng gây chết thai tính đa hiệu gen (một gen chi phối nhiều tính trạng có tính trạng gây chết phơi, chết thai) - Từ đặc điểm rút số nhận xét có tính chất hệ + Trong thăm khám bệnh di truyền alen trội, người bệnh trội dị hợp có tối thiểu hai bậc thân sinh mang bệnh (trừ trường hợp xuất đột biến bệnh có tính thấm khơng hồn tồn bố mẹ) Khả có có người bệnh bị bệnh trung bình 50% có nghĩa khả đẻ 50% số kiểu hình lành khơng mang bệnh + Người dị hợp người đồng hợp gen bệnh trội có kiểu hình giống nên quần thể, số người mang gen bệnh số người biểu bệnh gen phát dễ dàng kiểu hình + Những người đồng hợp mang gen lành (aa) có kiểu hình bình thường gia hệ mà bố mẹ có mắc bệnh người khơng mang gen bệnh, nên kết hôn với người lành không mang gen bệnh hệ cháu họ 100% lành, không bị di truyền gen bệnh Trong gia hệ, gen bệnh bị giới hạn không lan truyền chi nhánh Từ suy lời khuyên di truyền là: người lành kết với người có kiểu hình lành gia đình có bệnh trội, họ có lành khơng mang bệnh (ở bệnh có độ thấm hồn tồn) file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 106 of 204 + Trong chọn lọc tiến hóa quần thể lồi người, gen trội quy định bệnh trầm trọng khuyết tật nặng nề thường bị trình chọn lọc tự nhiên đào thải khỏi quần thể người bệnh chết sớm trước tuổi thành niên, không kết hôn nên khơng có điều kiện lưu truyền gen bệnh cho hệ sau Kết gen bệnh bị hạn chế nhanh bị đào thải sau hệ Các bệnh trội tồn di truyền qua nhiều hệ quần thể thường bệnh khuyết tật nhẹ, khơng trầm trọng; bệnh nặng thường có tuổi biểu bệnh muộn, nên thành niên, bệnh chưa biểu hiện, họ có hội kết di truyền gen bệnh cho hệ sau + Trên thực tế quần thể loài người gặp bệnh trội trầm trọng khuyết tật trội nặng nề với tần suất định Những người mang bệnh tật thường kết đột biến gen trội nẩy sinh + Tần suất xuất đột biến chung khoảng 5x10-6 bệnh trội đòi hỏi có đột biến hai alen nguồn bố mẹ nên tần suất kỳ vọng khoảng 1/100000 trẻ sơ sinh có mang đột biến locus gen + Đối với người bị bệnh khuyết tật đột biến trội nẩy sinh bố mẹ họ bình thường mặt lâm sàng đột biến trội nẩy sinh trình giảm phân tạo tế bào sinh dục thể bố mẹ người mà Tuy vậy, cá thể mắc bệnh đột biến trội di truyền bệnh cho 50% số họ đột biến không ảnh hưởng đến khả sinh sản người bệnh + Cần lưu ý trước kết luận bệnh nhân mang rối loạn di truyền trội có bố mẹ anh em ruột không bị bệnh người bệnh đột biến nẩy sinh cần xem xét khả khác xẩy là: * Gen di truyền từ hai bố mẹ vị thân sinh người có độ biểu thấp người mang gen có tính thấm khơng hồn tồn * Hiện tượng gen có nguồn gốc ngồi thú xẩy xã hội, thí dụ nghiên cứu ngẫu nhiên trẻ em Mỹ thấy có khoảng 5% có mang gen nguồn gốc bố ngồi thú Hầu hết bệnh rối loạn di truyền alen trội NST thường có hai đặc điểm đặc trưng mà hội chứng di truyền alen lặn khơng có: * Sự biểu bệnh muộn * Tính biến thiên lớn biểu lâm sàng Thí dụ bệnh múa giật Huntington bệnh thận đa nang người trưởng thành gen đột biến có từ thời kỳ mang thai khơng có biểu lâm sàng thời kỳ niên thiếu, tới tận tuổi trưởng thành già biểu bệnh Một ví dụ điển hình tính biến thiên lớn biểu lâm sàng hội chứng loét ống tiêu hóa - u nhiều tuyến nội tiết: bệnh nhân gia đình di truyền loại gen bệnh kết biểu lâm sàng khác nhau: có người biểu kiểu hình bệnh lt miệng nối, có người giảm glucose huyết, sỏi thận, đa u mỡ da, bán manh hai thái dương việc nhận biết thành viên gia đình mang gen bệnh tương đối khó khăn Cũng cần có ý niệm bệnh đột biến alen trội thường gây bất thường loại protein điều hòa đường chuyển hóa phức tạp protein cấu trúc - Một số bệnh, tật di truyền alen trội nhiễm sắc thể thường người: Hơn 4458 bệnh di truyền alen trội phát Thường gặp số bệnh di truyền alen trội sau: file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 107 of 204 + Hội chứng Marfan (hội chứng tay vượn): Kiểu hình: chân tay phát triển dài ra, đặc biệt ngón tay phát triển rối loạn dài thuộc dạng ngón nhện Gen có tính đa hiệu, gây nên hủy hoại thủy tinh thể, phình động mạch chủ tăng thoát vị, trật khớp, rối loạn phát triển hệ xương, tim Nhiều đột biến nẩy sinh tế bào sinh dục ông bố có tuổi tương đối cao, tạo nên tượng “hiệu tuổi bố” Thí dụ hội chứng Marfan 37 tuổi Di truyền: đột biến xác định đột biến gen fibrillin NST số Hơn 100 đột biến phát bệnh nhân Marfan Hầu hết đột biến sai nghĩa, đột biến vô nghĩa, đột biến khung phát hiện, hay gặp exon 24 - 32 Hội chứng Marfan di truyền trội NST thường Tỷ lệ xấp xỉ 1/10000 đến 1/20000 châu Âu, Bắc Mỹ + Bệnh Huntington: Kiểu hình: có thối hóa tế bào thần kinh - run lẩy bẩy thân hình tay chân, tiến triển hủy hoại dần thần kinh dẫn đến hư hỏng chức gây động kinh dẫn đến chết Bệnh thường biểu muộn, 70% bệnh nhân biểu bệnh tuổi 31 - 60 (có trường hợp bệnh biểu tuổi 80) nên thường di truyền gen bệnh cho hệ sau có hội lập gia đình, có Chỉ 6,5% biểu trước 25 tuổi Bệnh phát sớm tuổi Di truyền: bệnh múa giật Huntington alen trội NST số quy định Janmes Gussella (1983) cộng xác định vị trí gen nhánh ngắn NST số (4p16.3) Mười năm sau với phương pháp giải trình tự ADN xác định: người bình thường mã hóa CAG nhắc lại từ 11 - 35 lần, người bị Huntington có từ 36 – 100 lần nhắc lại Tỷ lệ bệnh Huntington xấp xỉ 1/20000 