Mục tiêu nghiên cứu cả bài viết nhằm bước đầu đánh giá ảnh hưởng của HLA đến chức năng thận tại thời điểm 6 tháng sau ghép ở bệnh nhân được ghép thận từ người hiến thận sống hoặc chết não tại bệnh viện Quân y 103.
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 H ỨU Ả H HƯỞ MỨ PH HỢP H HỨ THẬ S U H P TH Bùi Văn Mạnh*; Tô Vũ Khương* T MT T Mục tiêu: bước đầu đánh giá ảnh hưởng HLA đến chức thận thời điểm tháng sau ghép Bệnh viện Quân y 103 Phương pháp: phân tích hồi cứu 190 bệnh nhân (BN) nhận thận Thu thập liệu mức độ phù hợp HLA người hiến-nhận chức thận tháng sau ghép Sử dụng phác đồ điều trị ức chế miễn dịch thường quy (3 thuốc); sử dụng kháng thể điều trị dẫn nhập cho BN nhận thận từ người không huyết thống Kết quả: 126 BN nhận thận từ người huyết thống 64 BN nhận thận từ người không huyết thống Tại thời điểm tháng sau ghép, giá trị trung bình creatinin máu (mo / ) chưa thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm BN hồn tồn khơng phù hợp, phù hợp HLA lớp I phù hợp HLA lớp I-II (139,3 ± 45,2 so với 131,9 ± 51,6 141,6 ± 42,5) Tương tự, giá trị trung bình ure máu (mmo / ) chưa thấy khác biệt có ý nghĩa (9,55 ± 6,34 so với 6,87 ± 2,39 8,11 ± 4,32) Tuy nhiên, với thời gian nghiên cứu ngắn số ượng BN chưa nhiều nên cần tiếp tục theo dõi thêm Kết luận: thời điểm tháng sau ghép, chưa thấy có i n quan có ý nghĩa mức độ phù hợp HLA với chức thận sau ghép * Từ khoá: Ghép thận; HLA; Mức độ phù hợp; Ure máu; Creatinin máu Study of Impact of HLA Mismatch on Graft Function after Months of Kidney Transplantation Summary th Objectives: To evaluate the impact of HLA mismatch on kidney graft function at month post-transplantation Patients and methods: 190 kidney transplant recipients were included in this retrospective study Data of HLA specifities, kidney fuction tests were collected and analyzed All patient underwent conventional immunosuppressive therapy; for those whose graft was from unrelated donor, an induction therapy of basiliximab was adopted Results: There were 126 cases received the kidney from related donor and 64 from unrelated donor At month posttransplantation, the mean value of plasma creatinine (mol/l) between groups fully mismatched, class I matched and both classes I-II matched had no significant difference (139.3 ± 45.2 vs 131.9 ± 51.6 and 141.6 ± 42.5) Similarly, the mean value of plasma urea (mmol/l) had no significant difference between the groups (9.55 ± 6.34 vs 6.87 ± 2.39 and 8.11 ± 4.32) However, the results would be taken more time for following up Conclusion: At month post-transplantation, there was no significant relationship between HLA mismatch and kidney graft function * Key words: Kidney transplant; HLA mismatch; Plasma urea; Plasma creatinine * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Bùi Văn Mạnh (hanhmanh103@yahoo.com) Ngày nhận bài: 08/04/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 24/04/2015 Ngày báo đăng: 06/05/2015 62 TẠP ẶT VẤ HÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Ề Phù hợp HLA (Human Leucocyte Antigen kháng nguyên bạch cầu người) yếu tố quan trọng ghép tạng, có ảnh hưởng đến chức tạng ghép [1, 2, 3] Trước đây, phù hợp kháng nguyên HLA xem yêu cầu bắt buộc ghép thận yếu tố nguy quan trọng gây thải ghép Nhiều nghiên cứu trước cho thấy mức độ phù hợp HLA cao, tỷ lệ thải ghép cấp thấp chức thận ghép tốt, đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ thuốc ức chế miễn dịch gây Tuy nhiên, với phát triển kỹ thuật miễn dịch, thuốc chống chống thải ghép tình trạng thiếu tạng ghép nay, nhiều BN ghép thận từ người hiến, chí hồn tồn khơng phù hợp HLA Nhiều báo cáo cho thấy kết sau ghép nhóm BN tương đương với nhóm BN tuyển chọn theo yêu cầu phải phù hợp HLA Ở Bệnh viện Quân y 103, vấn đề lựa chọn cặp ghép phù hợp HLA tốt yêu cầu quan trọng Tuy nhiên, thiếu tạng ghép nên năm gần thực nhiều BN nhận thận ghép từ người hiến thận sống chết não hồn tồn khơng phù hợp với mức độ phù hợp HLA thấp Chúng tiến hành nghiên cứu nhằm: Bước đầu đánh giá ảnh hưởng HLA đến chức thận thời điểm tháng sau ghép BN ghép thận từ người hiến thận sống chết não Bệnh viện Quân y 103 Ố TƯỜ V PHƯ H ỨU PH P ối tượng nghiên cứu 190 BN (155 nam 45 nữ), tuổi trung bình 34,6 ± 10,1, ghép thận lần đầu từ người hiến thận sống người hiến thận chết não Loại trừ: BN theo dõi không liên tục theo yêu cầu Phương pháp nghiên cứu - Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, theo dõi dọc - BN điều trị chống thải ghép với phác đồ thuốc: ức chế calcineurin, mycophenolate mofetil prednisolone BN nhận thận không huyết thống điều trị dẫn nhập basiliximab - Thu thập liệu HLA trước ghép; ure creatinin máu lần/tháng sau ghép, liên tục tháng đầu * Xử lý số liệu: chương trình SPSS 16.0; khác biệt có ý nghĩa p < 0,05 T QUẢ H ỨU Biểu đồ 1: Phân bố tuổi giới Hầu hết người ghép thận độ tuổi ao động (20 - 50 tuổi), BN nam chiếm đa số tất lứa tuổi 63 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Biểu đồ 2: Phân bố nguồn thận ghép BN nhận thận từ người hiến không huyết thống chiếm tỷ lệ chủ yếu (65,32%) Bảng 1: Mức độ phù hợp HLA theo nguồn thận ghép NGU N TH N GH P S ALEN PH H P T NG Cùng huyết thống (n = 126), n (%) (0,79) (3,17) (3,97) 81 (64,29) 26 (20,64) (3,97) (3,17) 126 Không huyết thống (n = 64), n (%) 11 (17,19) 15 (23,44) 19 (29,69) 18 (28,12) (1,56) (0) (0) 64 12 19 24 99 27 190 Tổng Số cặp ghép phù hợp 3/6 alen chiếm chủ yếu nhóm Bảng 2: Mức độ phù hợp HLA số alen HLA lớp L PI HLA L P II Số phù hợp Số cặp BN 15 40 108 21 22 139 29 % (n = 380) 3,95 10,56 28,42 5,53 1,58 5,79 36,59 7,63 Số cặp phù hợp alen lớp I alen lớp II chiếm tỷ lệ cao Bảng 3: Mức độ phù hợp HLA theo lớp M CĐ n (%) PH H P HO N TO N KH NG PH H P CH PH H P L PI CH PH H P L P II PH H P C V I L P I V II 12 (6,32%) 22 (11,58%) (1,58%) 153 (80,52%) Số cặp phù hợp lớp I II chiếm phần lớn; 6,32% hồn tồn khơng phù hợp HLA 64 TẠP HÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Bảng 4: Giá trị trung bình ure sau ghép (mmol/l) M CĐ PH H P THÁNG THÁNG THÁNG p THÁNG anova 7,67 ± 2,01 6,85 ± 3,23 10,21 ± 4,47 9,55 ± 6,34 * 9,08 ± 3,24 7,21 ± 1,94 7,13 ± 2,31 7,98 ± 3,56 * > 0,05 Chỉ lớp II 7,78 ± 2,43 6,95 ± 1,97 8,47 ± 2,67 6,87 ± 2,39 * > 0,05 Cả lớp 7,69 ± 1,89 8,65 ± 1,89 7,46 ± 4,01 8,11 ± 4,32 * > 0,05 Không Chỉ lớp I Ure (trung bình ± SD) (mmol/l) > 0,05 * p ANOVA > 0,05 Giá trị trung bình ure thời điểm tháng sau ghép BN nhóm khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 5: Giá trị trung bình creatinin sau ghép (µmol/l) M C Đ PH H P THÁNG THÁNG THÁNG THÁNG Không Creatinin 