Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận được phát hiện sớm bằng xét nghiệm Micoralbumin/creatinine niệu (ACR niệu).
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH THẬN LUPUS ĐƯỢC PHÁT HIỆN SỚM BẰNG XÉT NGHIỆM MICORALBUMIN/CREATININE NIỆU Nguyễn Anh Minh, Hoàng Thị Lâm Trường Đại học Y Hà Nội Bệnh thận lupus làm tăng tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong bệnh nhân SLE, 2/3 trường hợp có biểu lâm sàng, số lại không biểu rõ ràng gọi viêm thận lupus câm Mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân viêm thận lupus phát sớm xét nghiệm Micoralbumin/creatinine niệu (ACR niệu) Nghiên cứu mô tả cắt ngang 110 bệnh nhân chẩn đoán SLE theo tiêu chuẩn SLICC 2012 mà chưa có tổn thương thận trước đó, tiến hành phòng khám quản lý Lupus bệnh viện Bạch Mai Kết cho thấy có 22/110 bệnh nhân SLE có xét nghiệm ACR dương tính (ACR ≥ mg/mmol), chiếm tỷ lệ 20% Xét nghiệm có độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 83,8%, giá trị dự báo dương tính 22,7% giá trị dự báo âm tính 100% Khơng có khác biệt lâm sàng cận lâm sàng nhóm bệnh nhân SLE có xét nghiệm ACR dương tính nhóm bệnh nhân có ACR âm tính Từ khóa: lupus ban đỏ hệ thống, microalbumin/creatinin niệu I ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus - SLE) bệnh tự miễn có biểu tổn thương nhiều hệ quan chủ yếu biểu da, niêm mạc, khớp thận [1] Bệnh điều trị khỏi triệt để bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống phải khám, theo dõi quản lý bệnh theo định kỳ nhằm hạn chế đợt cấp bệnh, đồng thời giúp phát sớm tổn thương quan nội tạng để điều trị bệnh cách kịp thời [2] Bệnh thận lupus làm tăng tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống, 2/3 trường hợp có biểu lâm sàng, số lại khơng biểu rõ ràng gọi viêm thận lupus câm [3; 4] Viêm thận lupus câm Địa liên hệ: Nguyễn Anh Minh, Bộ môn Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Trường Đại học Y Hà Nội Email: anhminha3@gmail.com khẳng định qua sinh thiết thận cách hệ thống, nhiên thủ thuật xâm lấn, phức tạp giá thành cao, không phù hợp cho việc khám định kỳ hàng tháng Trong xét nghiệm tỷ số ACR (microalbumin/ creatinine niệu) thông qua việc thu thập mẫu nước tiểu ngẫu nhiên lại đơn giản, vơ hại, rẻ tiền có mối liên quan chặt chẽ với nồng độ protein niệu 24 [5; 6] Đã có nhiều nghiên cứu tổn thương thận bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống thường tổn thương thận phát muộn giai đoạn sau, phát sớm qua sinh thiết thận, nghiên cứu tiến hành nhằm đánh giá đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận phát sớm xét nghiệm Micoralbumin/creatinine niệu (ACR niệu) II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Ngày nhận: 10/6/2018 Ngày chấp thuận: 15/8/2018 60 Đối tượng TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Đối tượng nghiên cứu gồm 110 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống điều trị ngoại trú phòng khám quản lý lupus ban đỏ hệ thống - khoa Khám bệnh Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 7/2014 đến tháng 7/2015 Phương pháp • Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mơ tả cắt ngang với cỡ mẫu lâm sàng thuận tiện, gồm 110 bệnh nhân Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân • Các bước tiến hành nghiên cứu - Bệnh nhân chọn bệnh nhân Lựa chọn bệnh nhân chẩn chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống đoán Lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn mà chưa phát tổn thương cầu thận trước SLICC 2012 mà chưa có tổn thương thận (protein niệu âm tính xét nghiệm trước Thu thập thơng tin bệnh tổng phân tích nước tiểu trước khai thác tật bệnh nhân theo bệnh án mẫu Khai tiền sử khơng có tổn thương thận) Chẩn đoán xác định Lupus ban đỏ hệ thống dựa tiêu chuẩn Hiệp hội lâm sàng quốc tế bệnh Lupus hệ thống SLICC 2012 (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) [7] (gồm 11 tiêu chuẩn lâm sàng tiêu chuẩn miễn dịch): Bệnh nhân thỏa mãn 4/11 tiêu chuẩn có tiêu chuẩn lâm sàng tiêu chuẩn xét nghiệm, bệnh nhân xác định bệnh thận lupus sinh thiết thận có thêm kháng thể kháng nhân dương tính kháng thể kháng dsDNA dương tính - ACR dương tính giá trị ACR ≥ mg/ mmol Tiêu chuẩn loại trừ thác thông tin tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng Bệnh nhân làm xét nghiệm kết hợp thêm xét nghiệm microalbumin niệu creatinine niệu Tính tỷ số ACR đánh giá kết Xử lý số liệu Số liệu thu qua nghiên cứu xử lý phần mềm SPSS 20.0 Kiểm định χ2 để so sánh tỉ lệ Các test thống kê kiểm định với mức khác biệt có ý nghĩa, p < 0,05 Đạo đức nghiên cứu Tất hoạt động tiến hành nghiên cứu tuân thủ qui định nguyên tắc chuẩn mực đạo đức nghiên cứu y sinh học Việt Nam quốc tế Các Những bệnh nhân chẩn đoán Lupus hoạt động nghiên cứu không gây nguy hiểm ban đỏ hệ thống có tổn thương thận nguy cho đối tượng nghiên cứu Tất trước đó, khơng rõ tiền sử tổn thương đối tượng nghiên cứu tự nguyện tham cầu thận hay không? Bệnh nhân bị nhiễm gia vào nghiên cứu sau tư vấn đầy khuẩn tiết niệu, sỏi thận, suy thậnt mắc đủ Các số liệu y học mang tính cá nhân bệnh lý gây tổn thương thận tăng nghiên cứu đảm bảo nguyên tắc bí mật huyết áp, đái tháo đường, suy tim Bệnh nhân phụ nữ có thai, chu kỳ kinh nguyệt Bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn khơng hợp tác TCNCYH 113 (4) - 2018 III KẾT QUẢ Trong số 110 bệnh nhân nghiên cứu có 22 bệnh nhân có xét nghiệm ACR dương tính 61 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC (với ACR ≥ mg/mmol) (chiếm tỷ lệ 20%), 88 74 tuổi Nhóm tuổi gặp nhiều bệnh nhân có ACR âm tính (chiếm tỷ lệ 80%) 20 - 39 tuổi, chiếm tỷ lệ 51,9% Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân Thời gian mắc bệnh trung bình 5,02 ± 3,86 năm, ngắn vừa phát nghiên cứu 110 bệnh nhân nghiên cứu gồm 99 nữ (chiếm 90%) 11 nam (chiếm 10%), tỷ lệ nữ/nam = 9/1, khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,001 Tuy nhiên so sánh phân bố giới tính nhóm ACR dương tính âm tính khơng có khác biệt, p > 0,05 Độ tuổi trung bình 36,35 ± 13,25 (tuổi), bệnh nhân nhỏ tuổi 14, cao bệnh, lâu 18 năm Khoảng thời gian mắc bệnh từ - năm gặp nhiều nhất, chiếm 48,6% Khi so sánh thời gian mắc bệnh trung bình nhóm cho thấy thời gian mắc bệnh nhóm bệnh nhân có ACR dương tính 6,55 ± 3,89 năm, cao so với nhóm bệnh nhân có ACR âm tính 4,66 ± 3,79 năm, khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,05 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng Biểu đồ Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn SLICC 2012 Tổn thương khớp, rụng tóc tổn thương da thường gặp với tỷ lệ tương ứng 63,7%, 57,9% 43,2% Viêm mạc gặp (18,2%), rối loạn tâm thần kinh gặp (1,1%) Khơng có khác biệt đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân có ACR dương tính nhóm bệnh nhân có ACR âm tính Cơng thức máu, số sinh hóa máu Khơng có khác biệt cơng thức