châu Âu + Bệnh u xơ thần kinh: alen trội NST số 17 (17q2.2) chi phối, bệnh mạn tính, đặc trưng tạo thành nhiều u nhánh thần kinh Các u khu trú quan mô nào, kể hệ thần kinh trung ương, thường gặp ngồi da dạng mụn cóc kèm theo lơng mọc dài, chậm phát triển thể chất trí tuệ + Bệnh cận thị: có trường hợp bệnh cận thị phát sinh ảnh hưởng môi trường (phải nhìn gần) có trường hợp bệnh cận thị di truyền trội rõ rệt Có nhiều gia đình bố mẹ bị cận thị, hầu hết bị cận thị + Bệnh tăng cholesterol máu có tính chất gia đình (Familial hypercholes-terolaemia): Đột biến di truyền alen trội nhiễm sắc thể thường, gen đột biến nằm nhánh ngắn NST số 19 (19p13.2) Đối với bệnh tăng cholesterol có tính chất gia đình có 200 đột biến Gen bình thường tạo protein có vai trò receptor vận chuyển LDL (Low density lipoprotein) Do đột biến dẫn đến bất thường số lượng, cấu trúc receptor dẫn đến mức tăng LDL cholesterol máu Có thể phát bệnh với phương pháp phân tích ADN phát gen đột biến Tần số bệnh 1/500 + Bệnh thận đa nang người lớn (Adult polycystic kidney disease): Bệnh di truyền alen trội nhiễm sắc thể thường, đột biến gen NST số 16 NST số 14 + Bệnh loạn sản sụn (Achondroplasia): file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 108 of 204 Kiểu hình: ngắn xương chi chiều dài thân bình thường Trán dơ, mũi gẫy, chiều cao trung bình 132 cm nam, 123 cm nữ; số IQ bình thường Di truyền alen trội NST thường, độ thấm hoàn toàn Tần số: 1/15.000 - 77.000 trẻ sinh sống, 80 - 90% bệnh nhân đột biến + Bệnh u nguyên bào võng mạc (Retinoblastoma): bệnh phổ biến trẻ em với tần số 1/20000 Di truyền: người ta xác định gen nằm NST số 13 (13q14) Đến năm 1980, với phương pháp phân tích ADN xác định chức gen liên quan đến vấn đề phosphoryl phân bào Bệnh di truyền alen trội NST thường với tính thấm 90% Ngồi bệnh kể trên, nhiều bệnh di truyền trội khác đục nhân mắt, nâu không men, u thượng thận, da vẩy nến, polip ruột già, hội chứng Waardenburg - Một số tật alen trội nhiễm sắc thể thường chi phối + Tật dính ngón: số ngón tay ngón chân dính vào nhau, dính phần mềm dính phần xương.Tật thường gặp dính ngón ba ngón bốn bàn tay, ngón hai ngón ba bàn chân Cũng dính ngón khác file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 109 of 204 + Tật thừa ngón tật ngắn ngón: tật thừa ngón biểu ngón thừa gần ngón gần ngón út bàn tay bàn chân Ngón thừa (ngón thứ sáu) ngón mẩu ngón Tật ngắn ngón đốt đốt ba đốt bị ngắn - Di truyền alen trội khơng hồn tồn (Di truyền trung gian) Ở người thường gặp nhiều bệnh tính trạng mà biểu alen trội kiểu hình theo kiểu trội khơng hồn tồn, biểu tính chất trung gian kiểu hình alen alen Đặc điểm: quần thể có ba kiểu gen ba kiểu hình tương ứng với ba kiểu gen đó, người mang kiểu gen đồng hợp trội có tính trạng bệnh biểu rõ rệt người mang kiểu gen dị hợp Vì với bệnh di truyền trung gian quần thể có ba loại kiểu hình khơng bị bệnh (lành) bị bệnh thể nhẹ bị bệnh thể nặng, từ kiểu hình nhận biết kiểu gen người bệnh Trong bệnh di truyền trội khơng hồn tồn người gen bệnh trội có đặc tính định lượng mức độ biểu nặng nhẹ bệnh: người bệnh dị hợp tử hay gọi di truyền liều đơn - mang alen bệnh alen lành nên mức độ biểu bệnh nhẹ trung bình; Người bệnh đồng hợp tử - hay gọi di truyền liều kép - nhận hai alen bệnh từ bố mẹ nên mức độ biểu bệnh trầm trọng Ngoài đặc điểm này, di truyền trội khơng hồn tồn có đặc điểm tương tự trội hồn tồn Một thí dụ bệnh di truyền trội khơng hồn tồn : Bệnh tạo xương bất toàn: gen bệnh gây khiếm khuyết tạo collagen từ dẫn tới rối loạn tổn thương xương mô liên kết Dây chằng, gân chất xương bị biến đổi nặng làm tăng tính giòn xương, xương dễ gẫy tạo nên dị dạng thân chi Bệnh di truyền trội không hồn tồn nên người bệnh đồng hợp tử có triệu chứng đầy đủ có dị dạng thân tay chân gẫy xương đơn thuần, củng mạc màu xanh nhạt, điếc, nâu, da mỏng Người bệnh dị hợp tử mang gen bệnh nên biểu vài triệu chứng: biểu củng mạc xanh, kèm theo giòn xương, biểu nâu có có kiểu hình bình thường - Di truyền đồng trội (di truyền trội tương đương) Có tính trạng người biểu kiểu hình hai alen trội tương đương nên thể dị hợp tử alen thể hồn tồn tính chất kiểu hình khơng thể tính chất trung gian (Xem phần di truyền nhóm máu) Ví dụ : hệ nhóm máu ABO (ABH), Kell, MNSs, 2.1.1.2 Di truyền alen lặn nhiễm sắc thể thường file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 110 of 204 Trong quần thể người, bệnh tật di truyền alen lặn khả hay gặp - Tính chất đặc điểm Các bệnh, tật di truyền alen lặn NST thường có tính chất đặc điểm sau: + Trong quần thể có ba kiểu gen AA, Aa, aa có hai kiểu hình lành mắc bệnh Kiểu hình bệnh alen lặn quy định biểu lâm sàng thể đồng hợp tử mang hai alen lặn (aa) + Vì alen lặn nằm 22 NST thường nên hai giới nam nữ mắc bệnh có khả việc di truyền gen bệnh bệnh cho trai gái họ + Bệnh xẩy khơng liên tục, ngắt qng qua hệ bệnh xẩy lẻ tẻ, có tính chất gia đình, khơng rõ tính chất dòng họ Tỷ lệ cá thể mắc bệnh thường thấp, 50%, hay gặp 25% Trong quần thể khả phổ cập, xét gen bệnh khả thường gặp hai người dị hợp tử kết với Vì lâm sàng thường thấy: Người bệnh thường hai bố mẹ có kiểu hình bình thường (đều người dị hợp tử) Tỷ lệ bị bệnh số anh chị em ruột đương