Mucopolysaccharidosis týp I là một bệnh di truyền gen lặn rất hiếm gặp do thiếu hụt enzym α-L-iduronidase cần thiết của lysosom để giáng hóa dermatan sulfate và heparan sulfate. Mục tiêu: mô tả đặc điểm lâm sàng, phân tích đột biến gen IDUA trên một số bệnh nhi mắc mucopolysaccharidosis týp I tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Đối tượng và phương pháp: 5 bệnh nhân mucopolysaccharidosis týp I được chẩn đoán dựa trên phân tích các dữ liệu lâm sàng và hoạt độ enzym. 3 bệnh nhân được phân tích gen. Kết quả: biểu hiện lâm sàng chủ yếu là bộ mặt thô, biến dạng xương và đục giác mạc, tiếp theo là chậm phát triển tinh thần, cứng khớp. Biến dạng xương chủ yếu là biến dạng xương sống. Phát hiện 3 đột biến gen, 1 đột biến p.Q584X đã được báo cáo, 2 đột biến chưa được báo cáo là p.R621P và p.D349G. Kết luận: triệu chứng lâm sàng của 5 bệnh nhân mucopolysaccharidosis týp I trong nghiên cứu chủ yếu là bộ mặt thô, biến dạng xương, đục giác mạc, chậm phát triển tinh thần, cứng khớp. Phát hiện 3 đột biến gen là p.Q584X, p.R621P và p.D349G.
Tạp chí y - dợc học quân số 6-2018 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ PHÂN TÍCH GEN MỘT SỐ CA BỆNH MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TÝP I Lê Thị Thúy Hằng*; Vũ Chí Dũng** Cấn Thị Bích Ngọc**; Vũ Thị Minh Thu** TÓM TẮT Đặt vấn đề: mucopolysaccharidosis týp I bệnh di truyền gen lặn gặp thiếu hụt enzym α-L-iduronidase cần thiết lysosom để giáng hóa dermatan sulfate heparan sulfate Mục tiêu: mô tả đặc điểm lâm sàng, phân tích đột biến gen IDUA số bệnh nhi mắc mucopolysaccharidosis týp I Bệnh viện Nhi Trung ương Đối tượng phương pháp: bệnh nhân mucopolysaccharidosis týp I chẩn đoán dựa phân tích liệu lâm sàng hoạt độ enzym bệnh nhân phân tích gen Kết quả: biểu lâm sàng chủ yếu mặt thô, biến dạng xương đục giác mạc, chậm phát triển tinh thần, cứng khớp Biến dạng xương chủ yếu biến dạng xương sống Phát đột biến gen, đột biến p.Q584X báo cáo, đột biến chưa báo cáo p.R621P p.D349G Kết luận: triệu chứng lâm sàng bệnh nhân mucopolysaccharidosis týp I nghiên cứu chủ yếu mặt thô, biến dạng xương, đục giác mạc, chậm phát triển tinh thần, cứng khớp Phát đột biến gen p.Q584X, p.R621P p.D349G * Từ khóa: Bệnh mucopolysaccharidosis týp I; Triệu chứng lâm sàng; Đột biến gen Clinical Symptoms and Mutational Analysis of Mucopolysaccharidosis Type I Patients Summary Mucopolysaccharidosis type I is a very rare autosomal recessive lysosomal storage disease caused by a deficiency α-L-iduronidase enzymes involved in the lysosomal degradation of the glucosaminoglycans, heparin and dermatan sulfate Objectives: To describe clinical characteristics and mutational analysis of mucopolysaccharidosis type I patients at National Hospital of