Mục đích của nghiên cứu này là để đánh giá hiệu quả chẩn đoán của kỹ thuật ARFI, điểm số xơ hóa NAFLD (NFS) và sự kết hợp của các phương pháp này đối với xơ hóa gan nặng trên những bệnh nhân bị NASH.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN BẰNG PHỐI HỢP KỸ THUẬT ARFI VỚI THANG ĐIỂM XƠ HÓA NAFLD TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU Trần Thị Khánh Tường*, Trương Thị Ái Phương** TÓM TẮT Tổng quan mục tiêu: Bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không rượu (NASH) bị xơ hóa nặng có nguy cao phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Do đó, phương pháp khơng xâm lấn nhằm xác định có hay khơng có xơ hóa nặng bệnh nhân cần thiết để theo dõi sát điều trị tốt Mục đích nghiên cứu để đánh giá hiệu chẩn đốn kỹ thuật ARFI, điểm số xơ hóa NAFLD (NFS) kết hợp phương pháp xơ hoá gan nặng bệnh nhân bị NASH Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu thực 117 bệnh nhân bị NASH Tất bệnh nhân sinh thiết gan phương pháp không xâm lấn để đánh giá xơ hóa gan bao gồm NFS kỹ thuật ARFI Giá trị chẩn đoán kỹ thuật ARFI NFS đánh giá đường cong ROC xây dựng để phát xơ hóa nặng Giá trị điểm cắt tối ưu chọn cho tổng độ nhạy độ đặc hiệu cao Giá trị p nhỏ 0,05 coi có ý nghĩa thống kê thống kê Kết quả: Tổng cộng có 115 bệnh nhân bị NASH chẩn đoán dựa vào sinh thiết gan Để xác định xơ hóa nặng, với giá trị lớn 0,676, NFS có độ nhạy 52,7%, độ đặc hiệu 97,5%, PPV 82,0%, NPV 88,7% AUC 0,81 (KTC 95%: 0,55-0,89) Để loại trừ xơ hóa nặng, với giá trị nhỏ 1455, NFS có độ nhạy 98,8%, độ đặc hiệu 80,2%, PPV 55,8%, NPV 98,4% AUC 0,90 (KTC 95%: 0,72-0,95) Kỹ thuật ARFI có độ nhạy 78,5%, độ đặc hiệu 92,5%, PPV 83,2% NPV 94,2% với giá trị điểm cắt 1,45 AUC 0,92 (KTC 95%: 0,76-0,98) để chẩn đốn xơ hóa nặng Sự kết hợp ARFI NFS với giá trị > 0,676) tăng độ đặc hiệu lên 100% tăng PPV lên100% Sự kết hợp ARFI NFS với giá trị 0.676 increased the specificity to 100% and PPV to 100% The combination of ARFI and NFS with a value < -1,455 increased sensitivity to 100% and NPV to 100% Conclusions: The combination of ARFI and NFS was very valuable to determine and exclude advanced fibrosis better than ARFI technique and NFS alone Key words: liver fibrosis, liver stiffness, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), nonalcoholic steatohepatitis (NASH), acoustic radiation force impulse imaging (ARFI), NAFLD fibrosis score (NFS) xác định hay loại trừ xơ hóa nặng ban đầu nên ĐẶT VẤN ĐỀ dựa vào NFS Fibroscan nhằm hạn chế nhu Tần suất NAFLD toàn giới tăng cầu sinh thiết gan Châu Mỹ(9) châu gấp đôi hai thập niên qua, tần Âu(20) Theo hướng dẫn hiệp hội trên, suất bệnh gan mạn khác không thay đổi trường hợp chẩn đốn xơ hố nặng chí giảm xuống(12) Ngày