khoảng 25% + Các người bệnh lặn có kiểu hình bình thường ln ln người dị hợp tử mang gen bệnh lặn + Người dị hợp tử (còn gọi người mang gen) khó phát tính chất gen lặn quy định khơng biểu bên ngồi Người dị hợp tử thường có dấu hiệu lâm sàng sinh học nhẹ, hồn tồn khơng có dấu hiệu Tuy phát người dị hợp tử số bệnh di truyền lặn phương pháp sinh hóa + Trong quần thể số người mang gen bệnh lặn lớn số người mắc bệnh lặn nhiều người dị hợp file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 111 of 204 tử có kiểu hình bình thường nên có khả kết hơn, di truyền gen bệnh lặn cho thể hệ sau, phát tán gen bệnh rộng rãi dòng họ quần thể + Sự kết hôn cận huyết kết hôn quần thể cô lập làm tăng khả đẻ bệnh tăng tần số người mắc bệnh gen lặn di truyền tiềm ẩn dòng họ quần thể lập dễ có hội kết hôn mà tổ hợp lại nhau, sinh bị bệnh + Nếu người mắc bệnh lặn kết hôn với người dị hợp tử nửa số họ mắc bệnh, tạo gia hệ di truyền trội Với tần số đột biến tự nhiên khoảng 5x10-6, người mắc bệnh lặn đột biến nẩy sinh cần có đột biến gen hai phía bố mẹ nên xác suất xẩy vô nhỏ Ngược với di truyền trội, đột biến gen lặn nẩy sinh quy định bệnh trầm trọng người thường không bị đào thải khỏi thể áp lực chọn lọc mà qua giao phối lan truyền rộng dần, lúc đầu dòng họ tiếp sau quần thể Các rối loạn di truyền lặn NST thường có đặc điểm trái ngược với bệnh trội, biểu lâm sàng “tính tương đối thống nhất” triệu chứng lâm sàng (điều thuận lợi cho bác sĩ việc phát bệnh di truyền) bệnh thường xuất sớm đời, phổ biến xuất tuổi thiếu nhi (trong bệnh di truyền trội gặp tuổi trưởng thành người có tuổi) Bệnh di truyền alen lặn thường gặp đa số bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, rối loạn enzym Ở bệnh này, người dị hợp tử thường khuyết hụt khoảng 50% enzym bình thường chế tự điều chỉnh thể, nên kiểu hình bình thường, người đồng hợp tử khuyết hụt hồn tồn enzym vượt q khả tự điều chỉnh thể nên đường chuyển hóa bị rối loạn gây nên bệnh Cũng dẫn tới ứng dụng thực tế phát xác định người dị hợp tử phương pháp sinh hóa, đo hoạt độ enzym lời khuyên di truyền việc kết hôn, sinh - Một số bệnh tật di truyền alen lặn nhiễm sắc thể thường Hơn 1730 bệnh di truyền lặn phát Sau số ví dụ bệnh di truyền alen lặn NST thường + Bệnh bạch tạng Kiểu hình: sắc tố melanin làm cho da người số phận có màu nâu đen Ở người bị bạch tạng, thiếu sắc tố melanin da, tóc mơ nên da trắng bạc, tóc trắng màu vàng rơm, đồng tử màu xanh nhạt nắng lại có màu đỏ mạch máu mạch mạc bị kích thích giãn Mắt thiếu sắc tố nên người bệnh sợ ánh sáng Ở người bệnh đồng hợp lặn (aa) thể không sản xuất enzym tyrozinase enzym cần thiết cho tổng hợp melanin + Bệnh Agammaglobulinemia (Bruton type) Kiểu hình: thiếu huyết miễn dịch Thiếu globulin miễn dịch huyết thanh, dễ bị nhiễm trùng sau sinh Di truyền: đột biến gen Bruton - agammaglobulinemia tyrosin kinase Cơ chế di truyền, liên kết NST X di truyền alen lặn NST thường Tần số 1/10.000 Có thể chẩn đốn trước sinh nghiên cứu miễn dịch máu thai nhi + Bệnh xơ nang (Cystic fibrosis: CF) bệnh phổ biến Bắc Mỹ, tần số 1/2000 trẻ sơ sinh Kiểu hình: có tăng nồng độ natri chloride mồ hôi, người ta thường dùng test chẩn đoán file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 112 of 204 bệnh, tính trạng thiếu dịch tụy viêm phổi mạn tính chiếm 85 - 90%: tụy khơng có khả tiết enzym tiêu hóa dẫn đến suy dinh dưỡng mạn tính, bệnh nhân bị viêm phổi mạn tính phổi chứa đầy dịch nhầy Di truyền: bệnh xơ nang (CF) phát năm 1938, gen gây bệnh CF xác định đồ gen vào năm 1985 Gen nằm NST số nhánh dài (7q22) - gồm 250 Kb (250.000 cặp base), gồm 27 exon Phân tích trình tự ADN phát 900 đột biến khác locus gen CF Hầu hết cặp base, kết phenylalanin ví trí 508 protein điều hòa CFTR: (cystic fibrosis transmembrane regulator) Ngồi thường gặp nhiều bệnh di truyền alen lặn bệnh da vẩy cá, tâm thần phân liệt, điếc bẩm sinh, động kinh di truyền Đặc biệt đa số bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh có tính chất di truyền lặn Ví dụ bệnh phenylxeton niệu, galactose huyết, khơng dung nạp fructose, bệnh tích glycogen 2.1.2 Di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới Nhiễm sắc thể X có kích thước lớn, NST X có gen kiểm soát tổng hợp yếu tố định cho biệt hóa, trưởng thành thực chức buồng trứng có gen ức chế tinh hồn, gen biệt hóa tinh hồn Ngồi gen kiểm sốt giới tính NST X chứa nhiều gen khác kiểm sốt tính trạng khác khơng thuộc giới tính tạo tượng di truyền liên kết NST X Nhiễm sắc thể Y có kích thước nhỏ, mang gen biệt hóa tinh hoàn, trưởng thành tinh hoàn, chức tinh hoàn Ngồi ra, có số gen khác khơng liên quan giới tính tạo tượng di truyền liên kết Y Ở người, đại đa số gen nằm NST X khơng có alen tương đồng NST Y Các bệnh liên kết giới phát từ lâu Năm 1777 phát bệnh mù màu không phân biệt màu lục màu đỏ Bệnh Hemophilia phát vào năm 1793 Cuối kỷ 19 biết thêm bệnh mù ban đêm, giật nhãn cầu… Đến năm 1998, 495 bệnh liên kết NST X phát 2.1.2.1 Di truyền liên kết nhiễm sắc thể X - Đặc điểm chung di truyền alen trội di truyền alen lặn liên kết NST X Một dấu hiệu đặc trưng tất tính trạng bệnh tật di truyền liên kết NST X (trội lặn) khơng có di truyền từ nam sang nam trai ln nhận NST Y