121,2 ± 29,4 119,5 ± 26,8 121,2 ± 29,4 139,3 ± 45,2 * Chỉ lớp I (trung bình ± SD) (µmol/l) 128,6 ± 35,3 121,2 ± 29,4 132,4 ± 39,1 131,9 ± 51,6 * Chỉ lớp II 119,4 ± 27,9 121,2 ± 29,4 119,2 ± 25,9 119,7 ± 59,8 * Cả lớp 121,3 ± 29,6 121,2 ± 29,4 118,2 ± 20,7 141,6 ± 42,5 * * p ANOVA > 0,05 Giá trị trung bình creatinin thời điểm tháng sau ghép BN nhóm khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 6: Kết chung tháng sau ghép K T QU CHUNG % C A NH M n = 190 Chức thận ổn định - Nhóm hồn tồn khơng phù hợp HLA (n = 12) - Nhóm phù hợp alen (n = 178) * 181 12 100 (95,26) 172 96,63 0 Mất chức thận - Nhóm hồn tồn khơng phù hợp HLA (n = 12) - Nhóm phù hợp alen (n = 178) (4,74) ** 3,37 ** BN tử vong thận chức BN nhóm phù hợp alen chức năng, BN tử vong thận ghép chức 65 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 UẬ Độ tuổi người nhận thận trẻ hầu hết độ tuổi ao động (biểu đồ 1) Nguồn thận chủ yếu từ người hiến huyết thống Kết tương tự nhiều nghiên cứu nước phát triển Xu hướng hiến tạng từ người sống không huyết thống ngày tăng Số ượng BN ghép thận từ người hiến chết não nước ta Việc tuyên truyền phổ biến pháp luật liên quan đến hiến, ghép mơ tạng hạn chế Vì vậy, nguồn thận ghép chủ yếu Bệnh viện Quân y 103 từ người huyết thống, phần lớn bố mẹ hiến cho Tuy nhi n, người hiến không huyết thống chiếm tỷ lệ đáng kể nên mức độ phù hợp kháng nguyên HLA đa dạng, từ mức phù hợp hoàn toàn đến mức hoàn toàn khơng có alen HLA phù hợp Từ năm cuối kỷ trước, Reisaeter AV CS nghi n cứu ảnh hưởng HLA đến kết ghép thận Kết nghiên cứu cho thấy: mức độ hoà hợp alen HLA-DR ảnh hưởng rõ đến chức thận Khi có hồ hợp HLA-DR hồn toàn, tỷ lệ sống thêm năm sau ghép thận ghép 90%, đó, có HLA-DR không phù hợp, tỷ lệ giảm xuống 82% 73% Số kháng nguyên HLADR không phù hợp nhiều, tỷ lệ thải ghép cấp cao Nhiều nghiên cứu cho thấy mức độ phù hợp HLA có ảnh hưởng đến kết ghép ngắn hạn dài hạn, vai trò alen lại khác alen A, B, DR Mức độ hoà hợp HLA lớp I (các alen A B) 66 dường ảnh hưởng không đáng kể đến chức thận ghép tỷ lệ thải ghép cấp [1, 6] Takemoto S CS phân tích kết thu sau tiến hành chương trình phân phối tạng Mạng ưới chia sẻ tạng ghép Hoa Kỳ lấy từ người hiến ngừng tim suốt 12 năm cho thấy: BN nhận thận từ người hiến có độ phù hợp HLA tốt tỷ lệ sống th m 10 năm thận ghép BN cao có ý nghĩa so với người nhận thận không phù hợp HLA [2] So sánh kết ghép thận giai đoạn 1985 1994 1995 - 2004 cho thấy: kết ghép thận có cải thiện đáng kể, nghi n cứu Opelz CS cho thấy phù hợp HLA có ảnh hưởng rõ rệt đến thời gian sống thêm thận ghép tần suất xảy thải ghép cấp [3] Nghiên cứu Robert JP CS cho thấy khơng hồ hợp HLA-B (được xem yếu tố ưu ti n) làm tăng nhẹ tỷ lệ BN chức ghép [4] Trong báo cáo Hội nghị thường niên lần thứ Hội Phẫu thuật viên ghép tạng Hoa Kỳ (2009), Locke J thông báo kết nghiên cứu 76.346 BN nhận thận từ người sống hiến thận giai đoạn 1990 - 2007 Kết cho thấy: việc tăng số ượng alen HLA không phù hợp không tương quan có ý nghĩa với tỷ lệ chức thận ghép Vì vậy, nhiều tác giả cho khơng nên xem phù hợp HLA yếu tố bắt buộc lựa chọn người nhận người hiến thận [5] Kết nghiên cứu ngắn hạn cho thấy khác biệt chưa có ý nghĩa chức thận nhóm BN có phù hợp HLA mức TẠP độ khác Điều thời gian theo dõi chưa đủ dài, số ượng BN n