nay, NAFLD NFS hay FibroScan cần sinh thiết gan để nguyên nhân phổ biến gây bệnh gan chẩn đoán xác định trước điều trị mạn tính, khơng nước phương tây mà ARFI kỹ thuật chẩn đốn xơ hóa khơng Châu Á(31,33) NAFLD đặc trưng xâm nhập cho thấy có độ xác cao gan nhiễm mỡ không nguyên nhân thứ chẩn đốn xơ hóa Các nghiên cứu trước phát rượu, thuốc, yếu tố di truyền cho thấy kỹ thuật ARFI(17,18) có có liên quan đến rối loạn chuyển hóa phương pháp đáng tin cậy để đánh giá xơ hóa béo phì, đái tháo đường, rối loạn lipid máu nặng bệnh nhân NASH ARFI có giá trị tương NAFLD phân loại mặt mô bệnh học đương FibroScan đánh giá XHG bệnh gồm gan nhiễm mỡ không rượu gan mạn nói chung NAFLD nói riêng(18) Tuy (nonalcoholic fatty liver: NAFL) có nhiễm nhiên, kỹ thuật ARFI vượt trội so với mỡ gan, khơng có tổn thương tế bào gan FibroScan thực BN có NASH có tổn thương tế bào gan có hay báng bụng, khoảng gian sườn hẹp Trên thề giới khơng có xơ hóa(8) chưa có nghiên cứu phối hợp NFS với kỹ NASH có nguy tiến triển đến ung thư thuật ARFI, nên thực nghiên cứu gan, nguy chủ yếu xảy từ đưa kiến nghị việc bệnh nhân (BN) bị xơ hóa nặng(7) Hầu hết áp dụng phương pháp thực hành hướng dẫn thực hành tổ chức nghiên lâm sàng để xác định hay loại trừ xơ hóa nặng, cứu bệnh gan giới khuyến cáo nên Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 73 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 từ theo dõi can thiệp kịp thời nhằm hạn chế tiến triển đến HCC với mục tiêu sau: Xác định mối tương quan kỹ thuật ARFI, NFS với giai đoạn xơ hóa gan theo phân loại Metavir giải phẫu bệnh Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu giá trị dự đoán dương, dự đoán âm, độ xác kỹ thuật ARFI, NFS với giá trị điểm cắt (-1,455 0,675) phối hợp phương pháp chẩn đốn xơ hóa nặng BN bị NASH ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Thiết kế nghiên cứu Cắt ngang phân tích Dân số nghiên cứu BN từ 18 tuổi trở lên bị NASH khám điều trị BV Nhân Dân 115, thành phố Hồ Chí Minh Tiêu chuẩn chọn mẫu Tất BN nội ngoại trú từ 18 tuổi trở lên chẩn đoán xác định NASH BV Nhân Dân 115 theo tiêu chuẩn sau: BN chẩn đoán xác định NASH thỏa tiêu chuẩn sau: Tiêu chuẩn GPB: nhiễm mỡ (steatosis) từ 5% trở lên, tế bào gan thối hóa nước thâm nhiễm tế bào viêm mạn (34) Loại trừ BN uống rượu >30g/ngày nam, >20g/ngày nữ (18,34) Loại trừ gan nhiễm mỡ nguyên nhân khác nhiễm vi rút viêm gan C, thuốc… Tiêu chuẩn loại trừ Mẫu sinh thiết gan không đạt chuẩn F3 < F3 Giá trị ngưỡng NFS > 0,676 SWV >1,45 m/s NFS < -1,455 SWV < 1,45 m/s Độ nhạy (%) 49,5 100 Độ đặc hiệu (%) 100 76,5 PPV (%) NPV (%) AUC 100 88,9 0,75 48,9 100 0,88 SWV: Vận tốc sóng biến dạng, kết đo độ cứng gan kỹ thuật ARFI Hình Mơ bệnh học bệnh nhân Đỗ Thị Ngọc T, 31 