từ bố Thuật ngữ “di truyền trội” “di truyền lặn” liên kết NST X nhằm biểu gen NST X mối quan hệ alen nữ giới tế bào thể nữ chứa hai NST X, dó biểu kiểu hình theo chế trội lặn tùy tương quan alen đột biến gây bệnh với alen bình thường tương ứng thể nữ Ở nam giới, tế bào mang cặp NST giới XY mà NST X chứa nhiều gen alen tương ứng Y Gen NST X tồn dạng khơng có alen tương ứng nên alen bệnh NST X biểu dù alen coi “alen trội” hay “alen lặn” thể nữ Bố mẹ có vai trò khác di truyền gen bệnh bệnh cho thuộc giới nam giới nữ: gen bệnh NST X từ bố di truyền cho gái; trai bị di truyền gen bệnh từ NST X từ nguồn mẹ - Đặc điểm di truyền alen lặn liên kết nhiễm sắc thể X Sáu khả xẩy di truyền alen lặn liên kết NST X khơng có alen tương ứng Y quy định: + Bố lành kết hôn mẹ lành đồng hợp tử (XAY x XAXA) sinh trai gái lành + Bố lành kết hôn mẹ kiểu hình lành người dị hợp tử mang gen bệnh: (XAY x XAXa) sinh theo tỷ số: gái lành, gái lành mang gen bệnh, trai lành, trai bị bệnh file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 190 of 204 Xác định bệnh, tật có di truyền khơng Nếu di truyền theo quy luật Cách lập gia hệ phương pháp phân tích gia hệ trình bày chương Một số điểm cần lưu ý kết luận là: - Với tính trạng, bệnh, tật mà tính di truyền xác định, qua xây dựng gia hệ, bác sĩ di truyền có kết luận xác - Với tính trạng, bệnh, tật chưa rõ có di truyền hay khơng, di truyền theo quy luật trường hợp có tính chất gia đình chất bệnh, tật không liên quan đến NST, ADN đột biến phát sinh lặp lại cá thể gia đình khơng phải đột biến di truyền được, đột biến di truyền phát sinh cần phối hợp nhiều gia hệ, qua nhiều hệ thuật tốn thích hợp cho kết luận tương đối xác tính chất quy luật bệnh, tật 3.5.1.2 Thăm khám lâm sàng - lập bệnh án di truyền Tùy theo loại bệnh, tật di truyền cần có phối hợp chặt chẽ với chuyên khoa lâm sàng Nhi, Sản, Nội, Tâm thần, Thần kinh, Mắt, Da liễu, Tai mũi họng để thăm khám người bệnh cách toàn diện Cần tìm triệu chứng để xác định bệnh tật thuộc nhóm nào, mức độ nào: bệnh rối loạn NST hay mức độ gen, ADN Các bệnh mức phân tử thường liên quan đến enzym, liên quan đến q trình chuyển hóa Khi khai thác bệnh sử cần ý tới trình độ người cần tư vấn, phong tục tập quán họ Trong số trường hợp người cần tư vấn không nói thật tập qn, phong tục Khi hỏi cần tế nhị, tìm cách khích lệ người bệnh, người nhà bệnh nhân, khơng gò ép để lấy đầy đủ thơng tin thật, cần thiết Có vấn đề phải hỏi nhiều lần qua lần khám để kiểm tra lại thơng tin cho xác Các thông tin cần khai thác gồm: - Tuổi bệnh nhân, tình trạng sức khỏe bệnh nhân - Quan hệ huyết thống (chú ý tới nuôi, ngồi giá thú để tránh nhầm, sót) - Theo dõi di truyền bệnh, tật quan tâm đời - Tiền sử thai nghén: biểu bất thường có thai, số lần sẩy thai, số lần thai lưu, đẻ non, thai bất thường - Tiền sử tiếp xúc với hóa chất, tia phóng xạ, loại thuốc thường dùng - Chú ý hỏi người sống mình, tách khỏi gia đình, người thường dễ bị bỏ sót Q trình thăm khám, khai thác thơng tin biểu bệnh tật di truyền phải làm thành bệnh án di truyền Ta lập riêng mẫu bệnh án di truyền cho bệnh sử dụng mẫu bệnh án di truyền chung, thống cho nhiều bệnh 3.5.2 Xét nghiệm Bên cạnh việc thăm khám lâm sàng, xây dựng gia hệ, để xác định kiểu gen, góp phần xác định khả tái mắc bệnh hệ sau thường cần phải tiến hành làm số xét nghiệm Tùy bệnh tật, hội chứng cụ thể, ta định xét nghiệm cần thiết Các xét nghiệm thường dùng hỗ trợ cho việc tư vấn di truyền: 3.5.2.1 Các xét nghiệm di truyền tế bào Nuôi cấy tế bào để xét nghiệm NST: người ta thường nuôi cấy lympho bào máu ngoại vi, tế bào tủy xương, nguyên bào sợi để chẩn đoán bệnh NST, qua biết bố mẹ có vấn đề NST, truyền cho file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 191 of 204 hay không Đặc biệt cần ý phát trường hợp bố mẹ có rối loạn cấu trúc NST, truyền cho hệ sau Trong chẩn đốn trước sinh người ta ni cấy tế bào tua rau, tế bào ối tế bào bào thai Kỹ thuật nhuộm giemsa thông thường nhuộm băng G, R, C, T, Q, kết hợp phân tích NST người ta phát sai lạc số lượng, cấu trúc NST 3.5.2.2 Các xét nghiệm sinh hóa mức phân tử protein xét nghiệm di truyền mức độ phân tử (ADN) Các xét nghiệm hóa sinh chủ yếu phát bệnh protein Bệnh liên quan đến protein có hai nhóm: bệnh phân tử protein khơng phải enzym bệnh phân tử protein enzym Các bệnh protein enzym thường dẫn đến rối loạn chuyển hóa chất acid amin, glucid, lipid, purin, pyrimidin, chất khoáng Các bệnh rối loạn protein cấu trúc bệnh Hb (xem phần khái niệm bệnh di truyền phân tử người) Các xét nghiệm phân tích ADN nhằm phát đột biến gen (xem phần kỹ thuật gen) 3.5.3 Tính nguy di truyền Dựa vào quy luật biến dị di truyền tính tốn xác suất gen lành, gen bệnh, xác suất người lành, người bệnh, người mang gen Qua dự báo xác suất tái xuất hệ sau Các bệnh, tật gặp di truyền đơn gen đa gen, đa nhân tố - Với di truyền đa gen, đa nhân tố tỷ lệ tái mắc tính theo số thống kê kinh nghiệm Con số thống kê kinh nghiệm số tật bệnh di truyền đa nhân tố đề cập phần di truyền đa gen di truyền đa nhân tố người - Với di truyền đơn gen, qua thăm khám - lập gia hệ phải xác định quy luật di truyền: gen NST thường hay liên kết với NST giới tính Tính trạng, bệnh di