Đang tải... (xem toàn văn)
Luận án được nghiên cứu với mục tiêu nhằm khảo sát biến đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu C3, C4, interleukin-6, và hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp. Đánh giá mối liên quan giữa sự biến đổi của các yếu tố C3, C4, interleukin-6 và hsCRP với một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong hội chứng mạch mành cấp trước và sau điều trị.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHỊNG HỌC VIỆN QN Y NGUYỄN THỊ THANH THÚY NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ C3, C4, IL6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN CĨ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP CHUN NGÀNH: KHOA HỌC Y SINH MÃ SỐ: 9720101 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QN Y Người hướng dẫn khoa học: GS. TSKH. Phạm Mạnh Hùng PGS. TS. Phạm Nguyễn Vinh Phản biện 1: GS. TS. Huỳnh Văn Minh Phản biện 2: PGS. TS. Lê Văn Don Phản biện 3: PGS. TS. Phạm Đăng Khoa Luận án được bảo vệ trước Hội đồng luận án cấp trường vào hồi: Giờ ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Học viện Quân y Thư viện Viện Tim TP.HCM ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh động mạch vành (ĐMV) là một trong những bệnh có xu hướng gia tăng và phổ biến ở cả các nước phát triển và đang phát triển, trong đó có Việt Nam, chiếm một tỷ lệ lớn các trường hợp nhập viện gây tử vong. Bệnh động mạch vành bao gồm cả hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) và bệnh động mạch vành mạn [1]. Các dấu ấn sinh học quan trọng liên quan đến q trình xơ vữa động mạch (XVĐM) và biến cố tim mạch [2], [3], [4]. Các dấu ấn viêm có kết hợp với nguy cơ tăng cao của những biến cố bệnh lý tim mạch [5], [6], [7]. Việc khảo sát các dấu ấn liên quan đến q trình viêm ngày càng được quan tâm. Các dấu ấn viêm và miễn dịch khơng đặc hiệu hsCRP (high sensitive C reactive protein), bổ thể C3, C4 và interleukin 6 (IL6) được quan tâm nhiều [11], [12], [13], [14]. Khảo sát nhiều yếu tố viêm, cũng như liên quan giữa các yếu tố với nhau để giúp cho nhận định được tồn diện hơn [3], [15], [16]. Các nghiên cứu đã khảo sát các yếu tố khác nhau của q trình viêm từ dấu ấn bề mặt tế bào miễn dịch, các cytokin [17], [18], [19]. Ngồi hsCRP, còn nhiều cytokin, các yếu tố viêm cần được nghiên cứu thêm để nhấn mạnh được vai trò cytokin trong HCMVC. Từ những cơ sở lý luận và thực tiễn trên, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ C3, C4, IL6 và hsCRP huyết thanh bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp” nhằm các mục tiêu sau: 1. Khảo sát biến đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch khơng đặc hiệu C3, C4, interleukin6, và hsCRP huyết thanh bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp. 2. Đánh giá mối liên quan giữa sự biến đổi của các yếu tố C3, C4, interleukin6 và hsCRP với một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong hội chứng mạch mành cấp trước và sau điều trị Tóm tắt những đóng góp mới của luận án: Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ của tập hợp các yếu tố miễn dịch khơng đặc hiệu C3, C4, interleukin6, hsCRP liên quan đến phản ứng viêm bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp. Nghiên cứu phân tích mối liên quan yếu tố C3, C4, interleukin6, hsCRP với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tương quan giữa các yếu tố với nhau trong hội chứng mạch vành cấp. Nghiên cứu cho thấy sự giảm có ý nghĩa thống kê nồng độ interleukin6 và hsCRP sau điều trị bằng phương pháp can thiệp động mạch vành. Góp phần làm sáng tỏ thêm vai trò đáp ứng viêm trong chế bệnh sinh một số yếu tố miễn dịch trong hội chứng mạch vành cấp. Cùng với hsCRP, gợi ý vai trò tiên lượng của interleukin6 trong hội chứng mạch vành cấp Bố cục của luận án: Luận án gồm 120 trang, bao gồm: Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu: 2 trang Tổng quan: 38 trang Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 15 trang Kết quả: 31 trang Bàn luận: 32 trang Kết luận và kiến nghị: 2 trang Luận án có 51 bảng, 7 biểu đồ, 3 sơ đồ, 12 hình vẽ, 156 tài liệu tham khảo (cụ thể 13 tài liệu tiếng Việt, 143 tài liệu tiếng Anh) CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. DỊCH TỂ HỌC CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP HCMVC là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu với tỷ lệ ngày càng tăng[1]. Tỷ lệ mắc bệnh vẫn đang tăng và một số lớn bệnh nhân vẫn bị HCMVC và đột tử tim mạch[21]. Tại Việt Nam, tần suất bệnh cũng ngày càng cao [20]. 