n chưa phản ánh thực chất vấn đề Tuy nhiên, vấn đề quan trọng có lẽ àm thay đổi đáng kể kết sau ghép thận phát triển mạnh mẽ loại thuốc ức chế miễn dịch mới, có kháng thể đơn dòng đa dòng (basiliximab, daclizumab, campath-1 ) Sử dụng kháng thể để điều trị dẫn nhập phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch trì àm giảm đáng kể tỷ lệ thải ghép cấp, từ kết ngắn hạn dài hạn cải thiện rõ rệt Những tiến cho phép mở rộng tiêu chí lựa chọn người nhận hiến thận, có nhiều hội để tăng số ượng BN ghép thận điều kiện thiếu nguồn tạng ghép Tuy vậy, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch mạnh àm tăng nguy nhiễm trùng, ảnh hưởng đến thời gian sống thêm BN thận ghép Vì vậy, lựa chọn thuốc để điều trị cho BN cụ thể cần ưu ý kỹ trước ghép thận Trong nghiên cứu chúng tơi, nhóm BN ghép thận từ người hiến không huyết thống triển khai năm gần nên chưa thấy rõ tác dụng không mong muốn, chưa có BN tử vong Ở nhóm BN ghép thận huyết thống, BN tử vong trước tháng có i n quan đến biến cố tim mạch nhiễm trùng Cả BN nhận thận từ người sống huyết thống, mức độ phù hợp HLA tốt, tử vong thận ghép chức HÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 T UẬ Theo dõi tháng sau ghép, sử dụng phác đồ điều trị ức chế miễn dịch thường quy (ức chế calcineurin, mycophenolate mofetil, corticoid) có sử dụng điều trị dẫn nhập cho BN nhận thận từ người hiến không huyết thống, chưa nhận thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê số ure, creatinin máu nhóm BN nhận thận từ người hiến có mức độ phù hợp HLA khác nhau, kể HLA hồn tồn khơng phù hợp T U TH M HẢO Resaeter AV, Leivestad T, Vartdal E et al A strong impact of matching for limited number of HLA-DR antigens on graft survival and acute rejection episodes: a single center study on first cadaveric kidneys for non-sensitized recipients Transplantation 1998, 66 (4), p.523 Takemoto SK, Terasaki PI, Cekca JM et al Twe ve year’s experience of nationa sharing of HLA-matched cadaveric kidney for kidney transplantation NEJM 2000, 343, pp.1078-1084 Opelz G Effect of human leucocyte antigens compatibility on kidney graft survival: comparative analysis of two decades Transplantation 2007, 84 (2), p.137 Robert JP, Wolfe RA, Rush SH et al Effect of changing priority for HLA matching on the rate of outcomes of kidney transplantation in minority groups NEJM 2004, 350 (6), pp.545551 Jayme Locke Degree of HLA mismatch may not matter Renal and Urology News Isue March 01, 2009 Wiebe C, Gibson IW, Blydt TD et al Evolution and clinical pathologic correlation of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant American Journal of Transplantation 2012, 12, pp.1157-1167 67 ... hồn tồn khơng phù hợp với mức độ phù hợp HLA thấp Chúng tiến hành nghiên cứu nhằm: Bước đầu đánh giá ảnh hưởng HLA đến chức thận thời điểm tháng sau ghép BN ghép thận từ người hiến thận sống chết... độ phù hợp kháng nguyên HLA đa dạng, từ mức phù hợp hồn tồn đến mức hồn tồn khơng có alen HLA phù hợp Từ năm cuối kỷ trước, Reisaeter AV CS nghi n cứu ảnh hưởng HLA đến kết ghép thận Kết nghiên. .. thận Kết nghiên cứu cho thấy: mức độ hoà hợp alen HLA- DR ảnh hưởng rõ đến chức thận Khi có hồ hợp HLA- DR hồn tồn, tỷ lệ sống thêm năm sau ghép thận ghép 90%, đó, có HLA- DR không phù hợp, tỷ lệ giảm