máu số sinh hóa máu nhóm bệnh nhân có ACR dương tính nhóm bệnh nhân có ACR âm tính (về chức gan, thận, mỡ máu) (bảng 1) 62 TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng Xét nghiệm máu (công thức máu, sinh hóa máu) ACR dương tính Chỉ số n % n % Có 33,3 24 27,6 Khơng 14 66,7 63 72,4 Có 18,2 14 16,1 Khơng 18 81,8 73 83,9 Có 9,1 15 17,4 Khơng 20 90,1 71 82,6 Bình thường 10 83,3 37 88,1 Tăng 16,7 11,9 Bình thường 14 73,7 65 82,3 Tăng 26,3 14 17,7 Bình thường 66,7 28 73,7 Tăng 33,3 10 26,3 Rối loạn huyết học Rối loạn chức gan Rối loạn chức thận Cholesterol máu Triglyceride máu LDL-C máu ACR âm tính p 0,601 0,814 0,337 0,665 0,395 0,672 Xét nghiệm nước tiểu Bảng Xét nghiệm nước tiểu ACR dương tính Chỉ số ACR âm tính n % n % Protein Âm tính 17 77,3 88 100 niệu Dương tính 22,7 0 Hồng cầu Âm tính 14 63,6 59 67 niệu Dương tính 36,4 29 33 Bạch cầu Âm tính 10 45,5 48 54,5 niệu Dương tính 12 54,5 40 45,5 p < 0,001 0,473 0,299 Có bệnh nhân xét nghiệm protein niệu dương tính thuộc nhóm ACR dương tính 17 bệnh nhân với ACR dương tính lại tất bệnh nhân với ACR âm tính có xét nghiệm protein niệu âm tính Sự khác biệt protein niệu nhóm có ý nghĩa thống kê, p < 0,05 Mối tương quan ACR protein niệu theo phương trình: y = 0,013x + 0,042, với r = 0,602, p < 0,001 ACR nước tiểu có mối tương quan tuyến tính thuận chặt với protein niệu Khơng có khác biệt hồng cầu niệu bạch cầu niệu nhóm bệnh nhân TCNCYH 113 (4) - 2018 63 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Độ nhạy độ đặc hiệu xét nghiệm ACR phát sớm tổn thương thận bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống Xét nghiệm ACR có độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 83,8%, giá trị dự báo dương tính âm tính 22,7% 100% Sử dụng đường cong ROC để tính độ nhạy, độ đặc hiệu xét nghiệm ACR phát sớm tổn thương thận, ta có biểu đồ sau: Biểu đồ Đường cong ROC ACR niệu Sử dụng đường cong ROC xác định giá trị YOUDEX J để xác định điểm cắt có giá trị 0,075 tương ứng với diện tích đường cong 0,774 Khi ACR có giá trị 9,89 mg/mmol giá trị protein niệu 0,3 g/l, với độ nhạy độ đặc hiệu cao tương ứng 100% 99,52% IV BÀN LUẬN Độ tuổi trung bình nhóm bệnh nhân Trong số 110 bệnh nhân nghiên cứu có 22 nghiên cứu 36,35 ± 13,25 tuổi, độ tuổi bệnh nhân có xét nghiệm ACR dương tính thường gặp bệnh nhân lupus ban (ACR ≥ mg/mmol) chiếm tỷ lệ 20% Như đỏ hệ thống, liên quan đến hoạt động sinh qua xét nghiệm ACR nước tiểu ngẫu nhiên dục Kết phù hợp với HE Matar phát sớm tổn thương thận 20% bệnh 36,5 ± 12,8 tuổi [9] nhân chưa có tiền sử bệnh thận trước Thời gian mắc bệnh trung bình 5,02 ± Trong nghiên cứu chúng tôi, nữ giới 3,86 năm, ngắn vừa phát bệnh, mắc bệnh nhiều nam với tỷ lệ nữ:nam = lâu 18 năm Khi so sánh thời gian mắc 9:1 Kết phù hợp với nghiên cứu bệnh hai nhóm cho thấy thời gian mắc nước: Nguyễn Văn Đĩnh bệnh trung bình nhóm bệnh nhân có ACR 10:1; John Reynolds 9: [8] Điều dương tính (6,55 ± 3,89 năm) cao so lần khẳng định lupus ban đỏ hệ thống với nhóm có ACR âm tính (4,66 ± 3,79 năm), thường gặp nữ có liên quan mật thiết với khác biệt có ý nghĩa thống kê Như hormon sinh dục nữ vậy, bệnh nhân có thời gian mắc bệnh 64 TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC lâu nguy tổn thương thận cao, có ACR âm tính Như khơng thể dựa vào xuất ACR rõ ràng số xét nghiệm để phát sớm Dựa tiêu chuẩn SLICC 2012 chẩn đoán SLE khảo sát số đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân tổn thương thận Nghiên cứu 110 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống cho thấy có 22 bệnh nhân với xét (63,7%), rụng tóc (57,9%) tổn thương da nghiệm ACR dương tính, 88 bệnh nhân với xét nghiệm ACR âm tính Có 5/110 bệnh nhân (43,2%) thường gặp nhất, viêm mạc với xét nghiệm protein niệu dương tính, nghiên cứu cho thấy tổn thương khớp gặp (18,2%), rối loạn tâm thần kinh gặp (1,1%) Khơng có khác biệt đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân có ACR dương tính nhóm bệnh nhân có ACR âm tính Điều chứng tỏ khơng thể đánh giá tổn thương thận sớm qua đặc điểm lâm sàng Có bệnh nhân nghiên cứu có protein niệu dương tính, tất thuộc nhóm bệnh nhân có ACR dương tính 17 bệnh nhân có ACR dương tính lại xét nghiệm 105/110 bệnh nhân với xét nghiệm protein niệu âm tính Tất bệnh nhân có xét nghiệm protein niệu dương tính thuộc nhóm có ACR dương tính Như vậy, xét nghiệm ACR có độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 83,8%, giá trị dự báo dương tính âm tính 22,7% 100% Điều chứng tỏ xét nghiệm ACR có giá trị sàng lọc tổn thương thận sớm bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống Việc phát sớm tổn thương thận giúp thầy thuốc đưa có protein niệu âm tính Điều có phương thức điều trị kịp thời xác, làm giảm biến chứng suy thận nguy nghĩa xét nghiệm protein niệu theo phải lọc máu, ghép thận, giảm tỷ lệ tử mẫu xét nghiệm thường quy phát bệnh nhân có tổn thương thận, vong, giúp cải thiện nâng cao chất lượng sống, giảm gánh nặng kinh tế cho gia xét nghiệm ACR phát đình xã hội 22 trường hợp Chứng tỏ Cũng nghiên cứu xác định xét nghiệm protein niệu thường quy bỏ ngưỡng ACR niệu protein niệu: sót 17 trường hợp tổn thương thận, ACR có giá trị 9,89 mg/mmol giá trị protein trường hợp bị bỏ sót khơng điều niệu 0,3g/l, với độ nhạy 100% độ đặc trị kịp thời mà diễn biến âm thầm, dẫn đến hiệu 99,52% Nghiên cứu Huang cộng tai biến nặng nề cho bệnh nhân Như cho thấy ACR có giá trị 22,8 mg/mmol protein niệu dương tính sau ACR 155,6 mg/mmol giá trị protein niệu 24 dương tính, hay nói cách khác ACR có giá trị tương ứng 0,3g/24h 2g/24h với diện phát sớm tổn thương thận so với xét tích đường cong 0,918 nghiệm protein niệu, có protein niệu 0,956 [10] có tổn thương thận từ trước Khơng có khác biệt cơng thức máu, V KẾT LUẬN sinh hóa máu, xét nghiệm nước tiểu hồng Tần suất xuất ACR dương tính cầu niệu bạch cầu niệu nhóm bệnh bệnh nhân trước chưa có tổn thương thận nhân có ACR dương tính nhóm bệnh nhân 22/110 (chiếm tỷ lệ 20%) TCNCYH 113 (4) - 2018 65 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Thời gian mắc bệnh dài, nguy có tổn thương thận cao Không thể dựa vào triệu chứng lâm sàng xét nghiệm thường quy để phát tổn thương thận sớm bệnh nhân lupus Xét nghiệm ACR có độ nhạy 100%, độ đặc Vargas-Arenas, R.E et al (2004) Silent lupus nephritis Immunologia, 23(3), 278 - 283 Reyes-Thomas, J., I Blanco., C Putterman (2011) Urinary biomarkers in lupus nephritis Clin Rev Allergy Immunol 40(3), 138 - 50 hiệu 83,8%, giá trị dự báo dương tính âm Guedes Marques, M (2013) Random spot urine protein/creatinine ratio: a reliable tính 22,7% 100% nên có giá trị method for monitoring lupus nephritis? Clinical cao phát sớm tổn thương cầu thận Kidney Journal, 6(6), 590 - 594 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống Heberta, L.A (2009) Random Spot Ngưỡng ACR niệu protein niệu: Urine