Mục đích nghiên cứu của luận án nhằm xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD theo GMP. Kiểm chứng Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã công bố. Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHUNG KHANG KIỆT NGHIÊN CỨU & PHÁT TRIỂN THUỐC BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THƠNG MINH TỰ THÀNH LẬP Chun ngành: Cơng nghệ Dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 62720402 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Tp.Hồ Chí Minh, năm 2018 Cơng trình hồn thành tại: Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh - Chung Khang Kiệt, Nguyễn Thành Phát, Trần Văn Thành, Đỗ Quang Dương (2015), ”Thiết kế tối ưu hóa cơng thức viên Người hướng dẫn khoa học: - DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN nén chứa glyclazid 80mg cải thiện độ hòa tan”, Tạp chí Y học GS.TS Đặng Văn Giáp Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.119-124 PGS.TS Đỗ Quang Dương Chung Khang Kiệt, Lê Đức Nguyên, Huỳnh Văn Hóa, Đỗ Quang Dương (2015), ”Xây dựng cơng thức viên nén rã Phản biện 1: ……………………………………………… Phản biện ……………………………………………… Phản biện 3: ……………………………………………… nhanh miệng meloxicam 7,5 mg“, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.143-149 Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương, Đặng Văn Giáp (2015), ”Q trình mơ tối ưu hóa phần mềm thơng minh thử nghiệm Phasolpro RD”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.224-228 Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu Luận án thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP HCM Chung Khang Kiệt, Lê Công Thức, Nguyễn Ngọc Vinh, Đỗ Quang Dương (2015), ”Tối ưu hố quy trình tổng hợp metformin hydroclorid”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.448-453 1 Đặt vấn đề GIỚI THIỆU LUẬN ÁN thời gian chi phí thực nghiệm Hiện nay, Việt nam chưa có Khi thành lập công thức, thành phần công thức và/ điều kiện sản xuất với tính chất sản phẩm có mối liên quan biện chứng phức tạp Các kỹ thuật thông minh mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán di truyền, … giúp giải toán Ở Việt nam giới chưa có phần mềm chuyên dụng tích hợp kỹ thuật thơng minh vào phân tích liên quan nhân tối ưu hóa/ dự đốn cơng thức Với mong muốn tích hợp kỹ thuật thơng minh chức (Phân tích liên quan nhân Tối ưu hóa/ dự đốn) với giao diện tiếng Việt, đề tài “Nghiên cứu phát triển thuốc hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập” thực với mục tiêu: a Xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD b Đánh giá hệ thống Phasolpro RD theo GMP c Kiểm chứng Phasolpro RD với sở liệu công bố d Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc Tính cấp thiết đề tài Việc áp dụng kỹ thuật thông minh vào nghiên cứu phát triển thuốc xu cần thiết giới Việt nam Đặc biệt áp dụng đồng thời kỹ thuật thông minh phương pháp có nhiều ưu điểm Sử dụng kỹ thuật thơng minh để phân tích liên quan nhân quả, nhằm biết thành