1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VÀ VAI TRỊ CỦA CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Q trình viêm xảy ra trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC [22], [23], [24]. Vai trò của các dấu ấn sinh học viêm được thấy rõ trong HCMVC [25], [26], [27].Các yếu tố trung gian được tiết từ tế bào miễn dịch làm tăng tiến triển q trình viêm tại mảng xơ vữa (MXV), đưa đến HCMVC [28], [29]. Các chiến lược mới trong tiên lượng, dự phòng và điều trị từ các nghiên cứu về cơ chế sinh bệnh nền tảng được chú ý [30], [31]. 1.2.1 Sự xơ vữa mạch trong cơ chế sinh bệnh của hội chứng mạch vành cấp HCMVC do q trình XVĐM. Nhiều yếu tố có thể đưa đến sự mất ổn định của mảng xơ vữa và hậu quả là biến cố HCMVC [37], [38], [39]. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy một sự kết hợp chặt chẽ giữa biểu hiện lâm sàng của bệnh XVĐM và các dấu ấn hệ thống của sự viêm. Nhiều tế bào miễn dịch biểu hiện dấu hiệu hoạt hóa và sản xuất các cytokin viêm tại MXV [40], [41], [42] 1.2.2. Ứ đọng lipoprotein và vai trò của tế bào miễn dịch 1.2.2.1. Vai trò của hoạt hóa tế bào nội mơ, phân tử kết dính và chemokin 1.2.2.2. Vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên và đại thực bào trong phát triển mảng xơ vữa Hệ thống miễn dịch tự nhiên quan trọng trong HCMVC được mơ tả qua sự hoạt hóa các tế bào bạch cầu. Các đại thực bào (ĐTB) hoạt hố sản xuất các cytokin viêm [43] 1.2.2.3. Vai trò hệ thống miễn dịch thích ứng, tế bào lympho trong đáp ứng viêm Sự thâm nhiễm tế bào lympho T ln có ở tổn thương xơ vữa động mạch. Các cytokin của tế bào lympho T gây sản xuất một lượng lớn các protein viêm vào máu. Kết quả, tăng nồng độ IL6 và CRP trong máu ngoại vi, khởi phát dòng thác viêm hiệu quả tại chỗ và tồn thân [24], [43], [44], [45]. 1.2.4. Vai trò các cytokin và yếu tố khác trong hội chứng mạch vành cấp Các cytokin tiền viêm có thể giảm tổng hợp chất nền và tăng sự thối hóa chất nền, thúc đẩy sự vỡ MXV, làm tăng hoạt tính tế bào trơn và co mạch khu trú, tham gia vào sự huy động các tế bào miễn dịch đến MXV. 1.2.5. Các yếu tố khác tham gia vào cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp Môi trường , thể chất: Mơi trường, thể chất hoặc yếu tố căng thẳng cảm xúc để khởi phát nhồi máu cơ tim (NMCT) tham gia vào sự q tải trong hoạt hóa hệ thống thần kinh giao cảm. Các thay đổi hóa lý trong mảng xơ vữa Sự thay đổi chức năng vi tuần hồn 1.3 LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Lâm sàng: Trong NMCT, bệnh nhân có thể có cảm giác đè nặng, bóp nghẹt hay xiết chặt ở lồng ngực. Các triệu chứng khác: tốt mồ hơi, buồn nơn, ói mửa, chóng mặt và lo lắng [1], [21] Cận lâm sàng: Điện tâm đồ, xét nghiệm, X Quang ngực, siêu âm tim, nghiệm pháp gắng sức, chụp ĐMV Chẩn đốn: Chẩn đốn dựa vào triệu chứng lâm sàngvà cận lâm sàng, kết hợp dấu ấn sinh học, trong đó Troponin thế hệ siêu nhạy giúp chẩn đốn sớm và đặc hiệu cho đánh giá tổn thương tế bào cơ tim [50], [51] Phương pháp điều trị HCMVC gồm tái thơng mạch vành và điều trị nội khoa [52] 1.4. SỰ THAY ĐỔI CỦA CÁC YẾU TỐ GÂY VIÊM VÀ CÁC CYTOKIN TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 1.4.1. Interleukin6 IL6 là một cytokin có những tác động quan trọng trong phản ứng viêm, tạo nên pha đáp ứng cấp của phản ứng viêm khơng đặc hiệu. IL6 được mã hóa bởi gen IL6 định vị trên nhiễm sắc thể số 7. Trọng lượng phân tử từ 22 đến 30 kDa. IL6 hoạt động như một cytokin tiền viêm được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào lympho T hoạt hóa, ĐTB và một số các tế bào khác. IL6 ảnh hưởng tại chỗ, liên quan đến sự tạo thành mảng xơ vữa và tiến triển đến HCMVC. Trong NMCT nồng độ IL6 tăng cao hơn trong cơn đau thắt ngực khơng ổn định (ĐTNKOĐ) [53]. Tăng nồng độ IL6 giúp xác định nhóm bệnh nhân giảm được tỷ lệ tử vong khi điều trị tích cực [54], [55], [56]. Các thuốc kháng viêm aspirin và statin giảm CRP và IL6, ức chế phản ứng viêm, sự hiểu biết này cho thấy vai trò của các thuốc kháng viêm như aspirin và statin trong HCMVC [57], [58],[59] 1.4.2. CRP CRP protein viêm tăng đáp ứng pha cấp, thuộc nhóm Pentraxin, có cấu trúc dạng đĩa với 5 chuỗi polypeptide trong cấu trúc pentamere. CRP được tổng hợp tăng trong giai đoạn viêm cấp tại gan dưới tác động của IL6. CRP đưa đến sự chết theo chương trình của tế bào cơ trơn mạch máu, thúc đẩy sinh xơ vữa mạch và góp phần vào sự mất ổn định MXV [38], [60], [61] 1.4.4. Các yếu tố bổ thể C3, C4 Bổ thể là một nhóm protein thuộc hệ thống miễn dịch dịch thể tự nhiên khơng đặc hiệu, tạo ra những phân tử hiệu ứng tham gia vào q trình viêm. Các chứng cứ đã đề nghị vai trò quan trọng của bổ thể trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC [62], [63], [64] 1.4.5.