Dự đoán mối quan hệ giữa miRNAs và bệnh bằng phương pháp RWRs

MicroRNAs (miRNAs) là một loại non-coding RNAs có vai trò đặc biệt đối với quá trình biểu hiện gen. miRNAs không trực tiếp sản sinh ra các protein mà ngược lại có vai trò gây ức chế một số gen. Các nghiên cứu thực nghiệm gần đây cho thấy vai trò của miRNAs trong một số mẫu bệnh.

JOURNAL OF SCIENCE OF HNUE Educational Sci., 2015, Vol 60, No 7A, pp 10-20 This paper is available online at http://stdb.hnue.edu.vn DOI: 10.18173/2354-1075.2015-0048 DỰ ĐOÁN MỐI QUAN HỆ GIỮA MIRNAs VÀ BỆNH BẰNG PHƯƠNG PHÁP RWRs Nguyễn Đình Hùng1 , Trương Thị Tiến2 , Trần Đăng Hưng3 Công ty FPT Information System Trung học phổ thông Chuyên Sơn La Khoa Công nghệ Thông tin, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Trường Tóm tắt MicroRNAs (miRNAs) loại non-coding RNAs có vai trò đặc biệt q trình biểu gen miRNAs khơng trực tiếp sản sinh protein mà ngược lại có vai trò gây ức chế số gen Các nghiên cứu thực nghiệm gần cho thấy vai trò miRNAs số mẫu bệnh Vì việc nghiên cứu dự đoán mối quan hệ miRNAs bệnh cho hiểu thêm chế gây bệnh số gen Trong báo này, chúng tơi sử dụng phương pháp RWRs để tích hợp thông tin từ mạng tương tự chức miRNAs mạng quan hệ miRNA bệnh để dự đoán mối quan hệ miRNAs bệnh Từ khóa: MicroRNA, Random Walk with Restarts Mở đầu MicroRNA non-coding RNA có chiều dài khoảng 22 nucleotide, thường có chức ức chế biểu của số gen Gần đây, nhiều nghiên cứu xác định miRNA thành phần quan trọng tế bào đóng vai trò chủ chốt nhiều trình sinh học khác [1] Do vậy, thay đổi chức miRNA có liên quan đến nhiều loại bệnh khác [4, 5] Việc tìm kiếm quan hệ miRNA bệnh diện rộng trở thành đích quan trọng nghiên cứu y sinh, qua thúc đẩy hiểu biết bệnh mức phân tử mang lại lợi ích việc tiên lượng, chẩn đoán, đánh giá, điều trị ngăn ngừa bệnh người [8, 10, 12] Tuy nhiên, hiểu biết mối quan hệ miRNA với bệnh tương đối hạn chế Việc xác định thực nghiệm bệnh liên quan đến miRNA thông qua kĩ thuật sinh học có đắt đỏ tốn thời gian [10, 11] Tuy nhiên, với lượng lớn liệu sinh học miRNA tạo ra, xây dựng phương pháp tính tốn mạnh mà phát mối quan hệ tiềm miRNA bệnh Một số phương pháp tính tốn để dự đốn miRNA có liên quan đến bệnh đề xuất Lu et al [7] phân tích liệu mối quan hệ miRNA bệnh đề xuất nhiều mẫu quan hệ miRNA với bệnh người Qua đặt tảng cho nghiên cứu miRNA có liên quan tới bệnh mang lại hỗ trợ cho nghiên cứu bệnh mức miRNA Dựa giả định bệnh tương tự kiểu hình có xu hướng có mối quan hệ với miRNA có liên quan chức đề xuất Lu et al., Zhang et al Ngày nhận bài: 20/7/2015 Ngày nhận đăng: 8/11/2015 Liên hệ: Trần Đăng Hưng, e-mail: hungtd@hnue.edu.vn 10 Dự đoán mối quan hệ MIRNAs bệnh phương pháp RWRs xây dựng phương pháp dự đoán tập hợp bệnh liên quan đến miRNA Phương pháp xác định miRNA tiềm có liên quan đến bệnh tim mạch cách tích hợp thơng tin từ tập miRNA biết Gene Ontology Tuy nhiên, thực tế việc phương pháp dựa nhiều vào tập miRNA hạn chế tính