Các mục tiêu chính của luận văn là: Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất đầu, các hợp chất trung gian và tổng hợp imatinib base; nghiên cứu phản ứng tạo muối imatinib mesylate từ imatinib base; xác định cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng hạt nhân, và phổ khối lượng; xác định hàm lượng của imatinib tổng hợp bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC.
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HÀN LÂM KH&CN VIỆT NAM VIỆN HỐ HỌC Nguyễn Thị Thu NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP IMATINIB MESYLATE DÙNG LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ MÁU LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC Hà Nội năm 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HÀN LÂM KH&CN VIỆT NAM VIỆN HỐ HỌC Nguyễn Thị Thu NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP IMATINIB MESYLATE DÙNG LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ MÁU Chun ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS. NGUYỄN QUỐC VƯỢNG Hà Nội năm 2015 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số liệu và kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn này là trung thực, chưa từng được ai cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào khác Tác giả Nguyễn Thị Thu LỜI CẢM ƠN Đề tài luận văn được thực hiện tại phịng Cơng nghệ Hóa dược – Viện Hóa sinh biển, kinh phí thực hiện được cấp bởi Đề tài mã số CNHD.ĐT.037 12/14 thuộc “Chương trình nghiên cứu Khoa học cơng nghệ trọng điểm phát triển Cơng nghiệp Hóa được đến năm 2020” Cục Hóa chất, Bộ Cơng Thương Để hồn thành bản luận văn này, tơi đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy cơ, các anh chị và bạn bè. Với lịng biết ơn sâu sắc tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS. Nguyễn Quốc Vượng Trưởng phịng Cơng nghệ Hóa dược, người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và có nhiều góp ý q báu trong thời gian tơi thực hiện luận văn Các anh chị, bạn đồng nghiệp đang cơng tác tại Phịng Cơng nghệ Hóa dược Phịng Tổng hợp hữu cơ, Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc đã giúp đỡ, động viên tơi trong q trình thực hiện luận văn Cuối cùng tơi xin chân thành cảm ơn đến tồn thể gia đình, bạn bè, người thân đã cổ vũ, động viên tơi hồn thành luận văn này Tơi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2015 Tác giả MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH CÁC KÍ KIỆU VIẾT TẮT Nguyễn Thị Thu DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH CÁC KÍ KIỆU VIẾT TẮT Viết tắt Tên đầy đủ Độ chuyển dịch hố học Aceton Act AcPy 3Acetylpyridine ADP Adenosine Diphosphate ALL Acute Lymphoblastic Leukemia (Bệnh Bạch Cầu Nguyên Bào Cấp Tính) AML Acute Myeloid Leukemia (Bệnh Bạch Cầu Tủy Bào Cấp Tính) ATP Adenosine Triphosphate br Broad CLL Chronic Lymphocytic Leukemia (Bệnh Bạch Cầu Bạch Huyết Bào Mạn tính) CML Chronic Myeloid Leukemia (Bệnh Bạch Cầu Tủy Bào Mạn tính) D Doublet Dd Doublet of doublet Di Diclometan Diox Dioxan DMEDA N,N Dimethylene diamide DMFDMA N,N Dimethylformamide dimethylacetal DMSOd6 Dimethyl Sunfoxit được deuteri hoá Dt Doublet of triplet EA Ethyl Acetate EtOH Etanol GuaNO3 Guanidine nitrate H Hiệu suất phản ứng IR Infrared Spectroscopy (phổ hồng ngoại) J (Hz): Hằng số tương tác m Multiplet MeOH Methanol MS Mass