truyền trội hay lặn Việc tính tần số tái mắc với số tật bệnh di truyền đơn gen, trình bày phần di truyền đơn gen Việc tính tốn nguy tái mắc theo tần số thực chất tiên đoán theo xác suất cần dùng định luật Bayes Định luật Bayes định luật xác suất nguyên nhân.Theo định luật Bayes, khả tái xuất bệnh tật di truyền cho trường hợp cụ thể không phụ thuộc vào trẻ đời có quan hệ họ hàng bậc hay bậc với người có bệnh đó, tùy thuộc vào tình trạng cụ thể người có liên quan gần với trẻ tương lai: xuất nhiều hay người mắc bệnh gia đình Nguyên lý định luật là: xác suất xuất bệnh tổng hợp khả có liên quan: bố, mẹ, anh, chị, em, cậu, dì Khả xuất cụ thể trường hợp phần giao khả năng, xác suất tái xuất bệnh tật tích số xác suất liên đới - Tính nguy tái xuất tật, bệnh di truyền cho trường hợp có kết họ hàng: luật nhân gia đình cấm kết họ hàng (có quan hệ huyết thống vòng đời) trường hợp có kết hôn họ hàng, đặc biệt vùng biệt lập núi cao, hải đảo Hậu việc kết hôn làm tăng tần số xuất bệnh, tật di truyền mà nguyên nhân chủ yếu tổ hợp lại gen lặn có hại nhân cận huyết - Tính nguy di truyền cho quần thể: việc tính tần số gen bệnh, tần số gen lành, tần số người bệnh, tần số người lành, tần số người mang gen dị hợp quần thể có giá trị giúp ta biết mức độ lưu hành gen quần thể, qua có biện pháp thích hợp để phòng tránh việc xuất bệnh Để tính tốn tần số gen bệnh, gen lành quần thể người ta áp dụng định luật Hardy - Weinberg (xem phần di truyền học quần thể người) file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 192 of 204 Các khó khăn tính nguy di truyền: Trong tư vấn di truyền, người làm công tác tư vấn di truyền thường gặp số khó khăn trạng sau: - Hiện tượng chép gen - Hiện tượng chép kiểu hình - Độ bộc lộ gen khơng hồn tồn - Độ thấm gen khơng hồn tồn - Sự xuất số đột biến phát sinh nguyên nhân khác - Gen bệnh lặn mà thể dị hợp tử biểu bệnh - Mức độ biểu bệnh phụ thuộc vào thời gian: bệnh tăng huyết áp xuất lớn tuổi - Mức độ biểu bệnh phụ thuộc vào tác động môi trường (đái tháo đường không phụ thuộc insulin liên quan đến chế độ ăn ) - Các trạng thái khảm bệnh di truyền Những trường hợp làm cho người làm tư vấn di truyền dễ bị nhầm lẫn, cần ý nhầm lẫn làm tính tốn sai tần số tái xuất tật bệnh, tư vấn di truyền trở nên thiếu xác Bên cạnh yếu tố trên, bố mẹ lớn tuổi làm thay đổi tỷ lệ xuất số tật bệnh di truyền Người ta nhận thấy nhiều bệnh di truyền có mối liên quan rõ với tuổi người mẹ Ví dụ tần số mắc bệnh Down tăng lên theo tuổi bố, mẹ đặc biệt tuổi mẹ Vấn đề đề cập phần bệnh học NST Một số tác giả cho rằng, tuổi mẹ cao, tần số sai lệch phân ly NST, đặc biệt NST tâm đầu noãn tăng lên Một số tác giả cho rằng, sai lệch NST giảm phân có liên quan đến giai đoạn Go dài trứng, rối loạn phân ly NST chủ yếu nên không thấy rõ mối liên quan tuổi mẹ với rối loạn cấu trúc NST Tuổi bố số tác giả nghiên cứu, bố lớn tuổi (> 55 tuổi) ảnh hưởng đến việc sinh bị bệnh di truyền Tuy nhiên, người ta chưa xác định cụ thể tần số mối tương quan tuổi bố vấn đề sinh dị tật 3.5.4 Cho lời khuyên Sau tiến hành bước để xác định bệnh, xác định khả tái xuất bệnh, tật di truyền, người cho lời khuyên giải thích kết luận cho người cần tư vấn Các vấn đề phải kết luận là: - Xác định bệnh, tật, hội chứng người bị mắc gì? - Bệnh, tật có di truyền khơng? có di truyền theo chế, quy luật ? - Tiên lượng bệnh, tật Xác định khả điều trị phòng bệnh, hướng nghiệp cho bệnh nhân cần thiết - Xác định xác suất sinh lành, bệnh, mang gen bệnh Từ có lời khuyên cần thiết - Cần kết hợp tâm lý y học luật pháp để bảo vệ hạnh phúc cho người bệnh 3.5.5 Gia đình định file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 193 of 204 Trong tư vấn di truyền, người làm tư vấn cung cấp thông tin cần thiết cho đối tượng cần tư vấn, sau đưa lời khuyên không đưa định Việc có thực lời khun hay khơng hồn tồn gia đình định 3.5.6 Theo dõi đánh giá kết Việc theo dõi xem người tư vấn di truyền có thực theo gợi ý người tư vấn di truyền hay không giúp cho người làm tư vấn rút kinh nghiệm, đánh giá hiệu cơng việc nhằm nâng cao chất lượng phòng ngừa đời trẻ bị tật, bệnh di truyền Đồng thời quan tư vấn di truyền cần phối hợp với người tư vấn họ có u cầu giúp đỡ chun mơn PHỊNG BỆNH, TẬT DI TRUYỀN Các bước để phòng ngừa bệnh, tật di truyền trình bày sơ đồ đây: 4.1 Phòng ngừa trước nhân Thanh niên trước kết phát xem có mang gen bệnh dị hợp tử, mang NST chuyển đoạn, có tượng bất đồng nhóm máu Rh đột biến khác có khả di truyền cho hệ sau không Qua việc phát có tư vấn di truyền phù hợp nhằm tránh khả kết làm xuất tật, bệnh di truyền, bất thường bẩm sinh Phòng bệnh trước nhân ý nhiều nơi mà tỷ lệ người có nhóm máu Rh- có tần số cao, nơi biết có lưu hành nhiều gen lặn có hại Ví dụ bệnh hemoglobin, bệnh rối loạn chuyển hóa… Việc phòng bệnh trước nhân nhiên thực cho cặp nam nữ niên, khơng thể tránh hồn tồn tật, bệnh di truyền.Vì vậy, người ta phải áp dụng biện pháp phòng bệnh, tật di truyền trước thụ thai 4.2 Phòng bệnh trước thụ thai Để hạn chế sinh đứa trẻ khuyết tật, nên thực bước sau: - Phát xem người vợ hay người chồng có phải người mang gen bệnh khơng (nếu chưa xác định điều trước hôn nhân) - Khi có kế hoạch mang thai, nên tránh tiếp