Sử dụng hợp lý, an toàn các thuốc điều trị đái tháo đường nhóm Biguanid

Bài viết cung cấp các nội dung như các loại thuốc trong nhóm Biguanid; cơ chế tác dụng và đặc tính dược lý, dược động học và các lưu ý, chỉ định và chống chỉ định khi điều trị đái tháo đường nhóm Biguanid. Để nắm chi tiết nội dung nghiên cứu mời các bạn cùng tham khảo bài viết.

http://canhgiacduoc.org.vn SỬ DỤNG HỢP LÝ, AN TOÀN CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG NHÓM BIGUANID Nguồn: Actualités pharmaceutiques, số 506, tháng 5/2011 Võ Tất Thắng, Hoàng Hà Phương dịch Mặc dù đời từ lâu, thuốc nhóm biguanid ln định đầu tay điều trị đái tháo đường Trong số ba hoạt chất đưa thị trường vào năm 1960, metformin thuốc tiếp tục lưu hành Pháp thời điểm (bảng 1) Hiện nay, Pháp có triệu người mắc bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (đái tháo đường typ 2) Tình trạng tăng đường huyết nguyên nhân nhiều biến chứng, đặc biệt mạch máu Nếu điều trị ban đầu với đái tháo đường dừng mức độ thay đổi chế độ ăn uống lối sống điều trị thuốc, đặc biệt nhóm biguanid, cần thiết để đạt mục tiêu giữ cân đường huyết Cơ chế tác dụng - Đặc tính dược lý Các thuốc nhóm biguanid tác nhân hạ đường huyết có nguồn gốc từ thân Bảng 1: Các thuốc nhóm biguanid Biệt dược Dạng bào chế Liều dùng Glucophage thuốc generic Viên nén bao phim chứa 500, 850 1000 mg Thời gian bán thải (giờ) Liều khởi đầu: 500 850 mg 2-3 lần/ngày Liều tối đa ngày: Từ 2550 đến 3000 mg chia làm lần thảo có tên khoa học Galega officinalis, sử dụng từ lâu y học cổ truyền Cây có chứa alkaloid cấu trúc guanidin có tên gọi galegin, có tác dụng hạ đường huyết Chính từ phân tử này, người ta tìm metformin có tác dụng chống tăng đường huyết (hình 1) 6,5 Thuốc đặc biệt có tác dụng đường huyết sau ăn Do khơng kích thích tăng tiết insulin, metformin không gây hạ đường huyết Cơ chế tác dụng metformin đến chưa sáng tỏ hồn tồn, thơng qua ba chế: CH3 H3 C N H N NH NH2 NH Hình 1: Cấu trúc phân tử metformin - Giảm sản xuất glucose gan (ức chế trình tân tạo glucose trình chuyển glycogen thành glucose, tăng tổng hợp glycogen nội bào, tăng độ nhạy cảm với tác động insulin gan); - Tăng độ nhạy cảm với insulin (thúc đẩy hấp thu sử dụng glucose ngoại vi); - Làm chậm hấp thu glucose ruột Ngồi ra, metformin hoạt hóa tất hệ vận chuyển glucose màng tế bào (các GLUTs) Metformin thể tác động có lợi chuyển hóa lipid (giảm cholesterol tồn phần, LDL-cholesterol triglycerid) Một phần tác dụng metformin giải thích kích hoạt adenosin monophosphat kinase hoạt hóa (AMPK) gan tế bào (hình 2) Ghi nhớ: Tăng đường huyết định nghĩa nồng độ glucose máu cao mmol/l Dược động học Hấp thu: Metformin hấp thu khơng hồn tồn Sinh khả dụng đạt khoảng 50-60 % Sau uống, nồng độ tối đa huyết tương đạt sau khoảng 30 phút Ở liều thông thường, trạng thái cân đạt vòng 24 đến 48 Thức ăn làm giảm nhẹ hấp thu Phân bố: Thuốc liên kết với protein huyết No.4 - 2014 | Bulletin of Pharmacovigilance | Trung tâm DI & ADR Quốc gia Metformin Cơ Gan Hoạt hóa AMPK Hoạt hóa AMPK Hoạt tính ACC Biểu SREBP-1 Tân tạo đường Nắm bắt glucose Biểu enzym tổng hợp lipid Oxy hóa chất béo Tổng hợp VLDL Nhạy cảm với insulin Tổng hợp triglycerid dạng mỡ gan Ghi chú: - AMPK: Adenosine monophosphate-activated protein kinase - ACC: Acetyl-CoA carboxylase - SREBP-1: Sterol regulatory element-binding protein-1 - VLDL: Very low density lipoprotein Hình 2: Cơ chế tác dụng metformin tương mức không đáng kể, thuốc phân bố chủ yếu huyết tương thứ cấp hồng cầu Chuyển hóa: Metformin khơng bị chuyển hóa gan chất phân cực mạnh Thuốc thải trừ dạng nguyên vẹn Thải trừ: Thuốc thải trừ qua thận đường: lọc qua cầu thận xuất ống thận hợp với clomiphen (tác nhân gây rụng trứng) làm tăng hội mang thai phụ nữ mắc hội chứng Chỉ định - Metformin thuốc định đầu tay điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (typ 2), đặc biệt bệnh nhân thừa cân (BMI > 25 kg/m2), sau luyện tập điều chỉnh chế độ ăn khơng đủ để kiểm sốt đường huyết - Metformin chứng minh có hiệu việc phòng ngừa biến chứng mạch máu lớn bệnh nhân đái tháo đường (khởi phát nhồi máu tim, tai biến mạch máu não, ), phòng ngừa biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh lý võng mạc, bệnh thận, ) - Metformin sử dụng lựa chọn cuối cùng, kết hợp với insulin cho bệnh nhân đái tháo đường phụ thuộc insulin (đái tháo đường typ typ giai đoạn cần sử dụng insulin) - Những năm gần đây, chưa có biện pháp thay có hiệu quả, metformin sử dụng để điều trị hội chứng buồng trứng đa nang (nguyên nhân hàng đầu gây vô sinh nữ giới) Bệnh lý thường liên quan đến tình trạng kháng insulin Các nghiên cứu metformin kết Chống định - Rối loạn liên quan đến tình trạng thiếu oxy mô (suy tim suy hô hấp, sau nhồi máu tim mắc, ) - Suy thận mạn, suy thận mức độ trung bình (thanh thải creatinin < 60 ml/ phút), bệnh lý gây ảnh hưởng đến chức thận, nước (tiêu chảy nặng, buồn nơn, nơn, giảm thể tích máu tuần hoàn, sốt) - Suy gan, ngộ độc rượu cấp tính, nghiện rượu (do tăng nguy nhiễm acid lactic) - Đái tháo đường có nhiễm toan ceton, tiền mê đái tháo đường - Nhiễm khuẩn nặng (nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, ), sốc nhiễm trùng Sử dụng metformin không khuyến cáo bệnh nhân ăn chay nghiêm ngặt (nguy nhiễm toan lactic) | Bản tin Cảnh giác dược | Số - 2014 Lưu ý: Khác với thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống khác, meformin có ưu điểm khơng gây tăng cân Phụ nữ có thai cho bú: Trong thiếu liệu đối tượng này, không khuyến cáo sử dụng metformin thai kỳ, thời gian cho bú bệnh nhi 10 tuổi http://canhgiacduoc.org.vn Tác dụng không mong muốn - Rối loạn tiêu hóa (gặp % đến 20 % bệnh nhân): Đau bụng co thắt trơn vùng bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đầy bụng, đầy hơi, chán ăn, cảm giác khó chịu vị kim loại miệng Các phản ứng thường xuất sớm q trình điều trị, hồi phục giảm dùng thuốc tăng liều từ từ uống thuốc vào cuối bữa ăn - Giảm hấp thu vitamin B12: Vitamin có vai trò quan trọng tổng hợp ADN acid béo, hoạt động hệ thần kinh Thiếu cobalamin nguyên nhân gây thiếu máu, mệt mỏi hay rối loạn cảm xúc Vì vậy, phải bổ sung vitamin B12 cho số bệnh nhân - Phản ứng da (hiếm gặp): Ban đỏ, ngứa, mề đay - Nhiễm toan lactic (rất gặp, tỷ lệ tử vong lên tới 50 %) Do tỷ lệ liên kết với protein thấp, metformin có nguy tương tác với thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương (salicylat, sulfonamid, probenecid, ) Về mặt lý thuyết, có nguy tương tác gián tiếp (thông qua cạnh tranh) với thuốc thải trừ ống thận dạng cation (amilorid, morphin, quinidin, ranitidin, trimethoprim, vancomycin, ) Trên thực tế, phân