Pediatrics Subjects and methods: cases with mucopolysaccharidosis type I were classified based on the analysis of clinical data and enzyme activity, patients were analyzed Results: The clinical symptoms included: Coarse facial features, bone deformation (most of them developed spinal deformation), cloudy cornea, mental retardation, joint stiffness Among three mutations which were identified, p.Q584X mutations were reported and the two remaining ones were p.R621P and p.D349G Conclusions: The clinical symptoms of five patients mucopolysaccharidosis type I were as followed: Coarse facial features, bone deformation, cloudy cornea, mental retardation, joint stiffness Three mutations were identified: p.Q584X, p.R621P and p.D349G * Keywords: Mucopolysaccharidosis; Clinical symptoms; Mutational gene * Bệnh viện Quân y 103 ** Bệnh viện Nhi Trung ương Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Thúy Hằng (hangv103@gmail.com) Ngày nhận bài: 13/04/2018; Ngày phản biện đánh giá báo: 16/06/2018 Ngày báo đăng: 03/07/2018 85 T¹p chÝ y - dợc học quân số 6-2018 T VN Mucopolysaccharidosis týp I (MPS I) bệnh di truyền gen lặn nhiễm sắc thể thường thiếu hụt enzym α-L-iduronidase cần thiết lysosom để giáng hóa dermatan sulfate, heparan sulphate Tỷ lệ bệnh MPS I 1/100.000 trẻ sơ sinh sống [1, 2] Bệnh gây tổn thương đa quan mức độ tăng dần, thể nặng không điều trị tử vong trước 10 tuổi Týp I týp mà trẻ mang đầy đủ triệu chứng lâm sàng điển hình tất týp nhóm bệnh MPS Trẻ có mặt thơ, biến dạng xương, cứng khớp, đục giác mạc, chậm phát triển tinh thần tăng dần, vị bẹn rốn, gan, lách to, giảm thính lực, tổn thương van tim Tùy vào mức độ nặng biểu lâm sàng, người ta chia MPS I làm thể: hội chứng Hurler (thể nặng thường khởi phát từ năm đầu tiên, chậm phát triển tinh thần mức độ vừa đến nặng); hội chứng Hurler/Scheie (thể trung bình khởi phát từ - tuổi, chậm phát triển tinh thần mức độ nhẹ không bị); hội chứng Scheie (thể nhẹ khởi phát sau tuổi, không bị chậm phát triển tinh thần) Điều trị MPS I giới có nhiều tiến liệu pháp enzym thay thế, ghép tế bào gốc, liệu pháp giảm chất nền, liệu pháp gen, liệu pháp phân tử nhỏ Chaperone, điều trị triệu chứng, phục hồi chức sớm góp phần cải thiện tiến triển bệnh Việc điều trị mang lại hiệu cao bệnh phát sớm trước 2,5 tuổi Bệnh nhân (BN) MPS I thường chẩn đoán muộn [1, 2] Xuất phát từ yêu cầu thực tế trên, tiến hành nghiên cứu nhằm: Mô tả triệu chứng lâm sàng, đột biến gen IDUA bệnh nhi MPS I 86 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu BN chẩn đoán MPS I Khoa Nội tiết, Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng - 2013 đến 10 - 2015 BN chọn dựa vào tiêu chuẩn Thomas J.A Lehman CS (2011) [3]: * Tiêu chuẩn lâm sàng: BN có nhiều triệu chứng nghi ngờ MPS: chậm phát triển tinh thần, trí nhớ giảm, tăng động; mặt thơ (đầu to, trán dô, mũi tẹt, cánh mũi bè to, môi dày, lưỡi to); biến dạng xương khớp; cứng khớp dây chằng lỏng lẻo; thoát vị rốn bẹn; lùn; gan và/hoặc lách to; tai giảm thính lực, điếc; mắt bị đục giác mạc; tổn thương van tim suy tim Có tiền sử gia đình (là anh, chị, em ruột BN mắc MPS) * Tiêu chuẩn xét nghiệm: Bệnh phẩm máu ly tâm tách bạch cầu, ủ với chất đặc hiệu theo quy trình đọc kết máy spectrofluorometry Hoạt độ enzym bạch cầu lympho máu ngoại vi giảm (tiêu chuẩn bắt buộc chưa có kết phân tích gen) Nhận định kết thiếu hụt enzym hoạt độ enzym < 10% so với bình thường Xét nghiệm glycosaminoglycan tồn phần nước tiểu tăng Phương pháp nghiên cứu Mô tả lâm sàng, cỡ mẫu tiện ích BN thăm khám lâm sàng, khai thác phả hệ gia đình, làm xét nghiệm đánh giá chức quan Bệnh viện Nhi Trung ương, đo hoạt độ enzym labo nghiên cứu bệnh lysosom khu vực châu Á, Bệnh viện Trường Đại học T¹p chÝ y - dợc học quân số 6-2018 Quc gia i Loan Chiết tách ADN từ bạch cầu lympho máu ngoại vi Khoa Di truyền Sinh học phân tử, Bệnh viện Nhi Trung ương Gửi bệnh phẩm ADN tới phòng xét nghiệm di truyền, Trung tâm Di truyền Y học Asan, Thành phố Seoul (Hàn Quốc) Tất exon vùng gắn nối exon-intron gen IDUA khuyếch đại kỹ thuật PCR Sản phẩm PCR tinh giải trình tự trực tiếp phương pháp Sanger Phân tích phản ứng giải trình tự hệ thống ABI Prism 3730 DNA automatic sequencer (Applied Biosystems, Warrington, UK) so sánh với trình tự gen cơng bố Đề tài chấp thuận Hội đồng Y đức Bệnh viện Nhi TW (ngày chấp thuận: 21/2/2012), đồng ý cha mẹ BN, đảm bảo tính bí mật cho đối tượng nghiên cứu KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU * Tuổi xuất triệu chứng tuổi chẩn đoán: Tuổi xuất triệu chứng BN từ tháng - tuổi (1,1 ± 0,5), tuổi chẩn đoán từ tháng - 7,5 tuổi (3,4 ± 2,6) Triệu chứng xuất bệnh: 2/5 BN có biểu biến dạng xương, BN cứng khớp, BN chậm phát triển tinh thần, BN thoát vị bẹn Các triệu chứng lâm sàng BN MPS I Bộ mặt thô: 5/5 BN (100.0%); biến dạng xương: 5/5 BN (100,0%); đục giác mạc: 5/5 BN (100,0%); cứng khớp: 4/5 BN (80,0%); biến dạng xương ức: 4/5 BN (80,0%); chậm phát triển tinh thần: 4/5 BN (80,0%); giảm thính lực: 3/4 BN (75,0%); lùn: 3/5 BN (60,0%); gan lách to: 3/5 BN (60,0%); thoát vị bẹn rốn: 3/5 BN (60,0%); tổn thương van tim: 2/5 BN (40,0%); có tiền sử gia đình: 1/5 BN (20,0%) Các triệu chứng gặp với tỷ lệ cao BN MPS I bao gồm: mặt thô, biến dạng xương, đục giác mạc Hình 1: Hình ảnh BN thể Hurler tuổi tháng nghiên cứu 87 Tạp chí y - dợc học quân số 6-2018 BN có mặt thơ, biến dạng xương, cứng khớp, thoát vị rốn nặng, nhiều mảng sắc tố da Hình 2: Hình ảnh BN Hurler/Scheie tuổi nghiên cứu BN có biến dạng xương, cứng khớp, vị rốn nhẹ Tổn thương