xúc với tác nhân độc hại môi trường để tránh đột biến file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 194 of 204 - Khi biết gia đình có người mắc tật, bệnh di truyền (ví dụ bị tật ống thần kinh, bị Down) nên dùng số thuốc định để hạn chế phát sinh bệnh tật (ví dụ dùng: acid folic, vitamin nhóm B để phòng dị tật ống thần kinh) 4.3 Phòng bệnh sau có thai Kết thụ thai hình thành phơi thai Phơi thai có kiểu gen bình thường bất thường Để theo dõi phát triển phôi thai, việc khám thai định kỳ việc làm cần thiết Đối với phơi thai có kiểu gen bình thường, chăm sóc gia đình, xã hội thân thai phụ điều kiện cần đời đứa trẻ khỏe mạnh, phát triển tốt mặt Đối với thai có kiểu gen bất thường (biểu kiểu hình phát triển bất thường), cần chẩn đoán trước sinh để phát bất thường NST đột biến gen Khi có kết chẩn đốn trước sinh, cung cấp cho gia đình tư vấn cần thiết để gia đình hiểu gia đình định Để chữa nguyên bệnh tật, biện pháp điều trị gen (gene therapy) cần thiết Tuy nhiên, việc dùng biện pháp đến nhiều hạn chế ĐIỀU TRỊ BỆNH, TẬT DI TRUYỀN Vì bệnh di truyền bệnh biến đổi vật liệu di truyền nên chưa khắc phục đến tận gốc, sửa chữa sai sót vật liệu di truyền (trừ trường hợp ghép gen) Vì vậy, điều trị sớm rối loạn chức chưa có chưa ảnh hưởng tới cá thể bị tật, bệnh Ngay trường hợp ghép gen phải làm sớm tế bào sinh dục, hợp tử hay phôi giai đoạn có số phơi bào, mầm quan hình thành Ghép gen cho thể giai đoạn sinh trưởng, trưởng thành đảm bảo gen vào tế bào thể, quan Trong điều trị bệnh di truyền, trừ trường hợp ghép gen, trường hợp lại khơng khắc phục tận gốc sai sót di truyền nên điều trị, triệu chứng hết chế phát sinh bệnh nên bệnh, tật di truyền phải điều trị lâu dài, hầu hết phải điều trị suốt đời Bệnh tật di truyền nhiều chế phát sinh khác gây số biểu lâm sàng giống chí giống với số bệnh, tật môi trường gây nên, tật, bệnh di truyền dù có số biểu giống phương pháp điều trị lại phải khác Tóm lại, nguyên tắc chung điều trị bệnh, tật di truyền là: - Phát sớm, điều trị sớm - Điều trị lâu dài - Dùng phương pháp điều trị thích hợp cho bệnh Có hai phương pháp điều trị bệnh, tật di truyền: 5.1 Phương pháp điều trị đặc hiệu 5.1.1 Phương pháp tránh Phương pháp áp dụng xác định thể khơng có khả chuyển hóa số chất Cách điều trị tránh loại bỏ chất thể khơng chuyển hóa chế độ ăn, thường gọi điều trị tiết chế dinh dưỡng file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 195 of 204 Ví dụ: bệnh phenylxeton niệu, cần loại bỏ phenylalanin thức ăn Vấn đề không đơn giản phenylalanin có hầu hết protein Trong bệnh galactose huyết, trẻ bú, việc thay sữa mẹ sữa loại trừ galactose có hiệu Khi trẻ lớn có thêm đường chuyển hóa khác nên rối loạn ăn thức ăn có galactose giảm bớt Với phương pháp điều trị này, kết điều trị phụ thuộc vào chế độ điều trị, cần điều trị sớm, suốt đời nghiêm ngặt 5.1.2 Phương pháp bổ sung Áp dụng cho trường hợp thể không tổng hợp số chất cần thiết Biện pháp điều trị bổ sung cho thể chất cần thiết Ví dụ suy giáp bẩm sinh, điều trị sớm thyroxin có ảnh hưởng tốt đến phát triển thể trí tuệ Trong bệnh thiếu yếu tố đông máu: thiếu yếu tố VIII, yếu tố IX…, việc bổ sung yếu tố cho thể phòng chảy máu khó đơng cho bệnh nhân 5.1.3 Phương pháp loại bỏ Trong số bệnh di truyền có tích luỹ q mức sản phẩm q trình chuyển hóa, xuất sản phẩm bất thường gây độc cho thể, loại bỏ chất khỏi thể biện pháp điều trị có hiệu Ví dụ bệnh Wilson bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, ngồi biện pháp tránh thức ăn chứa nhiều đồng (gan, ốc, trai…), việc dùng kalisulfua để kết tủa đồng làm ruột giảm hấp thụ dùng thuốc tăng tiết đồng qua nước tiểu làm biểu bệnh bệnh nhân giảm Trong hội chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh, androgen sản xuất mức Dùng dexamethasone cho thai phụ sau kỳ kinh cuối 10 tuần làm giảm biểu bệnh trẻ bị hội chứng 5.1.4 Liệu pháp gen (gene therapy) Đa số bệnh tật di truyền đột biến gen Điều trị gen phương pháp chữa nguyên bệnh tật Sự kiện giải mã xong đồ gen người mở triển vọng lớn cho điều trị gen Tuy nhiên, điều trị gen đến bước ban đầu Điều trị gen tế bào sinh dưỡng (somatic cell therapy) dòng tế bào tạo giao tử (germline therapy) dòng tế bào gốc (stem cell therapy) 5.1.4.1 Liệu pháp điều trị tế bào sinh dưỡng (somatic cell therapy): liệu pháp tập trung nghiên cứu việc điều trị gen người Điều trị gen tế bào sinh dưỡng nhằm loại tế bào bị đột biến để điều trị Kỹ thuật thường dùng thay sản phẩm bị thiếu gen cách tích hợp gen bình thường vào tế bào sinh dưỡng Phương pháp đưa gen vào tế bào sinh dưỡng thực cách lai tế bào dùng virus làm vector Có hai cách tiếp cận kỹ thuật này: - Exvivo phương pháp đưa ADN lành vào vector, đưa vector mang ADN lành vào tế bào, sau truyền tế bào lành vào thể người bệnh - Invivo phương pháp đưa ADN lành vào vector sau truyền trực tiếp vector mang ADN lành vào thể người bệnh Trong phương pháp người ta dùng tế bào mơ có khả phân chia, sau tích hợp gen, tế bào phải có khả nhân lên Tế bào tủy xương có khả chọn, nhiên có hạn chế hầu hết tế bào tủy tế bào gốc, số tế bào khơng có khả phân chia, nên người ta dùng nguyên bào sợi da, tế bào nội mô mạch máu, tế bào gan, lympho Vòng đời tế bào ngắn điều