tử có dạng cation thải trừ qua ống thận, cạnh tranh với metformin Hiện tượng dẫn đến tăng nồng độ metformin huyết tương, tăng nguy nhiễm toan lactic Cần giám sát chặt chẽ sử dụng đồng thời metformin với thuốc lợi tiểu, thuốc hạ huyết áp, thuốc chống viêm không steroid (NSAID), insulin, sulfamid, thuốc kháng nấm nhóm azol, chế phẩm thuốc có chứa cồn Cần hiệu chỉnh liều metformin tùy thuộc vào diễn biến lâm sàng kết xét nghiệm (creatinin huyết thanh, transaminase, ) Nhiễm toan lactic: - Acid lactic: Các biến chứng chuyển hóa biểu tình trạng tăng nồng độ lactat máu (> mmol/l), giảm pH máu, rối loạn thăng điện giải thể tăng giá trị khoảng trống anion tăng tỷ lệ lactat/pyruvat - Triệu chứng lâm sàng: Co thắt cơ, đau bụng và/hoặc ngực, yếu liệt - Dấu hiệu cảnh báo: Mệt mỏi nhiều, đau bụng co thắt trơn vùng bụng, rối loạn tiêu hóa - Yếu tố thuận lợi: Suy thận suy gan, nhiễm toan ceton, ăn chay, nghiện rượu, tình trạng thiếu oxy tổ chức - Xử trí: Ngừng dùng thuốc nhập viện cấp cứu Theo dõi với bệnh nhân sử dụng metformin: - Mỗi tháng: Kiểm tra HbA1c (phản ánh mức đường huyết tháng gần nhất), kiểm soát huyết áp, theo dõi cân nặng tuân thủ điều trị - Hàng năm: Kiểm tra đáy mắt, creatinin máu, xuất micro-albumin niệu, kiểm tra bàn chân, làm xét nghiệm theo dõi thành phần lipid máu, điện giải đồ Tương tác thuốc - Tương tác chống định: Thuốc cản quang chứa iod (có khả gây độc cho thận, tăng nguy nhiễm acid lactic) Phải ngừng dùng metformin trường hợp cần tiêm thuốc cản quang chứa iod (48 trước sau tiêm) nguy suy thận nhiễm toan lactic Tương tự, trường hợp phẫu thuật có gây mê, cần tạm ngừng sử dụng metformin - Tương tác thuốc cần thận trọng sử dụng: + Các thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose, làm tăng đường huyết (clorpromazin, glucocorticoid, progesteron liều cao, thuốc tác động giống giao cảm); + Thuốc lợi tiểu quai (nguy suy giảm chức thận tích lũy metformin) Hemoglobin liên kết với đường: Khi tỷ lệ glucose máu cao dẫn đến tượng gọi liên kết đường Lượng đường tự dư thừa liên kết với protein mà chúng gặp máu, đặc biệt hemoglobin typ A1c Cơ chế nguyên nhân biến chứng gặp phải đái tháo đường Vì trình theo dõi bệnh, cần theo dõi tỷ lệ hemoglobin liên kết với đường (HbA1c) Mục tiêu ban đầu điều trị đạt HbA1c < % Phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường Nếu sử dụng metformin đơn độc không đủ để đạt mục tiêu đường huyết, phối hợp thuốc với thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống khác insulin (bảng 2) - Metformin + glitazon: Pioglitazon làm giảm kháng insulin thông qua tác động ưu tiên tế bào mơ mỡ Kết hợp thuốc có khuynh hướng tăng nhạy cảm tế bào với No.4 - 2014 | Bulletin of Pharmacovigilance | Trung tâm DI & ADR Quốc gia insulin (không kèm theo nguy hạ đường huyết) - Metformin + chất làm tăng tiết insulin (thuốc nhóm sulphonylure glinid): Đây chất làm tăng tiết insulin thông qua tác động lên tế bào beta tụy Metformin có khuynh hướng làm tăng tác dụng hạ đường huyết chất kích thích tiết insulin (kèm theo nguy hạ đường huyết) - Metformin + chất tương tự incretin: Các chất tương tự GLP-1 có tính ổn định cao chất ức chế DPP-4 thuốc đưa vào sử dụng điều trị có tác dụng hiệp đồng kết hợp với metformin - Metformin + chất ức chế alpha-glucosidase: Ascarbose miglitol ức chế tiêu