phần/ điều phần mềm thông minh để tối ưu hóa, phân tích liên quan nhân nghiên cứu phát triển thuốc Bên cạnh đó, phần mềm thơng minh nước ngồi có chức riêng lẻ phân tích liên quan nhân (FormRules) hay tối ưu hóa cơng thức/ quy trình (CADChem, INForm) Những đóng góp luận án - Đây nghiên cứu Việt nam xây dựng hệ thống phần mềm thông minh áp dụng nghiên cứu phát triển thuốc Kết phương pháp nghiên cứu đóng góp cho nghiên cứu phát triển thuốc Áp dụng phương pháp nghiên cứu phát thuốc tích hợp phân tích nhân tối ưu hóa/ dự đốn thành phần cơng thức/ điều kiện sản xuất với tính chất sản phẩm dựa kỹ thuật thông minh - Xây dựng thành công phần mềm tiếng Việt, áp dụng kỹ thuật thơng minh (mạng thần kinh, thuật tốn di truyền, logic mờ) hỗ trợ nghiên cứu phát triển thuốc - Phần mềm tích hợp chức phân tích nhân tối ưu hóa/ dự đốn thành hệ thống, sử dụng chung kết luyện mạng Sử dụng kỹ thuật đồ thị song song để phân tích nhân dự đoán Bố cục luận án Luận án có 150 trang: Đặt vấn đề 03 trang, Tổng quan 30 kiện sản xuất ảnh hưởng lên tính chất sản phẩm, sau tiến trang, Phương pháp trang, Kết 89 trang, Bàn luận 16 việc dự đốn tính chất sản phẩm sao, thay đổi hình, 09 sơ đồ, 77 tài liệu tham khảo (23 tiếng Việt 57 tiếng hành tối ưu hóa để tính chất theo mong muốn, thành phần/ điều kiện sản xuất giúp nhà bào chế tiết kiệm trang, Kết luận kiến nghị 03 trang Luận án có 97 bảng, 43 Anh) Luận án có 09 phụ lục (65 trang) 3 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU - Ngôn ngữ lập trình: Lập trình Visual C#.Net, Visual C++.Net phát triển (vai trò nghiên cứu & phát triển, xây dựng cơng thức/ khảo vận hành kiểm tra Phasolpro RD CSDL kiểm chứng 1.1 Nghiên cứu phát triển thuốc: Khái niệm nghiên cứu & quy trình), mơ hình thực nghiệm (ý nghĩa mơ hình thực nghiệm, phân loại mơ hình thực nghiệm), phân tích liên quan nhân - quả, tối ưu hóa thơng minh (ý nghĩa phân loại tối ưu hóa, tối ưu hóa/ dự đốn thơng minh, ngun lý hoạt động tối ưu hóa thơng minh) 1.2 Các kỹ thuật thông minh: Khái niệm kỹ thuật thông minh, kỹ thuật thông minh (mạng thần kinh nhân tạo, logic mờ, thuật toán di truyền, kết hợp kỹ thuật cho tối ưu hố), phần mềm thơng minh, nghiên cứu - phát triển với phần mềm thông minh 1.3 Thẩm định phần mềm GxP: Hệ thống kiểm sốt máy tính, khái niệm thẩm định (thẩm định theo GMP, tư liệu thẩm định phần mềm GxP, sở khoa học, hướng dẫn thẩm định theo GxP, phân loại phần mềm, mơ hình thẩm định), thử nghiệm phần mềm (tiêu chuẩn kỹ thuật, thử nghiệm phần mềm), đánh giá phần mềm theo GxP (yêu cầu kỹ thuật, đánh giá phần mềm) Chương ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu - Phần mềm nghiên cứu: Hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD 1.5 (gọi tắt Phasolpro RD) - Phần mềm tham khảo: FormRules v3.31 Demo (gọi tắt FormRules) FormRules v3 INForm v3.5 Demo (gọi tắt INForm) INForm v3.4 (2005), v3.7 (2008), v4.0 (2010) - Cơ sở liệu: CSDL chuẩn để khảo sát phần mềm tham Phasolpro RD 