Ứng dụng vào điều trị Đánh giá lại tình trạng viêm có thể giúp ích trong xác định bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát của mất ổn định mảng XVĐM vành 1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI 1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới Các nghiên cứu đã cho thấy hsCRP là tiêu chuẩn vàng trong đánh nguy cơ các biến cố tim mạch trong HCMVC [10], [32]. 1.5.2. Nghiên cứu trong nước Vai trò của cytokin IL6 đã được nghiên cứu trên một số bệnh lý nhiễm trùng, phẫu thuật tim mạch. Tăng IL6 kết hợp với tăng biến cố nguy cơ tim mạch [5], [12], [13], [20]. 12 3.2.NỒNG ĐỘ CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH KHÔNG ĐẶC HIỆU ĐƯỢC XÁC ĐỊNH TRÊN NHÓM BỆNH VÀ NHĨM CHỨNG 3.2.1. Nồng độ cytokin IL6 trên nhóm bệnh và nhóm chứng Nồng độ trung vị IL6 tăng cao nhóm bệnh nhân (13,88pg/ml) , sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về trung vị nồng độ IL6 huyết tương giữa nhóm bệnh và nhóm chứng với p0,05 3.3.5. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo tiền sử hút thuốc lá Trên nhóm bệnh nhân có hút thuốc lá và khơng hút thuốc lá. Nồng độ trung vị IL6 giữa hai nhóm khơng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p>0,05. Trước điều trị, nồng độ trung bình C4 trong nhóm khơng hút thuốc lá cao hơn nhóm có hút thuốc lá, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05. Nồng độ trung vị các yếu tố hsCRP, hsTroponinT, NTProBNP giữa hai nhóm khơng hút thuốc và có hút thuốc lá khơng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p>0,05 3.3.6 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo bệnh đái tháo đường Trên hai nhóm bệnh nhân có ĐTĐ và khơng ĐTĐ. Nồng độ trung vị IL6 ở nhóm bệnh nhân khơng bị ĐTĐ cao hơn nhóm bệnh nhân ĐTĐ, khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Nồng độ trung bình của các yếu tố C3, C4 giữa hai nhóm bệnh nhân có ĐTĐ và khơng ĐTĐ khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Trước điều trị, nồng độ trung vị hsTroponin T trên nhóm bệnh nhân khơng ĐTĐ cao hơn nhóm bệnh nhân có ĐTĐ, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05 15 3.3.7. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo số nhánh động mạch vành hẹp Nồng độ trung vị IL6 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 giữa nhóm bệnh nhân hẹp một nhánh và hẹp nhiều nhánh Nồng độ trung bình C3, C4 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân hẹp một nhánh và nhiều nhánh ĐMV với p>0,05. Nồng độ trung vị của hsTroponin ở nhóm hẹp một nhánh cao hơn hẹp nhiều nhánh ĐMV, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05 3.3.8.Sự thay đổi nồng độ của các yếu tố C3,C4, Il6, hsCRP và các yếu tố khác giữa các nhóm bệnh trong hội chứng mạch vành cấp 3.3.8.1. Sự khác biệt nồng độ các yếu tố giữa nhóm nhồi máu cơ tim ST chênh lên và đau thắt ngực khơng ổn định Nồng độ trung vị của IL6 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p>0,05. Nồng độ trung bình C3, C4 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 Nồng độ trung vị hsTroponin NTProBNP khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 0,05 3.3.8.2. Sự khác biệt nồng độ trung bình giữa nhồi máu cơ tim ST khơng chênh lên với đau thắt ngực khơng ổn định Nồng độ trung vị của IL6 giữa hai nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Nồng độ trung bình C3, C4 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 Nồng độ trung vị 16 hsCRP, hsTroponin, NTProBNP giữa hai nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 3.3.8.3. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố giữa nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực khơng ổn định Nồng độ trung vị của IL6, hsCRP giữa hai nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Nồng độ trung bình của C3, C4 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Nồng độ trung vị NTProBNP nhóm bệnh nhân ĐTNKOĐ cao hơn nhóm bệnh nhân NMCT trước điều trị, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p