ứng dụng Jiang et al [2] xây dựng phương pháp tính tốn dựa phân bố siêu bội (hypergeometric distribution) để xác định miRNA liên quan đến bệnh cách tích hợp mạng tương tác chức miRNA, mạng bệnh tương tự mạng miRNA biết, có tập mối quan hệ miRNA với bệnh kiểm chứng qua thực nghiệm lấy từ sở liệu miR2Disease Mặc dù mạng chức miRNA xây dựng có thông tin láng giềng gần miRNA sử dụng việc tính trọng số quan hệ Việc tận dụng đầy đủ thông tin tương tự mạng tồn cục cải thiện độ xác thuật toán Jiang et al [3] đề xuất thêm cách tiếp cận cho việc xếp hạng miRNA ứng viên dựa liệu gen tích hợp mơ hình Naive Bayes Cách tiếp cận dựa nhiều vào tập liệu gen bệnh tương tác gen bị tác động miRNA Các phương pháp đề cập cho tập quan hệ miRNA bệnh có nhiều hạn chế Do vậy, cần đề xuất phương pháp tính tốn mới, tích hợp nhiều loại thơng tin cho kết dự đốn cao Trong báo này, xem xét giả thuyết sử dụng độ đo tương tự mạng toàn cục việc xác định quan hệ miRNA bệnh Dựa độ đo tương tự mạng toàn cục giả định miRNA có liên quan mặt chức có xu hướng liên quan đến bệnh tương tự kiểu hình Phương pháp chúng tơi chia làm bước, chúng tơi tích hợp thơng tin từ nguồn liệu sinh học để xây dựng mạng tương tự chức miRNAs Sau sử dụng phương pháp RWRs (bước ngẫu nhiên mạng có quay trở lại) để tính tốn ảnh hưởng nút láng giềng lên nút mạng Phương pháp RWRs áp dụng cách rộng rãi nhiều toán Tin-sinh học Sử dụng việc đánh giá phương pháp thẩm tra chéo tập liệu biết, thấy phương pháp đề xuất cho kết dự đoán tốt so với phương pháp tiên lượng trước dựa độ đo tương tự mạng cục Nội dung nghiên cứu Để giải toán chúng tơi tích hợp hai mạng: mạng quan hệ miRNA bệnh (MDAN - miRNA Disease Association Network) mạng tương tự chức miRNAs (MFSN – miRNA Function Similarity Network), sau áp dụng phương pháp RWRs để thực việc xếp hạng miRNA có mối quan hệ đến bệnh 2.1 Mạng quan hệ miRNA bệnh Dữ liệu mối quan hệ miRNA bệnh lấy từ sở liệu HMDD Sau liệu xử lí gom nhóm, ví dụ, miRNA khác mà tạo một miRNA trưởng thành (mature miRNA) (như hsa-let-7a-1, hsa-let-7a-2, hsa-let-7a-3) gom lại thành nhóm (hsa-let-7a); xử lí đồng tên miRNA trưởng thành thành gen miRNA thống tên bệnh sử dụng thuật ngữ bệnh từ sở liệu MeSH Dữ liệu sau xử lí gồm có 1395 mối quan hệ miRNA bệnh có 271 miRNA 137 bệnh Dữ liệu sử dụng để đánh giá độ xác dự đốn dùng để xác định miRNA dùng làm seed (hạt nhân) phương pháp RWRs Việc sử dụng phiên cũ sở liệu HMDD thay phiên ta đánh giá mơ hình dự đoán liệu mối quan hệ phiên sở liệu HMDD Từ liệu quan hệ miRNA bệnh, mạng quan hệ miRNA bệnh MDAN xây dựng Mạng gồm có tập đỉnh M = {m1 , m2 , , mn } đại diện cho tập gồm n miRNA tập đỉnh D = {d1 , d2 , , dk } đại diện cho tập gồm k bệnh Các đỉnh mi dj liên kết 11 Nguyễn Đình Hùng, Trương Thị Tiến, Trần Đăng Hưng cạnh mạng MDAN miRNA i có mối quan hệ với bệnh j tập liệu quan hệ với trọng số cạnh đặt Thực tế, mạng quan hệ miRNA bệnh MDAN đồ thị hai phía chứa hai tập đỉnh tương ứng miRNA bệnh Liên