tuổi: F3, nhiễm mỡ 30% 25,87, cao bình thường BN thuộc nhóm BÀN LUẬN nguy cơ, béo phì độ chiếm tỷ lệ 71% Điều Đặc điểm dân số nghiên cứu cho thấy dư cân, béo phì yếu tố nguy Tuổi TB dân số nghiên cứu chúng thật NASH, phù hợp với y văn 43, không khác biệt nhiều so với nghiên giới cứu trước đây(35,1,15) với đa số BN thuộc nhóm Hầu hết BN bị NAFLD/NASH có rối loạn tuổi 26-45, chiếm tỷ lệ 48,2% lipid máu với biểu khác hội Tỷ lệ nam cao nữ (nam/nữ =1,3) tương tự nghiên cứu Arun J cs(2), nhiên, số nghiên cứu cho thấy nữ bị NAFLD nhiều nam(14) hay tỉ lệ nam nữ nhau(16,35) Như giới tính khơng liên quan đến NASH Béo phì, ĐTĐ type rối loạn mỡ máu yếu tố nguy xác định rõ nghiên cứu trước đây(9) Dư cân, béo phì kèm với tăng nguy NAFLD, tần suất NAFLD tăng BMI tăng Tần suất nhiễm mỡ đơn NASH 15% 3% người khơng béo phì, tăng lên 65% 20% người béo phì độ 2, tăng lên 85% 40% người béo phì độ 3(14) Giá trị TB BMI nghiên cứu 76 chứng chuyển hóa béo phì, ĐTĐ tăng huyết áp(11) 81,3% BN chúng tơi có rối loạn lipid máu, tăng Triglyceride loại rối loạn thường gặp nhất, phù hợp với y văn(13) ĐTĐ type làm tăng phân hủy lipid ức chế thu nhận glucose, làm tăng tạo triglyceride mơ mỡ, gây lắng đọng triglyceride gan(13) 49–62% BN bị ĐTĐ type có kèm theo NALFD ngược lại 18–33% BN bị NALFD có kèm ĐTĐ type 2(24) Trong nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ BN bị ĐTĐ type 35,9% Hầu hết trường hợp NASH khơng có triệu chứng hay có triệu chứng mơ hồ không chuyên biệt mệt mỏi, chán ăn… trừ Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 diễn tiến đến xơ gan bù(3,12) Đa số BN chúng tơi đến khám tăng men gan, chiếm tỉ lệ 74,2% phù hợp với y văn nghiên cứu Lee RG(19) hầu hết BN khơng có triệu chứng đặc hiệu bệnh gan ALT, AST GGT bất thường xét nghiệm sinh hố gan, ALT tăng chiếm tỷ lệ cao nhất, đa số BN có ALT tăng từ 2-3 lần ULN, chiếm tỷ lệ 63,6% Sinh thiết gan Chúng thực sinh thiết 123 ca, ca có số khoảng cửa < loại khỏi nghiên cứu Tỷ lệ sinh thiết gan thành công 95%, tương tự nghiên cứu Lê Thị Thanh Quýt 95,9% thực sinh thiết gan kỹ thuật hút kiểu Menghini(23) Tuy nhiên, theo nghiên cứu tác giả này, số khoảng cửa ≥ xem thành công Với số khoảng cửa ≥ xem mẫu mô gan đạt chuẩn giống tiêu chuẩn nghiên cứu chúng tôi, nghiên cứu Friedrich-Rust M cs có tỷ lệ thành công 93,4%(16) tương tự kết Biến chứng sinh thiết gan rào cản khiến bác sĩ BN ngại thực Thực tế, bệnh viện nước ta có triển khai sinh thiết gan, đặc biệt cho BN bị bệnh gan mạn Sinh thiết gan qua da bệnh lý gan lan tỏa có tần suất biến chứng nặng chảy máu tử vong thấp(27) Trong nghiên cứu chúng tơi có biến chứng đau nơi sinh thiết chiếm tỷ lệ 33,3% Kết nghiên cứu tương tự theo ghi nhận y văn, đau biến chứng thường gặp xảy