Protein/Creatinine Ratio Is Unreliable for ACR có giá trị 9,89 mg/mmol giá trị pro- Estimating 24-Hour Proteinuria in Individual tein niệu 0,3g/l với độ nhạy 100% độ đặc Systemic Lupus Erythematosus Nephritis Pa- hiệu 99,52% tients Nephron Clinical Practice 113(3), Lời cảm ơn Chúng xin chân thành cảm ơn toàn thể Michelle Petri, M.P.H (2012) Derivation and Validation of Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for cán nhân viên phòng khám quản lý Systemic Lupus ban đỏ hệ thống bệnh viện Bạch Mai Rheuma, 64(8), 2677 - 2886 bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống ủng hộ, giúp đỡ, tạo điều kiện để tơi hồn thành nghiên cứu Lupus Erythematosus Arthritis Reynolds, J.A and I.N Bruce (2013) Overview of the management of systemic lupus erythematosus Arthritis research UK, 7, TÀI LIỆU THAM KHẢO Bertsias, G., R Cervera., D.T Boumpas (2012) SLE: Pathogenesis and Clinical Features Eular_Fpp.indd 20, 476 Li, Y., X Fang, and Q.-Z Li (2013) Biomarker Profiling for Lupus Nephritis Genomics Proteomics & Bioinformatics, 11(3), 158165 Matar, H.E (2012) Correlation of 24hour urinary protein quantification with spot urine protein:creatinine ratio in lupus nephritis Lupus, 21(8), 10 Huang Q (2012) Urinary spot albumin:creatinine ratio for documenting proteinuria in women with preeclampsia Rev Obstet Gynecol, 5(1), - 15 Summary CLINICAL AND PARACLINICAL CHARACTERISTICS OF LUPUS NEPHRITIS WERE DETECTED EARLY BY URINE MICROALBUMIN TO CREATININE RATIO TEST Lupus nephritis increases the morbidity and mortality of patients with SLE but renal clinical involvement is only expressed in about two-third of the patients Because of a much higher rate of renal diseases without clinical manifestations, this condition has been referred as a silent lupus 66 TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC nephritis This study is to evaluate the clinical and paraclinical characteristics of patients with lupus nephritis who were detected early by urine microalbumin to creatinine ratio test (ACR) A cross-sectional study was carried out on 110 patients diagnosed with SLE according to the criteria of SLICC 2012 with no previous renal disorder The study was conducted at Department of Out- patients in BachmMai Hospital In the study, 22 per 110 patients (20%) had a positive test for ACR (ACR ≥ mg/mmol) The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of ACR test were 100%, 83.8%, 22.7% and 100%, respectively There were no statistically significant difference in clinical and paraclinical characteristics between the positive ACR and the negative ACR groups Keywords: Systemic lupus erythematosus, urine microalbumin to creatinine ratio test (ACR) TCNCYH 113 (4) - 2018 67 ... gian mắc bệnh dài, nguy có tổn thương thận cao Không thể dựa vào triệu chứng lâm sàng xét nghiệm thường quy để phát tổn thương thận sớm bệnh nhân lupus Xét nghiệm ACR có độ nhạy 100%, độ đặc Vargas-Arenas,... năm, cao so với nhóm bệnh nhân có ACR âm tính 4,66 ± 3,79 năm, khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,05 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng Biểu đồ Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống... Khơng có khác biệt đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân có ACR dương tính nhóm bệnh nhân có ACR âm tính Điều chứng tỏ khơng thể đánh giá tổn thương thận sớm qua đặc điểm lâm sàng Có bệnh nhân nghiên