trị phải lặp lặp lại file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 196 of 204 Điều trị liệu pháp thay gen Hầu hết liệu pháp điều trị thay gen cách tích hợp gen tế bào bình thường vào ADN tế bào soma Phương pháp có hiệu điều trị bệnh di truyền lặn: (bệnh thiếu sản phẩm protein có protein khơng có chức năng) Tích hợp gen lành vào để bù lại gen thiếu, nhiều bệnh thiếu hụt enzym bù 10% sản phẩm gen việc điều trị có hiệu Có nhiều kỹ thuật đưa gen vào tế bào: - Hòa nhập tế bào (cell fusion) - Dùng calci phosphat, chất hóa học làm rối loạn màng tế bào, ADN tích điện âm vượt qua lực đẩy hóa học tự nhiên màng tế bào - Tiêm ADN vào tế bào - Dùng sốc điện tế bào để ADN lành vượt qua màng tế bào vào tế bào - Hòa ADN vào liposome - Đưa ADN trần vào tế bào - Dùng virus làm vector để chuyển gen vào tế bào Chúng giới thiệu số kỹ thuật thường dùng: - Dùng Retrovirus làm vector: Retrovirus virus có vật chất di truyền ARN Virus ARN có khả vào tế bào vật chủ, phiên mã ngược từ ARN thành ADN tích hợp vật chất di truyền vào ADN vật chủ Ưu điểm phương pháp gen lành tích hợp vào ADN tế bào nhận hiệu cao Bất lợi tích hợp cách ngẫu nhiên chèn vào proto-oncogen, hoạt hóa oncogen gây ung thư Để hạn chế bất lợi người ta thay đổi promoter retrovirus Một bất lợi retrovirus có khả vào nhân màng nhân biến chúng nhiễm tế bào phân chia, khơng có hiệu tế bào không phân chia file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 197 of 204 - Dùng Adenovirus làm vector: Adenovirus virus có vật chất di truyền ADN Với khả vào tế bào không phân chia, Adenovirus sử dụng số thực nghiệm Adenovirus khó tích hợp vào file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 198 of 204 ADN vật chủ, khơng hoạt hóa proto-oncogen Tuy nhiên việc khó tích hợp vào ADN bất lợi Adenovirus sớm bị đào thải khỏi tế bào, điều dẫn đến việc biểu gen thống qua, phải có tái đưa ADN vào tế bào Những virus khác: Adeno - associated virus làm vector để chuyển gen Dùng virus làm vector chuyển gen có hiệu cao việc chuyển gen điều trị liệu pháp tế bào soma Tuy nhiên có bất lợi: biểu gen thấp thống qua, kích thước gen đưa vào giới hạn, khó điều hòa xác biểu gen số vector virus không xâm nhập vào tế bào không phân chia có khả tạo tế bào oncogen - Vector khơng phải virus: Liposome Liposome chứa đoạn ADN có kích thước lớn, liposome vào tế bào, đưa ADN vào tế bào Tuy nhiên chuyển gen cách lượng nhỏ tế bào nhận gen lành - Chuyển gen ADN trần Người ta đưa ADN trần vào tế bào mà không cần vector, ADN trần thường bị đẩy lùi lực đẩy hóa học tự nhiên màng tế bào vào tế bào với chế chưa rõ, từ tạo protein Ngồi có phương pháp tạo NST nhân tạo người: NST nhân tạo thường có độ dài 5-10 kilobase (Kb) Có tâm động, có đầu mút NST (telomere) NST chứa gen lành Đưa NST nhân tạo vào tế bào ta thu sản phẩm gen lành Liệu pháp bất hoạt gen Liệu pháp dùng kỹ thuật điều trị đột biến gen trội Ví dụ: bệnh Marfan, Huntington Có hai phương pháp dùng: - Phương pháp điều trị đối mã: đưa oligonucleotid (cDNA) bổ sung với mARN gen bệnh ngăn cản dịch mã không tạo protein có hại - Phương pháp dùng enzym: dùng enzym phá hủy mARN gen bệnh Phương pháp tiêm trực tiếp ADN vào mô đặc hiệu Trong số trường hợp tiêm trực tiếp vào mơ Ví dụ việc điều trị bệnh teo Duchenne: Tiêm vào đoạn gen nhỏ để tổng hợp dystrophin vào chuột dùng súng bắn gen (ADN bọc kim loại bắn súng đặc biệt để đưa vào tế bào) Kỹ thuật đơn giản an tồn nhiên hiệu thấp tế bào tế bào sinh sản thường xuyên nên ADN tiêm vào biểu vài tháng Muốn trì phải lặp lặp lại việc đưa ADN vào tế bào Liệu pháp gen ứng dụng để điều trị bệnh khơng di truyền, ví dụ điều trị bệnh ung thư không di truyền, điều trị bệnh AIDS: điều trị ung thư người ta thấy thử nghiệm invitro tế bào ung thư gắn với gen p53 (gen p53 có khả ức chế nhân đôi ADN, ức chế phân bào) tế bào ung thư khơng phát triển giảm phát triển Đây hướng để chuyển gen p53 vào điều trị ung thư, ức chế phát triển khối u Ví dụ điều trị bệnh ung thư phổi 5.1.4.2 Điều trị liệu pháp tế bào tạo giao tử (Germline therapy) Germline dòng tế bào tạo giao tử, ưu điểm có hiệu bệnh nhân cháu họ Điều trị phương pháp thành công vào năm 1983, đưa gen hormon tăng trưởng người vào phôi chuột phương pháp dùng kim tiêm nhỏ đưa ADN vào phôi Một số phơi tích hợp gen hormon tăng trưởng giao tử có gen truyền cho hệ sau Nguyên tắc phương pháp áp dụng để nghiên cứu điều trị gen người file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 199 of 204 5.1.4.3 Phương pháp điều trị tế bào gốc (Stem cell) Tế bào gốc tập hợp tế bào tiền thân chưa biệt hóa, có khả tạo tế bào biệt hóa mơ Tế bào gốc khơng biệt hóa, tự tái tạo tế bào gốc Như tế bào gốc nhóm tế bào khơng chết, có khả tạo tế bào mô khác Phương pháp điều trị tế bào gốc có hiệu cao, ổn định, tạo khả điều trị bệnh di truyền Người ta sử dụng tế bào gốc tủy xương (ghép tủy) để điều trị số bệnh máu ví dụ điều trị  - thalassemia, thiếu máu fanconi… 5.2 Các phương pháp điều trị không đặc hiệu Gồm phương pháp điều trị triệu chứng 5.2.1 Phẫu thuật chỉnh hình: dùng dị tật hình thái sứt mơi, hở hàm, thừa ngón, dính ngón, dị dạng quan sinh dục… Người ta thu số kết bước đầu thực phẫu thuật mở chít hẹp ống tiết niệu