khoảng 25%, đau âm ỉ vùng hạ sườn phải vai phải, đau tăng hít sâu(5) NAFLD có đặc trưng mơ học nhiễm mỡ loại khơng bào lớn, nhiên gặp nhiễm mỡ loại hỗn hợp, nhiễm mỡ loại không bào nhỏ đơn gặp(6) Kết nghiên cứu phù hợp với y văn, 82,5% BN nhiễm mỡ loại không bào lớn 17,5% loại hỗn hợpvà khơng có BN nhiễm mỡ khơng bào nhỏ Nghiên cứu Y học Diễn tiến xơ hóa gan (XHG) NASH chậm so với viêm gan mạn vi-rút hay rượu Ước tính phải 30 năm để tiến triển đến xơ gan viêm gan mạn HCV(26), nhiên NASH thời gian kéo dài NAFLD/NASH phát triển Châu Á vòng thập niên gần đây, tỷ lệ bệnh nhân xơ gan NASH đơn ít, chúng tơi có BN bị NASH có xơ hóa F4 hay xơ gan đa số xơ hoá F1 Các phương pháp đánh giá xơ hố gan khơng xâm nhập Kết nghiên cứu cho thấy SWV NFS có tương quan thuận, chặt với giai đoạn XHG có ý nghĩa thống kê SWV NFS tăng tương ứng với mức độ tăng giai đoạn XHG theo phân loại Metavir GPB Như kỹ thuật ARFI NFS thực phương pháp đáng tin cậy để đánh giá XHG BN NASH tương tự với nghiên cứu trước đây(15,32,35)… Một phương pháp chẩn đoán xem tốt AUC > 0,7; xem tốt AUC > 0,8 tốt AUC > 0,9 Theo phân loại này, nhận thấy kỹ thuật ARFI NFS phương pháp chẩn đốn có độ xác tốt đến tốt xơ hóa nặng Đánh giá giai đoạn xơ hoá, đặc biệt xác nhận bệnh nhân NASH có hay khơng có xơ hố nặng đóng vai trò vơ quan trọng để định điều trị bắt đầu tầm soát ung thư gan hay giãn tĩnh mạch thực quản bệnh nhân bị xơ hoá nặng để tránh tiến triển đến bù gan, ung thư gan tử vong Theo nghiên cứu phân tích tổng hợp 2011, test đánh giá xơ hóa nặng khơng xâm nhập chọn lựa BN NAFLD NFS, CK18 FibroScan với độ nhạy, độ đặc hiệu AUC không khác biệt(22) Hướng dẫn thực hành hiệp hội nghiên cứu bệnh gan giới châu Mỹ(9) châu Âu(20) khuyến cáo sử dụng NFS để bước đầu đánh giá XHG, giúp xác định loại trừ xơ hóa nặng BN bị NAFLD Đối với nhóm BN khơng xác định Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 77 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 có hay khơng có xơ hóa nặng NFS nằm điểm cắt, tổ chức khuyến cáo sử dụng FibroScan để tiếp tục xác định xơ hóa nặng Kỹ thuật ARFI đời sau FibroScan gần 10 năm, gần nghiên cứu rộng rãi, nhiên chưa đủ liệu để FDA chấp thuận FibroScan Có lẽ thời gian tới, kỹ thuật FDA chấp nhận sử dụng rộng rãi có nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò kỹ thuật Nghiên cứu chúng tơi cho kết luận tương tự sau để xác định xơ hóa nặng, với giá trị lớn 0,676, NFS có độ nhạy thấp 52,7% có độ đặc hiệu cao 97,5% giá trị dự đoán cao 80%; ngược lại, để loại trừ xơ hóa nặng, với giá trị nhỏ -1,455, NFS có độ nhạy NPV cao 98,8% Như với giá trị lớn 0,676, NFS giúp xác định xơ hóa nặng với giá trị nhỏ -1,455, NFS giúp loại trừ xơ hóa nặng cách xác Kỹ thuật ARFI kỹ thuật mới, chưa