Spectrometry(Phổ khối lượng ) PMM Methylpiperazin S Singlet SKLM Sắc kí lớp mỏng T Triplet TEA Triethylamine THF Tetrahydrofuran tpư Thời gian phản ứng Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy H NMR (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 13 C NMR Carbon Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Cacbon13) MỞ ĐẦU Bệnh ung thư máu hay gọi bệnh ung thư bạch cầu xuất hiện 300,000 ca bệnh mới mỗi năm trên thế giới (chiếm 2,8% trong số tất cả các bệnh ung thư) và 220,000 người chết vì bệnh ung thư máu hàng năm. Độ tuổi thường gặp đối với bệnh ung thư máu dưới 15 tuổi là 21,7% và trên 15 tuổi là 78,1% và chủ yếu từ 35 69 tuổi, đa số các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cần được điều trị với liệu pháp chữa bệnh bằng hóa chất (cịn gọi là hóa trị), một số khác điều trị bằng phóng xạ (xạ trị), ghép tủy xương hoặc sử dụng liệu pháp sinh học. Trước đây trong việc điều trị ung thư, người ta thường áp dụng phương pháp "ném bom rải thảm" nhưng sau này với tiến bộ khoa học liệu pháp nhằm trúng đích đã được đưa ra đem đến hiệu quả cao và đỡ gây hại cho người bệnh, liệu pháp này có tên là "liệu pháp nhắm trúng phân tử". Liệu pháp nhắm trúng đích tác động trực tiếp vào các phân tử đặc biệt trong cơ chế sinh ung và sự tăng trưởng của khối u do đó làm dừng sự tăng trưởng và phân đơi của tế bào ung thư Liệu pháp này có thể dùng các loại thuốc riêng lẻ hoặc kếp hợp với nhau hoặc kèm thêm các liệu pháp xạ trị, quang trị… Hiện nay có hàng trăm sản phẩm loại này đang được thử nghiệm lâm sàng trong đó có một số đã được cấp phép lưu hành, cụ thể là biệt dược gleevec (glivec), hoạt chất chính là imatinib mesylate hay gọi tắt là imatinib. Imatinib là chất ức chế proteintyrosinekinase, nó ức chế đặc hiệu BerAbltyrosine kinase (phân tử bất thường gây bệnh bạch cầu tuỷ mạn) bằng cách ngăn khơng cho BerAbl gắn kết với A.T.P. Nó tác động chính xác lên phân tử gây bệnh, tỷ lệ đáp ứng về mặt huyết học và di truyền học tế bào rất cao có khả năng đưa người bệnh trở lại cuộc sống bình thường. Hiện nay, bệnh ung thư máu đang có chiều hướng gia tăng nhanh nước ta Việc ra đời của của imatinib như là thần dược đối với các bệnh nhân ung thư máu, tuy nhiên chi phí điều trị cho 1 bệnh nhân rất cao, khoảng 2000 đơ la mỗi tháng đang là trở ngại lớn về tài chính đối với người bệnh. Để đáp ứng nhu cầu cấp thiết ngày 10 ... Với mong muốn đóng góp đạt được mục tiêu của chương? ?trình? ?Hóa dược, trong khn khổ của một? ?luận? ?văn? ?Thạc? ?sĩ? ?chúng tơi đã lựa chọn thực hiện đề tài: ? ?Nghiên? ?cứu? ?quy? ?trình? ?tổng? ?hợp? ?imatinib? ?mesylate? ?dùng? ?làm? ?thuốc? ?điều? ?trị? ?ung? ?thư? ? máu? ?? Các mục tiêu chính của? ?luận? ?văn? ?là:... 4(Chloromethyl)N(4methyl3(4(pyridin3yl)pyrimidin2ylamino)phenyl)benzamide Nghiên? ?cứu? ?qui? ?trình? ?tổng? ?hợp? ?imatinib? ?base Nghiên? ?cứu? ?quy? ?trình? ?tổng? ?hợp? ?imatinib? ?mesylate? ?từ? ?imatinib? ?base Xác định cấu trúc các? ?hợp? ?chất đã? ?tổng? ?hợp? ?bằng phương pháp phổ... Các mục tiêu chính của? ?luận? ?văn? ?là: Nghiên? ?cứu? ?tổng? ?hợp? ?các? ?hợp? ?chất đầu, các? ?hợp? ?chất trung gian và? ?tổng? ? hợp? ?imatinib? ?base Nghiên? ?cứu? ?phản ứng tạo muối? ?imatinib? ?mesylate? ?từ? ?imatinib? ?base Xác định cấu trúc các? ?hợp? ?chất đã? ?tổng? ?hợp? ?bằng phương pháp phổ