2.2 Xây dựng đánh giá Phaosolpro 2.2.1 Xây dựng Hệ thống phần mềm thông minh: đề xuất yêu cầu kỹ thuật Phasolpro RD; Phân tích thiết kế hệ thống (Khảo sát phần mềm tham khảo, xây dựng quy trình vận hành Phasolpro RD, phác thảo giao diện Phasolpro RD, sở toán học), Nhận dạng kiểm tra vận hành Phasolpro RD 2.2.2 Đánh giá Phasolpro RD: Đánh giá cài đặt Đánh giá vận hành gồm luyện mạng (Sử dụng thuật tốn mặc định chọn nhóm thử, sử dụng thuật toán chung (QP) phần mềm chọn nhóm thử, sử dụng nhóm thử ngẫu nhiên chọn thuật tốn phù hợp), phân tích nhân quả, tối ưu hóa, dự đốn 2.3 Kiểm chứng áp dụng Phasolpro RD 2.3.1 Kiểm chứng Phasolpro RD CSDL công bố: Mỗi CSDL, vận hành chức năng: Mơ hình hóa; Phân tích liên quan nhân quả; Tối ưu hóa dự đốn So sánh kết dự đoán Phasolpro RD với INForm kết thực nghiệm kiểm chứng 2.3.2 Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc Nghiên cứu đề tài Bào chế & Công nghiệp Dược đề tài Hóa dược Với nghiên cứu, sử dụng Phasolpro RD để mơ hình hóa, phân tích nhân quả, tối ưu hóa dự đốn, thực nghiệm kiểm chứng 5 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU - Xu hướng mức độ: mức độ cao (R2 luyện > 90%), xu hướng 3.1.1 Đề xuất yêu cầu kỹ thuật: Bản URS Phasolpro RD - Biểu đồ: Phasolpro RD cho biểu đồ dạng chiều, có màu, 3.1 Xây dựng hệ thống Phasolpro RD xây dựng với đầy đủ thành phần 3.1.2 Kết phân tích thiết kế hệ thống a Kết khảo sát hai phần mềm tham khảo: Quy trình tóm tắt có liên quan biến độc lập phụ thuộc CSDL rõ điểm cong, điểm uốn rõ ràng Biểu đồ xoay, quan sát rõ ràng Với FormRules dạng ba chiều, có màu sắc phân tích nhân tối ưu hóa/ dự đốn sử dụng chung kết Bảng 3.33 Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL A Phasolpro RD (1-28-30) INForm (6-22-26) Tính chất sản phẩm R2 luyện R2 thử R2 luyện R2 thử y1 90,00% 90,12% 97,03% 70,24% y2 91,35% 89,50% 95,52% 95,22% y3 93,08% 96,68% 98,86% 99,18% y4 90,21% 98,80% 98,30% 94,80% c Thiết kế giao diện: gồm 12 giao diện lặp giá trị tối ưu Phasolpro RD INForm không khác sơ đồ vận hành INForm FormRules b Quy trình vận hành hệ thống Phasolpro RD: Xây dựng quy trình vận hành Phasolpro RD tích hợp chức luyện mạng 3.1.3 Nhận dạng kiểm tra vận hành Phasolpro RD a Nhận dạng Phasolpro RD: Kết nhận dạng gồm thông tin tổng quát, nhập liệu, luyện mạng, phân tích liên quan nhân quả, tối ưu hóa thơng minh hỗ trợ b Kiểm tra Phasolpro RD: Luyện mạng đạt 23/25 mục, phân tích nhân đạt 9/11 mục tối ưu hóa đạt 13/14 mục 3.2 Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 3.2.1 Đánh giá cài đặt: Phần mềm cài đặt tương thích với Windows Xp, 10, không xung đột với phần mềm khác 3.2.2 Đánh giá vận hành a Chức luyện mạng: Trên CSDL phương pháp kết phân tích phương sai yếu tố không lặp R2 thử phần mềm khơng khác có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)- Bảng 3.33 b Chức phân tích liên quan nhân c Chức tối ưu hóa: Phân tích phương sai yếu tố khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) CSDL