FDA chấp thuận đánh giá XHG Tuy nhiên nhiều nghiên cứu nghiên cứu phân tích tổng hợp (2013) cho thấy kỹ thuật có giá trị tương tự FibroScan để đánh giá XHG bệnh gan mạn nói chung NAFLD nói riêng(4) Nghiên cứu gần chúng tơi cho thấy kỹ thuật ARFI có giá trị đánh giá XHG BN bị NASH(30) tương tự với nghiên cứu nước Để chẩn đốn xơ hóa nặng, kỹ thuật ARFI với giá trị điểm cắt 1,45 m/s, kỹ thuật có độ đặc hiệu PPV tốt 90%, độ nhạy NPV tốt Các nghiên cứu trước Fierbinteanu Braticevici C cs (2013), với điểm cắt 1,48 m/s, kỹ thuật có độ đặc hiệu PPV 90%, nhiên độ nhạy NPV 90%, cao so với nghiên cứu chúng tơi(15) Tóm lại, kỹ thuật ARFI đáng tin cậy sử dụng để chẩn đốn xơ hóa nặng FibroScan Phối hợp NFS kỹ thuật ARFI Mỗi phương pháp đánh giá XHG không xâm nhập có số hạn chế định Do 78 nhằm cải thiện giá trị chẩn đoán, số nghiên cứu giới phối hợp phương pháp không xâm nhập để đánh giá XHG phối hợp kỹ thuật ARFI với FibroScan(28), NFS với FibroScan(10,25), Kết nghiên cứu cho thấy phối hợp phương pháp làm tăng khả xác định hay loại trừ xơ hóa nặng hạn chế nhu cầu sinh thiết gan Hiện chưa có nghiên cứu giới phối hợp kỹ thuật ARFI NFS để chẩn đốn xơ hóa nặng BN bị NAFLD/NASH Phối hợp phương pháp nghiên cứu nhằm tăng khả xác định loại trừ XHG nặng BN bị NASH để định điều trị, đánh giá tiên lượng bắt đầu sàng lọc HCC định kỳ Kết nghiên cứu cho thấy phối hợp kỹ thuật ARFI với điểm cắt >1,45 m/s NFS > 0,676 để xác định xơ hóa nặng có độ đặc hiệu PPV tăng lên tuyệt đối 100% nghĩa khơng có dương giả; phối hợp kỹ thuật ARFI với điểm cắt < 1,45 m/s NFS < -1,455 để loại trừ xơ hóa nặng có độ nhạy NPV tăng lên tuyệt đối 100% nghĩa khơng có âm giả Kết nghiên cứu tương tự nghiên cứu Petta S cs (2014)(25) phối hợp NFS > 0,676 với FibroScan (≥ 9,6 KPa) để xác định xơ hoá nặng có độ đặc hiệu PPV tăng lên 100% cho nhóm Sicilian-training cohort northern Italy-validation cohort Tuy nhiên, phối hợp NFS < -1,455 với FibroScan (< 7,9 KPa) làm giảm dương giả xuống cho nhóm Sicilian-training cohort northern Italyvalidation cohort 1,1; 7,3%, tức tăng độ nhạy lên 98,9%; 92,7% thấp so với nghiên cứu Nghiên cứu khác Chan WK (2015) cho thấy phối hợp FibroScan với NFS > 0,676 làm tăng độ đặc hiệu PPV lên 100%(25) Như phối hợp NFS với kỹ thuật ARFI xác định hay loại trừ xơ hoá nặng tốt tương tự phối hợp với FibroScan, đặc biệt khả loại trừ xơ hố nặng phối hợp NFS (1,45 m/s NFS > 0,676 để xác định xơ hóa nặng có độ đặc hiệu PPV tăng lên tuyệt đối 100% nghĩa khơng có dương giả; phối hợp kỹ thuật ARFI với điểm cắt... % 82,5% nhiễm mỡ loại không bào lớn, 17,5% loại hỗn hợp Nhiễm mỡ nhẹ chiếm 63%, nhiễm mỡ TB chiếm 32,8%, nhiễm mỡ nặng chiếm 5,2% Bảng 1: Giai đoạn xơ hóa gan theo Metavir Giai đoạn xơ hóa F0