kết hai tập đỉnh miRNA bệnh có quan hệ với 2.2 Mạng tương tự chức miRNA Mạng tương tự chức MFSN (MiRNA Functional Similarity Network) miRNA biểu diễn độ tương tự chức miRNA thông qua trọng số (score) tương tự chức chúng, đó, trọng số cho cặp miRNA tính tốn dựa quan sát gen có độ tương tự chức thường có quan hệ với bệnh tương tự Ma trận tương tự chức kí hiệu S phần tử S(i, j) ma trận dòng i cột j biểu thị tỉ số tương tự chức miRNA i j Các thức xây dựng ma trận tương tự chức đề cập phần Dựa ma trận tương tự chức năng, mạng tương tự chức MFSN xây dựng tập đỉnh M = {m1 , m2 , , mn } biểu diễn tập gồm n miRNA Giữa hai đỉnh mi mj kết nối với cạnh mạng mối tỉ số tương tự chức miRNA i j lớn ngưỡng định, lớn ngưỡng Trọng số độ tương tự chức dùng làm trọng số cho cạnh đồ thị MFSN 2.3 Xây dựng mạng tương tự chức MFSN miRNA Ta biết gen có chức tương tự thường có quan hệ với bệnh tương tự nhau, mối quan hệ bệnh biểu diễn đồ thị có hướng khơng chu trình DAG (Directed Acyclic Graph) Điều cho gen miRNA Do đó, việc suy luận độ tương tự chức miRNA cách đo độ tương tự đồ thị có hướng khơng chu trình DAG bệnh có mối quan hệ với miRNA khả thi Dựa quan sát liệu mối quan hệ miRNA bệnh thu thập cách nhanh chóng, mối quan hệ bệnh chúng, phương pháp để suy luận độ tương tự chức theo cặp (pairwise) Phương pháp dựa liệu mối quan hệ miRNA bệnh với đồ thị DAG để đo lường độ tương tự chức miRNA để xây dựng mạng tương tự chức MFSN miRNA dựa độ tương tự chức tính tốn Các bước để đo độ tương tự chức hai miRNA (ví dụ MA MB): - Bước 1: Các bệnh có mối quan hệ với miRNA xác định, kí hiệu DA, DB - Bước 2: Giá trị ý nghĩa bệnh tính tốn dựa đồ thị DAG bệnh tương ứng - Bước 3: Độ tương tự ý nghĩa cặp bệnh DA DB tính tốn dựa giá trị ý Hình Các bước phương pháp nghĩa có bước tính độ tương tự hai miRNA 12 Dự đoán mối quan hệ MIRNAs bệnh phương pháp RWRs - Bước 4: Độ tương tự chức MA MB tính tốn dựa dộ tương tự ý nghĩa DA DB Trước xét cụ thể bước phương pháp tính tốn độ tương tự hai miRNA, cần tìm hiểu cấu trúc đồ thị DAG liệu mối quan hệ miRNA bệnh Cấu trúc đồ thị có hướng khơng chu trình DAG bệnh: Mối quan hệ bệnh mô tả dạng đồ thị có hướng khơng chu trình DAG thể mơ tả MeSH tải từ sở liệu quốc gia Hoa Kỳ y học (http://www.nlm.nih.gov) Mô tả MeSH xếp vào 16 nhóm danh mục: Danh mục A dành cho thuật ngữ giải phẫu học (Anatomy), danh mục B dành cho thuật ngữ vi sinh vật (Organisms), danh mục C thuật ngữ bệnh (Diseases), danh mục D thuật ngữ thuốc hóa chất (Chemicals and Drugs) Ở ta quan tâm đến danh mục C thuật ngữ bệnh Cơ sở liệu MeSH cung cấp hệ thống chặt chẽ cho việc phân loại bệnh có ích cho nghiên cứu mối quan hệ bệnh Nó mô tả đồ thị DAG với nút đại diện cho bệnh liên kết biểu diễn mối quan hệ nút Có loại quan hệ quan hệ ‘is –a’ dùng kết nối nút tới nút cha Mỗi bệnh có nhiều địa đồ thị DAG dạng mã, để định nghĩa mặt số lượng vị trí đồ thị MeSH Các mã nút định nghĩa mã nút cha cộng thêm địa nút Hình minh họa mô tả MeSH