hóa carbohydrat ruột làm chậm hấp thu glucose Cùng với metformin, thuốc làm tăng tác dụng ức chế hấp thu glucose đường tiêu hóa Nhiều phối hợp chứa metformin lưu hành thị trường (với glibenclamid: Glucovance; với pioglitazon: Competact; với sitagliptin: Janumet; với vildagliptin: Galvus Met) Cách thức kê đơn Metformin sử dụng đầu tay sau việc thay đổi chế độ ăn khơng giúp đạt đích điều trị Liều dùng nên điều chỉnh từ từ, sau khoảng 10 đến 15 ngày phải phù hợp với kết xét nghiệm Liều khởi đầu 500 mg 850 mg x 2-3 lần ngày Ở Pháp, liều tối đa hàng ngày dao động khoảng 2550-3000 mg, chia làm lần Tuy nhiên, theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), liều thông thường hàng ngày 2000 mg/ngày Bảng 2: Vị trí metformin phác đồ điều trị đái tháo đường typ Giá trị HbA1c >6% Điều trị Bước 1: Thay đổi chế độ ăn uống, lối sống Mức HbA1c mục tiêu 6,5 % metformin (hoặc thuốc uống khác có chống định không dung nạp với metformin) Mặc dù thực bước Bước 3: HbA1c > 6,5 % Kết hợp thuốc + thay đổi chế độ ăn uống, lối sống Mặc dù thực bước HbA1c > % Mặc dù thực bước HbA1c > % Bước 4: Kết hợp thuốc + thay đổi chế độ ăn uống, lối sống Bước 4: Insulin ± thuốc điều trị đái tháo đường đường uống + thay đổi chế độ ăn uống, lối sống Bước 5: Insulin ± thuốc điều trị đái tháo đường đường uống + thay đổi chế độ ăn uống, lối sống Bước 5: Insulin phân đoạn + thay đổi chế độ ăn uống, lối sống Nên uống metformin bữa ăn để tránh cảm giác kích ứng đường tiêu hóa Nên uống thuốc hàng ngày, khơng gián đoạn, trường hợp cần dùng liều nhất/ngày nên uống vào buổi sáng Có thể sử dụng thuốc cho trẻ em 10 tuổi, đơn trị liệu kết hợp với insulin với liều tối đa 2000 mg ngày Khi sử dụng cho người cao tuổi, cần hiệu chỉnh liều theo dõi chặt chẽ (theo dõi thường xuyên creatinin huyết thanh) để kiểm soát nguy suy thận Mục tiêu điều trị đái tháo đường typ trì HbA1c mức 6,5 %-7 % tùy trường hợp Một số lời khuyên kèm theo Các thuốc điều trị đái tháo đường dạng | Bản tin Cảnh giác dược | Số - 2014 Đưa HbA1c mức < 6,5 % Đưa HbA1c mức < % Đưa HbA1c mức < % uống nên sử dụng sau thất bại với biện pháp thay đổi chế độ ăn uống, lối sống, đồng thời biện pháp phải thực tất giai đoạn điều trị Do đó, kể sử dụng metformin, cần tôn trọng quy tắc - Chế độ ăn uống: Nên sử dụng loại đường có số glucid thấp (tinh bột, trái rau) hạn chế loại đường đơn (kẹo, bánh ngọt, ) Chế độ ăn uống nên có hàm lượng calo thấp thừa cân Trên thực tế, thừa cân, việc giảm cân, mức độ thấp (5 % khối lượng thể), thường mang lại lợi ích mặt đường huyết Trong trường hợp, quan trọng điều chỉnh mức lượng thực phẩm cho phù hợp với nhu cầu cá nhân Tăng lipid máu thường liên quan http://canhgiacduoc.org.vn với đái tháo đường, nên giảm lượng mỡ động vật (chứa acid béo bão hòa), thay dầu thực vật loại chất béo không bão hòa đa - Tập thể dục: Kết hợp với chế độ ăn uống, tập thể dục thường xuyên giúp bình thường hóa đường huyết Khuyến khích nhanh ngày 30 phút Bài tập phù hợp với người thừa cân, tiếp đạp xe bơi lội Sự gắng sức dẫn đến sử dụng lượng đường huyết dư thừa máu để trì hoạt động - Ngừng hút thuốc lá: Ngừng hút thuốc bắt buộc nguy tích lũy biến chứng tim mạch (bệnh mạch máu) - Theo dõi biến chứng bệnh: Cần thiết để ngăn chặn bệnh thần kinh mạch máu liên quan đến đái tháo đường + Các vết thương