Mục đích của nghiên cứu này nhằm đánh giá liệu việc điều trị trong giai đoạn cấp của viêm gan siêu vi C có giúp chặn đứng được sự nhân lên của siêu vi và qua đó ngăn ngừa diễn tiến mạn tính của bệnh. 15 bệnh nhân viêm gan siêu vi C cấp đã được điều trị bằng interferon alpha liều tiêu chuẩn+ribavirin 1000 mg/ngày trong thời gian 6-12 tháng và được tiếp tục theo dõi thêm 6 tháng sau khi ngưng điều trị.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2005 ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C CẤP TÍNH VỚI CÔâNG THỨC PHỐI HP INTERFERON ALPHA + RIBAVIRIN Võ Ngọc Quốc Minh*, Phạm Hoàng Phiệt*, Trương Bá Trung** TÓM TẮT Trên bệnh nhân bò nhiễm siêu vi viêm gan C, phần lớn diễn tiến đến giai đoạn mạn tính việc điều trò để thải trừ siêu vi thường gặp nhiều khó khăn Mục đích nghiên cứu nhằm đánh giá liệu việc điều trò giai đoạn cấp viêm gan siêu vi C có giúp chặn đứng nhân lên siêu vi qua ngăn ngừa diễn tiến mạn tính bệnh 15 bệnh nhân viêm gan siêu vi C cấp điều trò interferon alpha liều tiêu chuẩn+ribavirin 1000 mg/ngày thời gian 6-12 tháng tiếp tục theo dõi thêm tháng sau ngưng điều trò Thời gian trung bình từ chẩn đoán đến bắt đầu điều trò 3,8 tháng Kết cho thấy 14/15 bệnh nhân (93,3%) có đáp ứng siêu vi lâu dài có men gan ALT trở giới hạn bình thường Như tiến hành điều trò trường hợp viêm gan siêu vi C cấp giải pháp hợp lý việc chờ vài tháng để xem có bệnh nhân có thải trừ siêu vi cách tự nhiên hay không giúp tránh trường hợp không cần thiết phải điều trò SUMMARY TREATMENT OF ACUTE HEPATITIS C WITH INTERFERON ALPHA/RIBAVIRIN COMBINATION Vo Ngoc Quoc Minh, Pham Hoang Phiet, Truong Ba Trung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol * Supplement of No * 2005: 57 – 61 In people who are infected with the hepatitis C virus, chronic infection develops in the majority of cases and is difficult to treat The aim of this study was to determine whether treatment during the acute phase could prevent the viral replication and thereby the development of chronic infection 15 patients have received standard-dose interferon alpha with ribavirin (1000 mg per day) for 6-12 months and the response was evaluated at the end of therapy and months after The average time from the diagnostic until the start of therapy was 3,8 months At the end of the follow-up, 14/15 patients (93,3%) had sustained virologic response and normal serum alanine aminotransferase levels In conclusion, treatment of acute hepatitis C was a appropriate solution and the initiation of therapy can be safely delayed to avoid unnecessary treatment in patients with spontaneous viral clearance ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm siêu vi viêm gan C vấn đề lớn y tế cộng đồng nguy diễn tiến sang mạn tính cao (50-80%)(5,6), kèm theo biến chứng lâu dài xơ gan, ung thư gan việc điều trò gặp nhiều khó khăn tỷ lệ thành công vào khoảng 50%(5) Như liệu có nên điều trò giai đoạn cấp bệnh để ngăn ngừa khả diễn tiến sang mạn tính với hệ hay không? Đây vấn đề nhiều bàn cãi chưa có đồng thuận khuyến cáo thức điều trò viêm gan siêu vi C cấp(5) Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu thái độ xử trí trường hợp Do mục đích nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu điều trò giai đoạn cấp viêm gan siêu vi C thuốc có so sánh với công trình nghiên cứu nước * Bộ môn Sinh lý bệnh – Miễn dòch – ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh ** BV ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh 57 ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Interferon– α, triệu đơn vò, tiêm da lần tuần Đối tượng nghiên cứu lựa chọn số bệnh nhân đến khám, theo dõi điều trò phòng khám viêm gan Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh khoảng thời gian từ tháng 04/2000 đến 04/2004 Ribavirin 1000mg/ngày, chia uống lần ngày Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu hội đủ tiêu chí: Nhiễm HCV cấp tính, có HCV – RNA (+), có men gan ALT tăng cao vượt giới hạn bình thường (> 40 IU/l) Bệnh nhân xem nhiễm HCV cấp tính có điều kiện sau đây: có phơi nhiễm nghi ngờ có phơi nhiễm với HCV vòng tháng trước đó, có tình trạng chuyển huyết từ âm tính thành dương tính anti-HCV, không thỏa điều kiện men gan ALT phải tăng cao > 10 lần giới hạn bình thường để loại trừ trường hợp viêm gan mạn tính Loại khỏi mẫu nghiên cứu trường hợp sau: Đồng nhiễm siêu vi viêm gan B, đồng nhiễm HIV, suy gan bù, nghiện rượu, có bệnh khác kèm theo giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, suy thận, suy tim, bệnh tâm thần, động kinh, cường giáp nhược giáp, hemophilia, bệnh nhân sử dụng thuốc gây viêm gan Thiết kế nghiên cứu Cả thứ thuốc sử dụng ngưng lúc Các bệnh nhân điều trò ngoại trú, theo dõi (khám lâm sàng làm xét nghiệm sinh hóa & huyết học) tháng suốt thời gian điều trò, đánh giá lại tháng sau ngưng điều trò Ngoài ra, số bệnh nhân tiếp tục theo dõi lâu dài sau tháng 12 tháng sau ngưng điều trò Các bệnh nhân làm xét nghiệm HCV – RNA trước điều trò, vào tháng thứ tháng thứ 6, kết thúc điều trò, tháng sau ngưng điều trò HCV-RNA phát kỹ thuật RT-PCR Phòng Y sinh học Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh tiến hành, với độ nhạy khoảng 104-105 copies/ml Phân tích thống kê Chúng sử dụng phép kiểm Student’s t-test để so sánh giá trò trước sau điều trò Tất giá trò p (p–values) đuôi KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân Tổng số bệnh nhân: 15 Nghiên cứu mô tả có tính tiền cứu, kết phân tích dựa phác đồ Giới tính: có 11 bệnh nhân nam (73,3%) 04 nữ (26,7%) Các số liệu ghi nhận từ hồ sơ bệnh án phòng khám viêm gan Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh bệnh án lập theo mẫu thống giống mẫu nghiên cứu viêm gan AsiaHep (Hội gan Châu Á) bổ sung cho phù hợp với thực tế Việt Nam Tuổi trung bình: 36 ± 16 (năm), giới hạn: 20 - 61 tuổi Những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn nêu điều trò liên tục tháng (2 trường hợp), tháng (7 trường hợp), 12 tháng (6 trường hợp) bằng: 58 Cân nặng trung bình: 59,88 ± 8,10 (kg), giới hạn: 50- 74 kg Tất bệnh nhân có HCV-RNA (+) trước điều trò có tình trạng viêm gan thể qua nồng độ ALT tăng cao máu Men gan ALT/ huyết trung bình: 702,20 ± 557,04 (UI/ L), độ tăng trung bình so với giới hạn bình thường: 17,55 ± 13,92 (lần), giới Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2005 hạn: 60- 1840 UI/L 5/15 bệnh nhân (33,3%) có phơi nhiễm nghi ngờ có phơi nhiễm HCV tháng trước 3/15 bệnh nhân (20%) có tình trạng chuyển huyết từ âm tính thành dương tính anti-HCV 1/15 bệnh nhân vừa có phơi nhiễm HCV vừa có tình trạng chuyển huyết Trong bệnh nhân thoả điều kiện nói trên, tuyệt đại đa số có men gan tăng < 10 lần giới hạn bình thường (60 – 207 UI/L) 9/15 bệnh nhân (60%) thoả điều kiện tức có men gan > 10 lần giới hạn bình thường (407 – 1548 UI/L) trước bệnh nhân biểu bệnh lý gan mật Nguồn lây nhiễm tiêm chích ma túy (80%) phẩu thuật (20%) Thời gian trung bình từ chẩn đoán đến bắt đầu điều trò 3,8 ± 2,9 (tháng) Đáp ứng siêu vi Sau tháng điều trò, 13/15 bệnh nhân (86,6%) có HCV-RNA chuyển âm tính Sau kết thúc trình điều trò, 14/15 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 93,3%) có HCV–RNA chuyển âm tính Bệnh nhân lại HCV-RNA dương tính suốt trình điều trò 12 tháng Tiếp tục theo dõi tháng sau ngưng điều trò, nhận thấy 14/15 bệnh nhân có HCV–RNA âm tính Như vậy, tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâu dài 93,3% 14/15 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 93,3%) có nồng độ ALT trở giới hạn bình thường Tiếp tục theo dõi tháng sau ngưng điều trò, tất bệnh nhân có nồng độ ALT nằm giới hạn bình thường, kể bệnh nhân HCV-RNA dương tính sau kết thúc điều trò Tác dụng phụ công thức điều trò phối hợp interferon & ribavirin Tất bệnh nhân dung nạp tốt công thức điều trò phối hợp interferon & ribavirin Chúng không ghi nhận có trường hợp phải ngưng điều trò tác dụng phụ nghiêm trọng thuốc trường hợp phải giảm liều Ngoài ra, trường hợp diễn tiến sang suy gan tối cấp trình điều trò Các tác dụng phụ ghi nhận nghiên cứu tương tự tác dụng phụ báo cáo nghiên cứu trước sử dụng công thức điều trò phối hợp(7) Các tác dụng thường gặp thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, hội chứng giả cúm, rụng tóc, mệt, chán ăn, ngủ Số lượng hồng cầu giảm nhanh 1-2 tháng sau tương đối ổn đònh suốt trình điều trò Khi kết thúc điều trò, số lượng hồng cầu bắt đầu tăng dần lên trở lại tháng sau trở mức trước điều trò Số lượng bạch cầu giảm nhanh 1-2 tháng đầu có khuynh hướng tiếp tục giảm trình điều trò Sau bạch cầu tăng dần lên trở lại chậm trở mức trước điều trò Chúng không ghi nhận có trường hợp tái phát vào thời điểm tháng sau kết thúc điều trò Số lượng tiểu cầu giảm giá trò trung bình nằm giới hạn bình thường Chúng không ghi nhận có mối tương quan tỷ lệ đáp ứng siêu vi lâu dài với tình trạng vàng da, vàng mắt trước điều trò BÀN LUẬN Đáp ứng sinh hóa Nồng độ ALT huyết giảm nhanh chóng bắt đầu điều trò trở giới hạn bình thường sau tháng điều trò Tình trạng trì suốt trình điều trò ngoại trừ bệnh nhân có men gan ALT tăng trở lại vào tháng thứ Sau kết thúc trình điều trò, ghi nhận có Viêm gan siêu vi Việt Nam chủ yếu viêm gan siêu vi B, tỷ lệ thải trừ siêu vi tự nhiên cao, không đặt vấn đề điều trò đặc hiệu giai đoạn cấp Ngược lại, nhiễm siêu vi viêm gan C thường diễn tiến mạn tính, kèm theo biến chứng lâu dài nguy hiểm xơ gan, ung thư gan tỷ lệ lành tự nhiên có thấp Do việc điều trò đặc hiệu viêm gan siêu vi C giai đoạn cấp vấn đề cần đặt nhằm ngăn ngừa 59 lúc nào: điều trò chẩn đoán bệnh nhân bò viêm gan siêu vi C cấp hay nên chờ xem bệnh nhân có thải siêu vi cách tụ nhiên hay không Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân không điều trò chẩn đoán mà thường chờ thời gian sau tiến hành điều trò Thới gian từ chẩn đoán đến điều trò trung bình 3,8 tháng (1- 6,7 tháng) Lý mà không tiến hành điều trò để chờ tình trạng viêm gan giảm bớt (phần lớn bệnh nhân có men gan tăng cao) chờ xem bệnh nhân có tình trạng chuyển HCV-RNA hay không Tỷ lệ chuyển âm tính HCV-RNA sau điều trò cao (93,3%) nghiên cứu cho thấy việc chờ thời gian không điều trò có lẽ giải pháp đắn vừa không ảnh hưởng đến hiệu điều trò vừa tránh tác dụng phụ thuốc, tránh tốn tiền thuốc bệnh nhân chuyển HCV-RNA cách tự nhiên Trường hợp