cho bệnh u ngực (Breast Neoplasms) Hình 2: Mơ tả MeSH cho bệnh u ngực Ở hình đồ thị có hướng khơng có chu trình DAG cho bệnh u ngực với địa có C04.588.180 C17.800.090.500 xác định hai nút cha tương ứng bệnh C04.588 C17.800.090 Dữ liệu mối quan hệ miRNA bệnh: Dữ liệu mối quan hệ bệnh lấy từ sở liệu HMDD Giá trị ý nghĩa bệnh: Một bệnh A biểu diễn đồ thị, DAGA = (A, TA , EA ), với TA tập tất nút cha A tính nút A, EA tập liên kết tương ứng Gọi mức đóng góp bệnh t đồ thị DAGA ý nghĩa bệnh A DA (t) tính theo cơng thức: DA (t) = max{∆ ∗ DA if t = A ∈ children of t}if t = A (t′ )|t′ (2.1) Với ∆ yếu tố đóng góp ý nghĩa cho cạnh (EA ) liên kết bệnh t với bệnh t’ Với giả sử nút cha xa nút A có mức đóng góp vào giá trị ý nghĩa bệnh A 13 Nguyễn Đình Hùng, Trương Thị Tiến, Trần Đăng Hưng nhỏ, giá trị ∆ lấy khoảng từ đến để giảm mức đóng góp nút xa nút A Trong đồ thị DAG bệnh A, bệnh A bệnh cụ thể định nghĩa mức đóng góp giá trị ý nghĩa có giá trị Như Hình 2, xác định mức đóng góp ý nghĩa bệnh bệnh u ngực (Breast Neoplasms) C04.588.180;C17.800.090.500 sau (với ∆ lấy giá trị 0.5): - Mức đóng góp bệnh u ngực với là: - Mức đóng góp C17.800.090 là: 0.5 × = 0.5 - Mức đóng góp C17.800 là: 0.5 × 0.5 = 0.25 - Mức đóng góp C17 là: 0.5 × 0.25 = 0.125 - Mức đóng góp C04.588 là: 0.5 × = 0.5 - Mức đóng góp C04 là: 0.5 × 0.5 = 0.25 Giá trị ý nghĩa cho bệnh A, DV (A) tính theo công thức sau: DV(A) = t∈TA (2.2) DA (t) Theo công thức giá trị ý nghĩa bệnh A là: 1.0 + 0.5 + 0.25 + 0.125 + 0.5 + 0.25 = 2.625 Độ tương tự hai bệnh: Với giả sử bệnh có lượng lớn điểm chung đồ thị DAG có xu hướng có độ tương tự cao Độ tương tự hai bệnh định nghĩa sau: S(A, B) = (DA (t) + DB (t)) DV(A) + DV (B) t∈TA ∩TB (2.3) Với DA (t) giá trị ý nghĩa bệnh t liên quan đến bệnh A DB (t) giá trị ý nghĩa bệnh t liên quan tới bệnh B Độ tương tự chức miRNA: Kí hiệu ‘dt’ biểu diễn bệnh ‘DT’ để biểu diễn nhóm bệnh Độ tương tự dt DT, kí hiệu S(dt, DT) độ tương tự tối đa bệnh nhóm bệnh, ví dụ DT = {dt1 , dt2 , , dtk} tính theo cơng thức: (2.4) S(dt, DT ) = max (S(dt, dti )) 1≤i≤k Giả sử DT1 biểu diễn bệnh có liên quan (là nhóm bệnh) đến miRNA M1 DT2 biểu diễn bệnh có liên quan đến miRNA M2 (một nhóm bệnh khác) DT1 chứa m bệnh DT2 chứa n bệnh Để xác định độ tương tự chức hai miRNA cần phải xem xét tất bệnh DT1 DT2 Độ tương tự hai miRNA định nghĩa sau: S(d1i , DT2 ) + MISIM(M1, M2) = 1≤i≤m S(dt2j , DT1 ) 1≤j≤n m+n (2.5) Tập bệnh DT1 DT2 xác định dựa tập liệu quan hệ miRNA bệnh Xây dựng mạng tương tự chức MFSN miRNA: 14 Dự đoán mối quan hệ MIRNAs bệnh phương pháp RWRs Với danh sách gồm miRNA ngưỡng cho trước (ví dụ, 0.7) Cặp miRNA với hệ số tương tự chức lớn ngưỡng kết nối với thông qua liên kết trực tiếp, ngược lại, chúng không kết nối trực tiếp Xét quan hệ cho cặp miRNA danh sách miRNA xây dựng mạng chức MFSN 2.4 Phương pháp RWRs (Random Walk with Restarts) Thông qua việc sử dụng liệu mạng tương tác chức kế thừa từ nguồn khác thông tin sinh học tế