A B d Chức dự đốn: kết dự đốn phần mềm khơng khác có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) CSDL A B 3.3 Kiểm chứng Phasolpro RD CSDL công bố 3.3.1 Bào chế Công nghiệp Dược a Cơ sở liệu - Mơ hình hóa: u cầu tối ưu hóa thành phần gồm lượng PEG 4000 (x1), lượng mannogem 2080 (x2), lượng avicel 102 (x3) nhằm đạt Độ rã (y1), Độ hòa tan 20 phút (y2) Luyện mạng với nhóm thử (2-10), thuật tốn BPL Các giá trị R2 luyện R2 thử lớn 75% - Phân tích liên quan nhân quả: + Xu hướng & mức độ: Độ rã Độ hòa tan 20 phút ảnh hưởng tất thành phần + Quy luật: Có 14 quy luật biến độc lập phụ thuộc 7 - Tối ưu hóa: kết tối ưu phần mềm không khác - Tối ưu hóa: kết tối ưu phần mềm khác có ý + Thơng số tối ưu: Độ rã (phút) thấp tốt; Độ hòa + Thông số tối ưu: y1 nhỏ tốt y2 nhỏ tốt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) tan 20 phút (%) cao tốt + Kết tối ưu: Lượng PEG 4000 = 8,73 (mg); Lượng mannogem 2080=29,81 (mg); Lượng avicel 102=36,74 (mg) nghĩa thống kê (p < 0,05) + Kết tối ưu: Loại tá dược siêu rã = croscarmellose; Lượng tá dược siêu rã = 7,58 mg; Lượng tá dược dập thẳng E = 162,41 mg - Dự đoán: kết dự đốn phần mềm khơng khác - Dự đoán: kết dự đoán Phasolpro RD Thời gian làm Bảng 3.57 So sánh kết dự đoán Phasolpro RD INForm v4.0 INForm Phasolpro RD y1 3,30 2,90 y2 84,92 85,38 Kết dự đốn Phasolpro RD INForm khơng khác khơng khác ý nghĩa thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.58 - Mơ hình hóa: Tối ưu hóa thành phần gồm lượng polymer I có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) - Bảng 3.57 Kết dự đoán từ Phasolpro RD thực nghiệm kiểm chứng Bảng 3.58 Kết dự đoán Phasolpro RD với thực nghiệm kiểm chứng Thực nghiệm kiểm chứng Phasolpro RD y1 3,00 2,90 y2 84,69 85,38 b Cơ sở liệu - Mơ hình hóa: tối ưu hóa loại tá dược siêu rã (natri starch glycolat, croscarmellose) (x1), lượng tá dược siêu rã (x2), lượng tá dược dập thẳng E (x3) để đạt thời gian làm ướt (y1), thời gian rã (y2) Luyện mạng với nhóm thử (9-10), thuật tốn BPL Các giá trị R luyện R thử > 95% 2 - Phân tích liên quan nhân quả: + Xu hướng Mức độ liên quan: Thời gian làm ướt Thời gian rã chịu ảnh hưởng tất yếu tố + Quy luật liên quan: có 10 quy luật ướt = 32,42 (giây); Thời gian rã = 11,14 (giây) có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Tương tự với kết Phasolpro RD thực nghiệm kiểm chứng c Cơ sở liệu (x1), lượng polymer II (x2) để đạt độ hòa tan (ĐHT) (%) sau (y1), sau (y2), sau (y3), sau (y4), sau 12 (y5) Luyện mạng với nhóm thử (7-12), thuật toán BPL Các giá trị R2 luyện R2 thử lớn 80% - Phân tích liên quan nhân-quả + Xu hướng Mức độ liên quan: ĐHT sau chịu ảnh hưởng tất yếu tố lượng tá dược polymer I, lượng polymer II ĐHT sau giờ, sau giờ, sau sau 12 tương tự + Quy luật liên quan: có 19 luật - Tối ưu hóa thơng minh + Thông số tối ưu: x1 > 22 mg; x2 > mg; y1 ≤ 15%; 20% ≤ y2 ≤ 30% ->; 30%≤ y2 ≤ 45%; 50%≤ y2 ≤ 60%; y1 ≥ 77 9 10 + Kết tối ưu: Lượng polymer