điều trò thất bại nghiên cứu bệnh nhân nam, 20 tuổi, không vàng mắt vàng da, có men gan ALT tăng gấp 10 lần giới hạn bình thường, thới gian từ chẩn đoán đến điều trò 6,5 tháng Bệnh nhân điều trò công thức phối hợp IFN+RIB 12 tháng HCV-RNA dương tính suốt trình điều trò Trường hợp đặt câu hỏi liệu có phải chờ đợi lâu (6,5 tháng) nên bệnh chuyển sang mạn tính, hiệu điều trò không cao Như vấn đề chưa có lời giải nên đợi hợp lý điều trò viêm gan siêu vi C cấp, điều đòi hòi cần có nghiên cứu sâu rộng tương lai Theo nghiên cứu nước ngoài(2), thời gian chờ đợi có lẽ khoảng tháng Tóm lại, chẩn đoán viêm gan siêu vi C cấp nên điều trò, nên chờ đợi thời gian trước tiến hành điều trò không nên điều trò đừng chờ lâu khiến cho bệnh diễn tiến sang mạn tính Một vấn đề thứ đặt nên điều trò vào 60 Một vấn đề thứ đặt nên dùng phác đồ điều trò thời gian điều trò Nghiên cứu Jaeckel sử dụng interferon alpha-2b đơn với liều cao triệu UI tiêm ngày Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2005 KẾT LUẬN Điều trò viêm gan siêu vi C cấp với công thức phối hợp interferon+ribavirin cho phép ngăn ngừa diễn tiến sang mạn tính tuyệt đại đa số trường hợp Đây kết đáng khích lệ, dù có trừ bớt tỷ lệ thải trừ siêu vi tự nhiên (1530%)(5) kết tốt so với tỷ lệ thành công điều trò viêm gan siêu vi C mạn tính Việc chờ đợi vài tháng để xem bệnh nhân có thải siêu vi cách tự nhiên hay không trước điều trò giải pháp hợp lý giúp tránh trường hợp không cần thiết phải điều trò Tuy nhiên, thời gian chờ đợi hợp lý nên áp dụng phác đồ thời gian chưa xác đònh cách xác, đòi hỏi phải có nhiều nghiên cứu tương lai TÀI LIỆU THAM KHẢO Bên cạnh kết đạt được, nghiên cứu bò giới hạn điểm sau: Nghiên cứu nghiên cứu mô tả, kết phân tích dựa phác đồ (per protocol) nghiên cứu nước theo ý đònh điều trò (intention to treat), khó so sánh xác nghiên cứu với Cở mẫu nghiên cứu hạn chế, thời điểm tiến hành điều trò thời gian điều trò chưa thống nên khó đánh giá kết Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A, Schraut WW, Schirren CA, Waechtler M, Backmund M, Pape GR, Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatmentinduced viral clearance, Gastroenterology 2003;125:80-88 Gordon SC, New insights into acute hepatitis C, Gastroenterology 2003;125:253-256 Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al, Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b, N Engl J Med 2001;345:1452-1457 Jaeckel E, Gerlach JT, Gordon SC, Acute hepatitis C infection: to treat or not to treat ?, Gastroenterology 2004;126:1219-1220 National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C: 2002 June 10–12, 2002 Hepatology 2002;36:S3-S20 Orland JR, Wright TL, Cooper S, Acute hepatitis C, Hepatology 2001;33:321-327 Poynard T, Yuen MF, Ratziu V, Lai CL, Viral hepatitis C, The Lancet 2003;362:2095-2100 61 ... c thấp Do vi c điều trò đ c hiệu vi m gan siêu vi C giai đoạn c p vấn đề c n đặt nhằm ngăn ngừa 59 l c nào: điều trò chẩn đoán bệnh nhân bò vi m gan siêu vi C cấp hay nên chờ xem bệnh nhân c ... trò vi m gan siêu vi C cấp với c ng th c phối hợp interferon+ ribavirin cho phép ngăn ngừa diễn tiến sang mạn tính tuyệt đại đa số trường hợp Đây kết đáng khích lệ, dù c trừ bớt tỷ lệ thải trừ siêu. .. diễn tiến sang suy gan tối c p trình điều trò C c t c dụng phụ ghi nhận nghiên c u tương tự t c dụng phụ báo c o nghiên c u trư c sử dụng c ng th c điều trò phối hợp( 7) C c t c dụng thường gặp