giai đoạn thai 5.2.2 Phương pháp thể dục liệu pháp: áp dụng trường hợp bệnh loạn dưỡng cơ, phương pháp thường kết hợp với phương pháp bổ sung bổ sung acid amin, bổ sung hormon thích hợp 5.2.3 Phương pháp truyền máu: thường dùng số bệnh máu, trường hợp có tăng hủy tế bào máu người ta kết hợp cắt lách để giảm tốc độ hủy tế bào máu thể 5.2.4 Phương pháp dùng hormon: phương pháp thường áp dụng với trường hợp có rối loạn giới hay chậm phát triển thể chất, nhi tính Ví dụ: - Với người mắc hội chứng Turner người ta dùng estrogen điều trị - Với hội chứng Klinefelter người ta dùng hormon sinh dục nam - Với trẻ bị mắc Down, người ta dùng hormon tăng trưởng Đối với trẻ bị bệnh, tật di truyền cần có hỗ trợ xã hội - nhà trường - gia đình, có chương trình chăm sóc giáo dục phù hợp, giúp trẻ bị bệnh, tật di truyền hòa nhập với cộng đồng Nhìn chung, sau xác định chế di truyền bệnh, tật, tùy bệnh, tật di truyền, ta tìm phương pháp điều trị thích hợp Trong nhiều trường hợp, phải kết hợp nhiều biện pháp khác có hiệu tốt cho điều trị TỰ LƯỢNG GIÁ Trình bày xét nghiệm sàng lọc bệnh, tật di truyền Trình bày đối tượng cần chẩn đoán trước sinh Kể tên phương pháp dùng để chẩn đốn trước sinh Trình bày vai trò phương pháp chọc dò dịch ối, sinh thiết tua rau Trình bày đối tượng tư vấn di truyền Trình bày số khó khăn tính nguy di truyền Kể tên bước cần thực tư vấn di truyền - Trình bày nội dung bước thăm khám lâm sàng, lập gia hệ, lập bệnh án di truyền Kể tên bước cần thực tư vấn di truyền Trình bày nội dung bước xét nghiệm Kể tên bước cần thực tư vấn di truyền Trình bày nội dung bước cho lời khuyên di truyền gia đình định Trình bày nội dung phòng bệnh tật di truyền 10 Trình bày phương pháp điều trị đặc hiệu bệnh, tật di truyền file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 200 of 204 11 Trình bày phương pháp điều trị không đặc hiệu bệnh, tật di truyền 12 Việc sinh Down vợ hay chồng? Trình bày phương pháp sàng lọc chẩn đốn trước sinh hội chứng Down 13 Trình bày kỹ thuật chuyển gen với mục đích điều trị gen file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 201 of 204 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Trịnh Văn Bảo (2004) Dị dạng bẩm sinh Nhà xuất Y học, Hà Nội Đặng Văn Ngữ, Ngô Gia Thạch, Trịnh Văn Bảo, Phạm Đức Phùng (1965) Sinh vật học Nhà xuất Y học Thể dục thể thao, Hà Nội Đặng Văn Ngữ, Ngô Gia Thạch, Trịnh Văn Bảo, Phạm Đức Phùng (1987) Sinh học Nhà xuất Y học, Hà Nội Harrison (1999) Các nguyên lý y học nội khoa (Dựa Harrison – xuất lần thứ 12) Nhà xuất Y học Bộ môn Y Sinh học - Di truyền, Đại học Y Hà Nội (2002) Các nguyên lý sinh học Nhà xuất Y học, Hà Nội TIẾNG ANH Bruce A., Alexander J., Jeulia L., Martin R., Keith R., Peter W (2002) Molecular Biology of the cell Gardand publishing, NewYork Jacqueline B., Carrie F (2002) Molecular analysis of cancer Humamna press, Inc Jorde L.B., Carey J.C., Bamshad M.J., White R.L (2000) Medical genetics (Second edition) Mosby, Inc Harrison (2001) Principles of internal medicine (fifth edition) McGraw – Hill, USA 10 Ricki L (2005) Human genetics - Concepts and applicatiom (sixth edition) Mcgrow – Hill, NewYork 11 Leland H.H., Leroy H., Michael L.G., Ann E.R., Lee M.S., Ruth C.U (2000) Genetics – fromgenes to genomes McGrow – Hill, USA file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 202 of 204 12 Lynn B.J., Jonh C.C., Michael J.B., Raymond L.W (2003) Medical genetics (third edition) Mosby, USA 13 Mark I.E., Mark P.J., Yuval Y., Arie D (2006) Prenatal Diagnosis McGraw – Hill Medical publishing, NewYork 14 McKusick V.A (1992) Medelian inheritance in man (tenth edition) The Jonhs Hopkin university press 15 Thompson and Thompson (2004) Genetics in medicine (sixth edition) Saunders, USA 16 Walt R., Katharine Q.F (1999) Molecular biology techniques Academic press, USA file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 203 of 204 Chịu trách nhiệm xuất bản: Chủ tịch HĐQT kiêm Tổng Giám đốc NGƠ TRẦN ÁI Phó Tổng Giám đốc kiêm Tổng biên tập NGUYỄN QUÝ THAO Chịu trách nhiệm nội dung: Chủ tịch HĐQT kiêm Giám đốc Công ty CP Sách ĐH  DN TRẦN NHẬT TÂN Biên tập sửa in: VŨ THỊ BÌNH Trình bày bìa: BÙI QUANG TUẤN Chế bản: THÁI SƠN file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 Page 204 of 204 DI TRUYỀN Y HỌC Mã số: 7K772Y8DAI In 1000 bản, (QĐ: 38), khổ 19  27 cm, Số ĐKKH xuất bản: 2832008/CXB/16635/GD In xong nộp lưu chiểu tháng năm 2008 file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh/di%20truyen%20CAN_1_unicode_2_html.htm 7/14/2011 ... file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh /di% 20 truyen %20 CAN_1_unicode _2_ html.htm 7/14 /20 11 Page 127 of 20 4 Chương DI TRUYỀN NHÓM MÁU - CƠ SỞ DI TRUYỀN CỦA HỆ THỐNG KHÁNG NGUYÊN BẠCH CẦU NGƯỜI DI TRUYỀN NHĨM MÁU... phối di truyền quần thể theo chế khác file:///C:/Windows/Temp/fyvbcylyoh /di% 20 truyen %20 CAN_1_unicode _2_ html.htm 7/14 /20 11 Page 128 of 20 4 1 .2 Di truyề n hệ nhó m má u AB O 1 .2. 1 Cơ sở di truyền. .. 19 02 xác định bệnh Alcapton niệu di truyền đơn gen theo quy luật di truyền lặn NST thường Đ y bệnh xác định quy luật di truyền Sau xác định quy luật di truyền bệnh Alcapton niệu, quy luật di truyền