xương X quang BN MPS I Biến dạng cột sống, tổn thương đốt sống: 5/5 BN; giảm chiều cao thân đốt sống: 5/5 BN; xương sườn hình mái chèo: 4/5 BN; biến dạng xương dài: 4/5 BN; chèn ép tủy đoạn cổ: 2/4 BN; MRI sọ não có tổn thương: 2/5 BN; lỗng xương: 1/5 BN Hình 3: Các tổn thương xương X quang BN MPS I 88 T¹p chí y - dợc học quân số 6-2018 Đột biến gen IDUA biểu lâm sàng tương ứng BN MPS I nghiên cứu Bảng 1: Kiểu gen biểu lâm sàng BN MPS I STT c ADN Protein Hoạt độ enzym α-L-Iduronidase (nmol/mg Prot/hrs) GAGs (mg/gram creatinine) Thể lâm sàng c.1046A > G p.D349G 0,43 508,83 Hurler/Scheie c.750C > T/ p.Q584X/ c.1862G > C p R621P 0,12 1019,5 Hurler c.1862G > C/ p.R621P/ c.1862G > C p.R621P 0,94 1738,61 Hurler BN số phát alen đột biến có biểu lâm sàng thể trung bình Hurler/Scheie BN số có đột biến dị hợp tử kép BN số có đột biến đồng hợp tử biểu lâm sàng nặng thể Hurler Hình 4: Phả hệ giải trình tự gen IDUA BN MPS I số Gia đình có gái bị bệnh MPS I thể Hurler/Scheie Trong phả hệ khơng có mắc bệnh giống BN BN mang đột biến sai nghĩa chưa công bố c.1046A>G, A bị thay thành G vị trí 1046 gen IDUA Hình 5: Phả hệ giải trình tự gen IDUA BN MPS I số 89 T¹p chí y - dợc học quân số 6-2018 Gia đình có gái (III.7) tuổi bị bệnh MPS I thể Hurler chị gái mắc bệnh giống BN lúc tuổi BN có đột biến dị hợp tử kép gen IDUA, đột biến vô nghĩa biết exon 13 c.750C>T, C vị trí 750 bị thay thành T đột biến sai nghĩa chưa công bố c.1862G>C exon 14, G vị trí 1862 bị thay thành C Hình 6: Phả hệ giải trình tự gen BN MPS I số Gia đình có gái (III.2) tuổi bị bệnh MPS I thể Hurler Trong phả hệ mắc bệnh giống BN BN có đột biến đồng hợp tử gen IDUA đột biến c.1862G>C Đây đột biến sai nghĩa, chưa công bố exon 14, G vị trí 1862 bị thay thành C BÀN LUẬN Trong nghiên cứu chúng tôi, tuổi xuất triệu chứng BN MPS I sớm, dao động từ tháng - tuổi, trung bình 1,1 ± 0,5 tuổi Tuổi chẩn đoán BN dao động từ tháng - 7,5 tuổi, trung bình 3,4 ± 2,6 tuổi Bảng 2: So sánh nghiên cứu biểu lâm sàng MPS I Nghiên cứu tác giả CS Latifa Chkioua [5] Alzbeta Vazna [4] Tatiana Pineda [6] Wang X [8] Chúng 12 21 14 57 Tuổi xuất triệu chứng tháng tuổi - 15 tháng Tuổi chẩn đoán tháng tuổi tháng 15 tuổi Bộ mặt thô (%) Số BN tháng tuổi 7, tuổi 10 tháng - 37 tuổi tháng 7,5 tuổi 100,0 100,0 52,6 100,0 Biến dạng xương (%) 58,0 100,0 96,4 100,0 Đục giác mạc, giảm thị lực (%) 42,0 85,7 89,2 100,0 100,0 94,7 80,0 Cứng khớp (%) 61,9 Biến dạng xương ức (%) 80,0 Chậm phát triển tinh thần (%) 42,0 66,7 Giảm thính lực (%) 25,0 23,8 90 42,1 80,0 60,0 Tạp chí y - dợc học quân số 6-2018 Lùn (%) 25,0 Gan lách to (%) Thoát vị bẹn rốn (%) 58,0 Tổn thương van tim (%) Yếu tố gia đình (%) So sánh kết với nghiên cứu Alzbeta Vazna CS 21 BN MPS I Czech Slovak (2009) [4], nghiên