bào, Matteo Re Giorgio Valentini thuật tốn RWRs có khả xếp hạng gen cách xác Cụ thể, thuật tốn RWRs thơng qua việc khai thác topo mạng toàn cục mạng tương tác chức kết nối cục chức gen tương đối gần với gen đạt kết tốt so với phương pháp khác Điều cho thấy phương pháp RWRs áp dụng để khám phá gen có liên quan đến trình sinh học tiềm ẩn bên bệnh di truyền RWRs phương pháp thực việc xếp hạng gen thông qua việc di chuyển ngẫu nhiên mạng tương tự chức để xếp hạng gen có liên quan đến bệnh cụ thể xét đến RWRs sử dụng đồ thị trọng số vô hướng G = (V, E), nút i, j ∈ V tương ứng với gen, với |V | = n, cạnh (i, j) ∈ E đánh trọng số tương ứng với ma trận trọng số W với phần tử wij trọng số cạnh (i, j) thể “độ mạnh” tương tác chức gen i j Một Random Walk (RW ) đồ thị G(V, E) chuỗi Markov khôi phục ngược với ma trận chuyển đổi trạng thái Q, với phần tử qij thỏa mãn ràng buộc xác xuất qij = : qij = wij / wik (2.6) j k Trong ngữ cảnh xếp hạng gen liên quan đến gen mô-đun gen gây ung thư, thuật toán RW khai thác khám phá topo mạng chức năng, bắt đầu di chuyển quanh tập gen VM ⊂ V thuộc mô-đun gen gây ung thư cụ thể M việc sử dụng ma trận xác suất chuyển đổi Q = D − 1W , D ma trận đường chéo với phần tử nằm đường chéo dii = j wij Phần tử qij thuộc Q biểu diễn xác suất bước nhảy ngẫu nhiên từ i đến j Xác suất khởi tạo gen thuộc mô đun M đặt po = 1/ |VM | gen i ∈ VM po = với gen i thuộc V V M Nếu p biểu diễn vec-tơ xác suất di chuyển đến nút i ∈ V bước thứ t vectơ xác suất bước t + là: pt+1 = (1 − θ)QT pt + θpo (2.7) Ở bước từ nút ta di chuyển đến nút láng giềng bắt đầu lại từ điều kiện ban đầu với xác suất θ Khi RWRs trạng thái ổn định xếp hạng vectơ p để xếp thứ tự ưu tiên gen theo khả thuộc mô đun gen gây bệnh ung thư CM mà nghiên cứu 2.5 Sử dụng phương pháp RWRs vào toán đự đoán quan hệ Dựa quan sát miRNA có liên quan với mặt chức thường có quan hệ với cách bệnh tương tự kiểu hình, phương pháp RWRs áp dụng để xác định mối quan hệ tiềm miRNA bệnh người Phương pháp mô việc di chuyển cách ngẫu nhiên từ nút tới nút láng giềng mạng tương tự chức MFSN Việc di chuyển nút nhân (seed) miRNA có mối quan hệ với bệnh biết trước Phương pháp RWRs thực qua bước sau: - Bước 1: Xác định xác suất khởi đầu cho miRNA 15 Nguyễn Đình Hùng, Trương Thị Tiến, Trần Đăng Hưng - Bước 2: Thực việc di chuyển ngẫu nhiên (random walk) mạng MFSN - Bước 3: Từ xác suất ổn định (sau hội tụ), thực xếp hạng miRNA Hình vẽ minh họa phương pháp RWRs cho toán dự đốn mối quan hệ miRNAs bệnh: Hình 3: Phương pháp đề xuất Tại bước 1, ta thực việc xác định xác suất khởi đầu cho miRNA thông qua véc-tơ xác suất khởi đầu p(0) Đầu tiên, ta thực xác định miRNA có liên quan đến bệnh cụ thể mà ta quan tâm, miRNA dùng làm seed Việc thực thông qua liệu quan hệ miRNA bệnh đề cập mục 2.2 Giá trị xác suất tương ứng với seed véc-tơ p(0) có giá trị n tổng số miRNA dùng làm seed Các miRNA không n phải seed (miRNA ứng viên) có giá trị xác suất véc-tơ p(0) Ở