bàn chân: Tăng đường huyết làm thay đổi độ nhạy cảm dây thần kinh ngoại vi, đặc biệt lòng bàn chân, bệnh nhiễm trùng khơng phải ln phát kịp thời bệnh nhân đái tháo đường Để tránh nguy phải cắt cụt chi, cần kiểm tra tình trạng bàn chân thường xuyên + Tổn thương mạch máu: Đái tháo đường khó kiểm sốt gây bệnh lý mạch máu lớn dẫn đến tăng huyết áp Nên kiểm tra huyết áp thường xuyên Tăng lipid máu kèm theo làm tăng nguy tai biến mạch não Khi chế độ ăn giảm cholesterol không đủ để kiểm soát lipid máu, nên bắt đầu dùng thuốc Ngoài ra, bệnh mạch máu võng mạc điển hình bệnh nhân đái tháo đường cần xem xét Thăm khám mắt năm lần cần thiết để tránh nguy mù lòa Một số điều cần nhớ thực hành: Nhóm thuốc biguanid kinh điển sử dụng rộng rãi nay, có tiến điều trị đái tháo đường Metformin có ưu điểm khơng gây hạ đường huyết mức, đặc biệt có lợi cho bệnh nhân hay hoạt động nhiều (dễ bị tụt đường huyết) Metformin thường gây rối loạn tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng, ) thuốc base yếu phân cực Để tránh tác dụng phụ này, khuyên bệnh nhân uống thuốc vào sau bữa ăn Metformin gây chuột rút đau cơ, dấu hiệu cảnh báo nhiễm toan lactic, tác dụng phụ nghiêm trọng thuốc Trong trường hợp bệnh nhân phải chiếu chụp sử dụng thuốc cản quang có iod trải qua phẫu thuật cần gây mê, phải dừng điều trị với metformin trước 48 sử dụng trở lại sau 48 để tránh nguy suy thận, dẫn đến tăng tồn lưu metformin thể (quá liều) với hậu nhiễm toan lactic Tránh sử dụng rượu bệnh nhân dùng metformin hội chứng nhiễm độc rượu cấp yếu tố nguy dẫn đến nhiễm toan lactic SỬ DỤNG HỢP LÝ, AN TOÀN THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON Nguồn: BPJ, số 61, tháng 6/2014 Nguyễn Tiến Pháp, Lương Anh Tùng dịch Thuốc ức chế bơm proton (PPI) thuốc sử dụng rộng rãi thực hành lâm sàng PPI có hiệu cao việc làm giảm triệu chứng gây tăng tiết acid dịch vị nhìn chung dung nạp tốt Tuy nhiên, không nên kê đơn PPI vô thời hạn mà không đánh giá lại người bệnh PPI nên dùng liều thấp có hiệu thời gian ngắn Việc sử dụng “khi cần” phù hợp việc dùng hàng ngày với số bệnh nhân Bệnh nhân nên cảnh báo tượng tăng tiết acid hồi ứng thường xuất chí vòng tuần sau ngừng điều trị Nhiều bệnh nhân kiểm sốt triệu chứng sau ngừng thuốc thuốc thay khác antacid Sử dụng PPI Việc điều trị triệu chứng liên quan đến tăng tiết acid dịch vị thời Hy Lạp cổ đại với việc sử dụng bột san hô (calci carbonat) để làm giảm chứng khó tiêu Trong năm 1970 1980, thuốc đối kháng thụ thể H2, ranitindin đời, tiếp thuốc ức chế bơm proton (PPI) có hiệu cao giảm tiết acid dịch vị Hiện PPI thay phần lớn thuốc đối kháng thụ thể H2 thực hành, giúp No.4 - 2014 | Bulletin of Pharmacovigilance | ... với đường (HbA1c) Mục tiêu ban đầu điều trị đạt HbA1c < % Phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường Nếu sử dụng metformin đơn độc không đủ để đạt mục tiêu đường huyết, phối hợp thuốc với thuốc điều. .. Kết hợp thuốc + thay đổi chế độ ăn uống, lối sống Bước 4: Insulin ± thuốc điều trị đái tháo đường đường uống + thay đổi chế độ ăn uống, lối sống Bước 5: Insulin ± thuốc điều trị đái tháo đường đường... bệnh nhân đái tháo đường phụ thuộc insulin (đái tháo đường typ typ giai đoạn cần sử dụng insulin) - Những năm gần đây, chưa có biện pháp thay có hiệu quả, metformin sử dụng để điều trị hội chứng