cứu Latifa Chkioua CS 12 BN MPS I Tunisia (2011) [5], nghiên cứu Tatiana Pineda CS 14 BN MPS I Colombia, Ecuador Peru (2014) [6] cho thấy nghiên cứu chúng tơi, tuổi chẩn đốn cách xa tuổi xuất triệu chứng thường giai đoạn muộn, gia đình đưa BN đến khám bộc lộ rõ triệu chứng chức quan bị ảnh hưởng Triệu chứng xuất sớm biến dạng xương, cứng khớp, chậm phát triển tinh thần thoát vị Những triệu chứng giống với triệu chứng xuất sớm nhóm BN nghiên cứu Latifa CS [5] Hầu hết BN có biểu viêm đường hô hấp, viêm tai, biểu gợi ý bác sỹ chẩn đốn bệnh Tỷ lệ BN có biểu mặt thơ chúng tơi tương đồng với nghiên cứu Latifa Chkioua Tatiana Pineda [5, 6], nghiên cứu Wang X [8] có tỷ lệ thấp Triệu chứng biến dạng xương, cứng khớp, chậm phát triển tinh thần, thoát vị bẹn rốn, đục giác mạc chiếm tỷ lệ cao thường xuất sớm Nhóm triệu chứng gợi ý tiếp cận chẩn đoán sớm bệnh MPS I Triệu chứng gan lách to, tổn thương van tim có tỷ lệ cao Triệu chứng lùn, nghe có tỷ lệ thấp thường xuất 38,1 92,9 95,0 85,7 78,9 60,0 66,7 100,0 59,6 60,0 57,1 14,3 50,9 40,0 21,4 60,0 20,0 muộn Các triệu chứng có giá trị gợi ý chẩn đốn bệnh MPS Trong nghiên cứu chúng tôi, BN MPS I phân tích đột biến gen IDUA, BN có đột biến dị hợp tử kép với biểu lâm sàng thể nặng Hurler, BN phát alen đột biến có kiểu hình trung bình Hurler/Scheie Nghiên cứu Wang X CS (2012) 57 BN MPS I người Trung Quốc phát 105 alen đột biến (92,2%) alen (8 BN) chưa phát đột biến Trong BN, BN chưa xác định đột biến alen biểu kiểu hình Hurler/Scheie, BN có alen đột biến (3 BN có kiểu hình Hurler/Scheie, BN có kiểu hình Hurler, BN có kiểu hình Scheie, BN chưa xác định kiểu hình) [8] Có đột biến khác xác định, đột biến sai nghĩa (p.R621P p.D349G) đột biến vô nghĩa (p.Q584X) (bảng 1) Nghiên cứu Wang X 57 BN MPS I người Trung Quốc, nghiên cứu Uttarilli A 30 BN MPS I người Ấn Độ nhận thấy tỷ lệ đột biến sai nghĩa cao số đột biến gây bệnh MPS I [8, 9] Trong đột biến phát hiện, đột biến p.Q584X báo cáo, đột biến chưa báo cáo p.R621P p.D349G (hình 4, 5, 6) Đột biến p.Q584X báo cáo nghiên cứu Guey-Jen Lee-Chen CS (2002) BN MPS I người Đài Loan 91 T¹p chÝ y - dợc học quân số 6-2018 v ca Luning Sun CS (2011) 10 gia đình MPS I Trung Quốc xuất đột biến Đột biến exon 13 C bị thay T vị trí 750 nên tạo thành mã dừng vị trí Glutamine 584, làm q trình phiên mã bị dừng đột ngột, phân tử protein cắt ngắn Các nghiên cứu enzym cho thấy đột biến làm hoạt độ enzym Nghiên cứu protein mARN cho thấy khơng có mARN protein, nên gây kiểu hình nặng [7, 10] BN MPS I số nghiên cứu (p.Q584X/p.R621P) có biểu kiểu hình Hurler BN bị chậm phát triển tinh thần nghe lúc chưa tuổi Khi lên tuổi, biểu lùn, mặt thơ, đục giác mạc, vị rốn, biến dạng xương, cứng khớp, GAGs nước tiểu: 1019,5 mg/g creatinin, hoạt độ enzym α-L-iduronidase: 0,12 nmol/mgProt/hrs Đột biến p.R621P gặp BN đồng hợp tử BN khác dạng dị hợp tử kép, BN mang đột biến p.R621P exon 14 đột biến p.Q584X exon 13 Đột biến R621P exon 14 G bị thay C vị trí 1.862, nên axít amin arginine lớn thay axít amin proline nhỏ mã 621 protein, làm thay đổi cấu trúc protein Đột biến R621P đồng hợp tử gây kiểu hình Hurler cho BN MPS I số Từ tháng, BN có biểu gù vẹo cột sống, rậm lông Khi tháng, biểu chậm phát triển tinh thần, mặt thô, đục giác mạc, gan, lách to, biến dạng xương tăng dần, GAGs nước tiểu: 1738,61 mg/g creatinin, hoạt độ enzym α-L-iduronidase: 0,94 nmol/mgProt/hrs Đột biến D349G A bị thay G vị trí 1.046 làm aspartic mã 349 bị thay glycine, làm xáo trộn cấu trúc protein Đột biến gây kiểu hình Hurler/Scheie 92 cho BN MPS I số Sau tuổi, BN hay mắc bệnh viêm đường hô hấp, viêm tai, cứng khớp rõ Khi tuổi, biểu mặt thô, biến dạng xương, chậm phát triển tinh thần nhẹ, lùn, nghe kém, gan, lách to, đục giác mạc, GAGs nước tiểu 434 mg/g creatinin, hoạt độ enzym α-L-iduronidase: 0,43 nmol/mgProt/hrs Đột biến p.R621P p.D349G chưa báo cáo 1.000 genome, dbSNP liệu SWISSprot Những đột biến dự báo đột biến gây bệnh qua sử dụng phần mềm dự báo (http://sift.jcvi.org (SIFT score 0.00, affected) (SIFT score 0.01, affected); http://genetics bwh.harvard.edu/pph2/ Bệnh MPS I phát từ năm 1919 [11], sở liệu đột biến gen IDUA gây bệnh MPS I mô tả 200 đột biến 32 đa hình Các đột biến bao gồm đột biến sai nghĩa, vô nghĩa, đoạn, thêm đoạn đột biến vị trí cắt nối, phần lớn đột biến sai nghĩa Các đột biến hay gặp giới: p.W402X, p.Q70X thường liên quan đến kiểu hình nặng hay gặp vùng Bắc Âu (30% 17% nghiên cứu Alzbeta Vazna CS (2009), chiếm 46% 15% nghiên cứu Scott CS) Đột biến p.G51D p.P496R hay gặp người Ý Đột biến p.P533R gặp nhiều nước vùng Địa Trung Hải [12] Đột biến L346R đột biến hay gặp nhất, chiếm 1/3 số đột biến BN MPS I Hàn Quốc, Trung Quốc nước châu Á Thái Bình Dương Đột biến 704ins5 R89Q thường gặp người Nhật Đột biến R89Q R89W thường gây thể nhẹ Nghiên cứu chúng tơi số lượng BN nên cha Tạp chí y - dợc học quân số 6-2018 phát nhiều đột biến, đột biến chủ yếu nhóm đột biến sai nghĩa, tương tự nghiên cứu tác giả khác KẾT LUẬN Nghiên cứu BN MPS I, nhận thấy: biểu lâm sàng chủ yếu mặt thô, biến dạng xương đục giác mạc, chậm phát triển tinh thần, cứng khớp Biến dạng xương chủ yếu biến dạng xương sống Phát đột biến, đột biến p.Q584X báo cáo, đột biến chưa báo cáo p.R621P p.D349G TÀI LIỆU THAM KHẢO Hsiang Yu Lin, Shuan Pei Lin et al Incidence of the Mucopolysaccharidoses in Taiwan, 1984 - 2004 American Journal of Medical Genetics Part A, 149A 2009, pp.960-964 Shuan Pei Lin, Hsiang Yu Lin et al A pilot newborn screening program for Mucopolysaccharidoses type I