bước 2, ta thực việc thuật toán RWRs với giá trị xác suất khởi động lại r (0 < r < 1) Véc-tơ p(t) véc-tơ xác suất phần tử thứ i xác suất việc di chuyển ngẫu nghiên nút i bước thứ t Việc di chuyển ngẫu nhiên thực lặp lại bước sau: p(t + 1) = (1 − r)W p(t) + rp(0) (2.8) Công thức 2.8 tương đương với công thức 2.7 mục 2.4 Trong W ma trận chuẩn hóa cột từ ma trận ban đầu ma trận tương tự chức miRNA Ta giả sử ma trận tương tự chức có kích thước (m x m) hai véc-tơ p(0) p(t) véc-tơ cột có kích thước m Việc di chuyển ngẫu nhiên dừng lại thay đổi p(t) p(t + 1) đo chuẩn L1 (L1 norm) nhỏ giá trị tới hạn (giá trị hội tụ) Ở giá trị hội tụ chọn 10−6 Véc-tơ hội tụ kí hiệu p(∞) Bước 3, từ véc-tơ p(∞) ta thực việc xếp theo thứ tự giảm dần giá trị xác suất Các miRNA có giá trị xác suất cao thường có khả cao có mối quan hệ với bệnh cụ thể mà xét Dựa vào kết ta chọn miRNA tiềm có mối quan hệ với bệnh cụ thể cho thực nghiệm sinh học 16 Dự đoán mối quan hệ MIRNAs bệnh phương pháp RWRs 2.6 Thực nghiệm đánh giá kết 2.6.1 Dữ liệu Dữ liệu sử dụng để dự đoán mối quan hệ miRNA bệnh phương pháp RWRs gồm có liệu mối quan hệ miRNA bệnh liệu mạng tương tự chức miRNA Trong đó, liệu mối quan hệ miRNA lấy nguồn sở liệu HMDD Dữ liệu dùng để đánh giá kết phương pháp gồm có: Dữ liệu mối quan hệ miRNA bệnh sở liệu HMDD (http://cmbi.bjmu.edu.cn/hmdd), sở liệu miR2Disease, sở liệu dbDMEC mối quan hệ miRNA bệnh ung thư 2.6.2 Cách đánh giá phương pháp Hiệu phương pháp RWRs đánh giá thơng qua việc tính toán giá trị cho đường cong ROC giá trị AUC thông qua phương pháp đánh giá chéo (leave-one-out cross validation) cho 1.395 mối quan hệ miRNA bệnh biết trước kiểm chứng thực nghiệm Với bệnh d dựa vào liệu mối quan hệ miRNA bệnh ta xác định tập miRNA có quan hệ với bệnh d kí hiệu tập S tập miRNA ứng viên kí hiệu tập C miRNA lại Một gen u ∈ S lấy khỏi tập sau tất gen thuộc tập C ∪ {u} xếp hạng dựa véc-tơ hội tụ p(∞) với seed thuộc tập S\{u} Bước lặp lại cho miRNA tập S Sau ta cho ngưỡng τ thay đổi từ đến số lượng miRNA có tập S C, giá trị ngưỡng ta tính tốn hai số tỉ lệ dương tính thật hay gọi độ nhạy (sensitivity) tỉ lệ dương tính giả (1-specificity) theo cơng thức sau: sensitivity = TP TP + FN − specif icity = FP FP + TN (2.9) (2.10) 2.6.3 Cài đặt chương trình Chương trình cài đặt thuật tốn RWRs trình bày phần trước Chương trình thực việc đọc vào hai mảng: mảng chiều biểu thị độ tương tự chức miRNA (misim.in), mảng quan hệ miRNA bệnh (DMAs.in) với tham số đầu vào diseaseId (id bệnh), c (điều kiện số xét hội tụ), r (xác suất khởi động lại) Sau chạy chương trình liệu đẩu véc-tơ hội tụ p(∞) Thực việc xếp giảm dần phần tử véc-tơ ta danh sách miRNA tiềm có liên quan tới bệnh cụ thể mà ta quan tâm (bệnh có tham số id diseaseId) Việc đánh giá chéo thực chương trình Sau chạy đánh giá chéo, đường cong ROC biểu diễn giá trị AUC tương ứng với đường cong tính toán 2.6.4 Một số kết Với giá trị tham số đầu vào c = 10−6 (xét điều kiện hội tụ), giá trị xác suất khởi động lại r = 0.5, thực việc đánh giá chéo có kết biểu đồ đường cong ROC với giá trị AUC hình Tọa độ điểm đường cong ROC trung bình cộng tọa độ điểm đường cong ROC 137 bệnh Ở giá trị AUC tính 0.8049 cho thấy kết dự đoán phương pháp RWRs tốt Chúng thực việc xác định ảnh hưởng xác suất khởi động lại r tới kết đánh giá chéo phương pháp RWRs theo bảng 17 Nguyễn Đình Hùng, Trương Thị Tiến, Trần Đăng Hưng Hình 4: Biểu đồ biểu diễn ROC cho phương pháp RWRs r AUC Bảng 1: Ảnh hưởng xác suất khởi động lại r tới giá trị AUC 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 0.78799 0.79688 0.80077 0.80304 0.8049 0.80607 0.80691 0.80742 0.80787 Hình 5: Ảnh hưởng tham số r tới giá trị AUC Ở tham số r thay đổi giá trị AUC thay đổi Căn vào kết tính tốn thấy với giá trị r ≤ 0.2 giá trị AUC thuộc ngưỡng trung bình, với r ≥ 0.3 18 Dự đoán mối quan hệ MIRNAs bệnh phương pháp RWRs giá trị AUC thuộc ngưỡng tốt Chúng thực việc dự đoán mối quan hệ miRNA với bệnh u ngực (breast cancer) kết dự đoán sau: Bảng 2: Kết dự đốn 20 miRNA tiềm có liên quan đến bệnh u ngực Tên miRNA Xác minh PubmedId hsa-let-7e dbDEMC, HMDD 21969366 hsa-let-7b dbDEMC, HMDD 22294324 hsa-let-7c dbDEMC, HMDD 22388088 hsa-let-7i dbDEMC, HMDD, mir2Disease 22388088 hsa-mir-126 dbDEMC, HMDD, mir2Disease 22524830 dbDEMC, HMDD 22821209 hsa-let-7g hsa-mir-191 dbDEMC, HMDD, mir2Disease 22898264 hsa-mir-92b dbDEMC hsa-mir-223 dbDEMC, HMDD 19624877 hsa-mir-30e Chưa xác định hsa-mir-101 dbDEMC, HMDD, mir2Disease 23071542 hsa-mir-520b dbDEMC, HMDD 21343296 hsa-mir-18b dbDEMC, HMDD 21755340 dbDEMC, HMDD, mir2Disease 22407812 hsa-mir-27a hsa-mir-373 dbDEMC, HMDD, mir2Disease 22524830 hsa-mir-130a dbDEMC dbDEMC, HMDD 19250063 hsa-mir-16 hsa-mir-92a HMDD 20484043 hsa-mir-372 dbDEMC hsa-mir-98 dbDEMC Các miRNA tiềm dự đốn có mối quan hệ với bệnh u ngực phương pháp RWRs xác minh qua sở liệu HMDD (phiên 2.0- cập nhật tháng 04/2014), sở liệu dbDEMC, mir2Disease, cột PubmedId chứa Id tới báo gốc sở liệu Pubmed Kết luận Trong báo trình bày tốn dự đốn mối quan hệ miRNA bệnh, đồng thời đưa phương pháp giải tốn nói thơng qua việc trình bày cách thức xây dựng mạng tương tự chức miRNA, giới thiệu mạng quan hệ miRNA bệnh, áp dụng phương pháp RWRs vào tốn nói để xếp hạng miRNA ứng viên với bệnh quan tâm Chúng thực việc thực nghiệm để đánh giá hiệu phương pháp RWRs thực việc dự đoán bệnh u ngực xác minh kết dự đốn thơng qua sở liệu sẵn có Kết cho thấy phương pháp RWRs cho hiệu dự đoán mức tốt với giá trị AUC tính tốn 0.8049 Lời cảm ơn Bài báo hoàn thành với tài trợ Quỹ NAFOSTED (mã số đề tài: 102.01-2011.05) 19 Nguyễn Đình Hùng, Trương Thị Tiến, Trần Đăng Hưng TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Bartel D.P., 2004 MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function Cell, 116:281–297 [2] Jiang Q, Wang G, and Wang Y, 2010 An approach for prioritizing disease-related microRNAs based on genomic data integration