in Taiwan Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8, p.147 Thomas J.A Lehman 1, Nicole Miller et al Diagnosis of the mucopolysaccharidoses Rheumatology 2011, 50, v41_v48 Alzbeta Vazna, Clare Beesley, linda Berna et al Mucopolysaccharidosis type l in 21 Czech and Slovak patients: Mutation analysis suggests a functional importance of C-terminus of the IDUA Protein American Journal of Medical Genetscs 2009, 149A, pp.965-974 Latifa Chkioua, Souhir Khedhiri et al Molecular analysis of mucopolysaccharidosis type I in Tunisia: Identification of novelmutation and eight novel polymorphisms Diognostic Pathology.6:39 http//www.diagnosticpathology.org/ content/6/1/39 2011 Tatiana Pineda, Sulie Marie, Janneth Gonzalez et al Genotypic and bioinformatic evaluation of the alpha-l-iduronidase gen and protein in patientswith mucopolysaccharidosis type l from Colombia, Ecuador and Peru Molecular Genetics and Metabolism Reports 2014, pp.468-473 Luning Sun, Chunyi Li et al Three novel alpha-iduronidase mutations in 10 unrelated Chinese mucopolysaccharidosis type I families Genetics and Molecular Biology 2011, 34, 2, pp.195-200 Wang X, Zhang W, Shi H, Qiu Z et al Mucopolysaccharidosis I mutations in Chinese patients: identification of 27 novel mutations and cases involving prenatal diagnosis Clin Genet 2012, 81, pp.443-452 Uttarilli A, Ranganath P, Matta D et al Identification and characterization of 20 novel pathogenic variants in 60 unrelated Indian patients with mucopolysaccharidoses type I and type II Clinical Genetics 2016, 90, pp.496-508 10 Guey Jen Lee Chen, Shuan-Peilin et al Mucopolysaccharidosis type l: Identification and characterization of mutations affecting alpha-L-iduronidase activity Journal of Formosan Medical Association 2002, Vol 101, No 6, pp.425-428 11 Robert J Gorlin, M Michael Cohen et al Mucopolysaccharidoses - chapter - Metabolic disorders Syndromes of the head and neck Oxford Monographs on Medical Genetics 1990, No 19 12 Rossella P, Francesca Bertola et al Molecular basis, diagnosis and clinical management of Mucopolysaccharidoses Caridiogenesis 2013, (s1):e2 93 ... creatinine) Thể lâm sàng c .10 46A > G p.D349G 0,43 508,83 Hurler/Scheie c.750C > T/ p.Q584X/ c .18 62G > C p R621P 0 ,12 10 19,5 Hurler c .18 62G > C/ p.R621P/ c .18 62G > C p.R621P 0,94 17 38, 61 Hurler BN số phát... Tỷ lệ bệnh MPS I 1/ 100.000 trẻ sơ sinh sống [1, 2] Bệnh gây tổn thương đa quan mức độ tăng dần, thể nặng khơng điều trị tử vong trước 10 tuổi Týp I týp mà trẻ mang đầy đủ triệu chứng lâm sàng. .. Chúng 12 21 14 57 Tuổi xuất triệu chứng tháng tuổi - 15 tháng Tuổi chẩn đoán tháng tuổi tháng 15 tuổi Bộ mặt thô (%) Số BN tháng tuổi 7, tuổi 10 tháng - 37 tuổi tháng 7,5 tuổi 10 0,0 10 0,0 52,6 10 0,0