BMEI, 2010, 6, 2270–2274 [3] Jiang, Q., Hao, Y., Wang, G., Juan, L., Zhang, T., Teng, M., Liu, Y and Wang, Y., 2010 Prioritization of disease microRNAs through a human phenome-microRNAome network BMC Systems Biology, 4, S2 [4] Joung JG, Fei Z, 2009 Identification of microRNA regulatory modules in Arabidopsis via a probabilistic graphical model Bioinformatics, 25(3):387–393 [5] Li, Y and Kowdley, K.V., 2012 MicroRNAs in Common Human Diseases Genomics, Proteomics & Bioinformatics, 10, 246-253 [6] Li, Y and Patra, J.C., 2010 Genome-wide inferring gene-phenotype relationship by walking on the heterogeneous network Bioinformatics, 26, 1219-1224 [7] Lu M, Zhang Q, Deng M, Miao J, Guo Y, et al, 2008 An Analysis of Human MicroRNA and Disease Associations PloS One, 3, e3420 [8] Nelson PT, Wang WX, Rajeev BW, 2008 MicroRNAs (miRNAs) in neurodegenerative diseases Brain Pathol., 18(1):130-8 [9] Ortutay C and Vihinen M., 2009 Identification of candidate disease genes by integrating Gene Ontologies and protein-interaction networks: case study of primary immunodeficiencies Nucleic Acids Research, 37(2), 622-628 [10] Schmitz et al., 2013 MicroRNA Cancer Regulation: Advanced Concepts, Bioinformatics and Systems Biology Tools Advances in Experimental Medicine and Biology, pp 243-315 [11] Shi et al., 2013 Walking the interactome to identify human miRNA-disease associations through the functional link between miRNA targets and disease genes BMC Systems Biology, 7:101 [12] Tran D.H., Satou K., Ho T.B., 2008 Finding MicroRNA Regulatory Modules in Human Genome Using Rule Induction BMC Bioinformatics, 9(S12):S5 ABSTRACT Prediction of microRNA-disease relationships using Random Walk with Restarts MicroRNA (miRNA) is one non-coding RNA that plays an important role in gene expression It inhibits some types of genes rather than producing proteins directly Recent experimental research has revealed the influence of miRNAs in several disease samples Therefore, predicting the relationship between miRNAs and diseases provides us with more information about disease causing mechanisms In this paper, we exploit RWR’s approach to integrate knowledge of miRNAs function-corresponding network, relational network and information from diseases to predict new relationships between them Keywords: MicroRNAs, Random Walk with Restarts, RWRs, Integrated Network 20 .. .Dự đoán mối quan hệ MIRNAs bệnh phương pháp RWRs xây dựng phương pháp dự đoán tập hợp bệnh liên quan đến miRNA Phương pháp xác định miRNA tiềm có liên quan đến bệnh tim mạch cách... khả cao có mối quan hệ với bệnh cụ thể mà xét Dựa vào kết ta chọn miRNA tiềm có mối quan hệ với bệnh cụ thể cho thực nghiệm sinh học 16 Dự đoán mối quan hệ MIRNAs bệnh phương pháp RWRs 2.6 Thực... có hướng khơng chu trình DAG bệnh có mối quan hệ với miRNA khả thi Dựa quan sát liệu mối quan hệ miRNA bệnh thu thập cách nhanh chóng, mối quan hệ bệnh chúng, phương pháp để suy luận độ tương tự