I = 22,01 mg; Lượng polymer + Kết tối ưu: Độ cồn = trung bình; Tỉ lệ dung môi/ dược Kết tối ưu phần mềm khơng khác có ý nghĩa Kết tối ưu phần mềm khơng khác có ý nghĩa - Dự đoán: - Dự đoán II = 4,05 mg thống kê (p > 0,05) + Kết dự đoán Phasolpro RD: ĐHT sau = 15,00%; ĐHT sau = 20,73%; ĐHT sau = 31,41%; ĐHT sau = 51,72% ĐHT sau 12 = 80,05% Kết dự đoán Phasolpro RD INForm khác có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) So sánh kết dự đoán liệu = 8/1; Số lần chiết = thống kê (p > 0,05) + Kết dự đoán Phasolpro RD: y1 = 7,52%; y2= 0,22% Kết dự đoán phần mềm khơng khác có ý nghịa thống kê (p > 0,05) Tương tự với kết dự đoán Phasolpro RD thực nghiệm kiểm chứng - Bảng 3.70 ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 3.70 Kết dự đoán Phasolpro RD thực nghiệm kiểm chứng Thực nghiệm kiểm chứng Phasolpro RD y1 7,13 7,52 y2 0,30 0,22 a Cơ sở liệu - Mơ hình hóa: tối ưu hóa thành phần gồm Nồng độ cồn (x1), tỉ Phasolpro RD thực nghiệm kiểm chứng khơng khác có 3.3.2 Một số lĩnh vực khác - Mơ hình hóa: tối ưu hóa thành phần gồm độ cồn (x1), tỉ lệ dung môi/ dược liệu (x2), số lần chiết (x3) để đạt hiệu suất chiết (%) (y1), hàm lượng acid asiatic (%) (y2) Luyện mạng với nhóm thử (9-12), thuật tốn BPL Các giá trị R2 luyện R2 thử ≥ 75% - Phân tích liên quan nhân-quả + Xu hướng- mức độ liên quan: hiệu suất chiết (%) (y1) hàm lượng acid asiatic (%) (y2) ảnh hưởng tất yếu tố + Quy luật liên quan: có luật - Tối ưu hóa + Thơng số tối ưu: x1, x2, x3 số nguyên dương; y1 cao tốt; y2 cao tốt b Cơ sở liệu lệ dung môi/ dược liệu (x2), số lần chiết (x3) để đạt hiệu suất chiết (%) (y1), hàm lượng phyllanthin (%) (y2) Luyện mạng với nhóm thử (3-13), thuật tốn BPL Các giá trị R2 luyện R2 thử ≥ 80% - Phân tích liên quan nhân-quả + Xu hướng Mức độ liên quan: y1 y2 chịu ảnh hưởng tất yếu tố x1, x2, x3 + Quy luật liên quan: có luật - Tối ưu hóa thơng minh + Thông số tối ưu: x1, x2, x3 số nguyên dương y1 cao tốt; y2 cao tốt + Kết tối ưu: x1 = cao; x2 =15/1; x3 = 11 12 Kết tối ưu phần mềm khơng khác có ý nghĩa Kết tối ưu phần mềm không khác có ý nghĩa - Dự đốn - Dự đốn: Kết dự đốn phần mềm khơng khác thống kê (p > 0,05) + Kết dự đoán: y1 = 6,52%; y2 = 2,97% Kết phần mềm không khác thống kê (p > 0,05) Tương tự với kết dự đoán Phasolpro RD thực nghiệm kiểm chứng c Cơ sở liệu - Mơ hình hóa: Tối ưu hóa điều kiện HPLC pH pha động, tốc độ dòng, chương trình rửa giải để đạt thời gian lưu, diện tích pic, chiều cao pic, hệ số đối xứng, độ phân giải Luyện mạng nhóm thử (8-14), thuật toán BPL Các giá trị R luyện R2 thử lớn 70% - Phân tích liên quan nhân-quả + Xu hướng Mức độ liên quan: tính chất sản phẩm bị ảnh hưởng tất yếu tố điều kiện phân tích + Quy luật liên quan: có 99 luật - Tối ưu hóa thơng minh thống kê (p > 0,05) có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Tương tự với kết dự đoán Phasolpro RD thực nghiệm kiểm chứng 3.4 Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc 3.4.1 Lĩnh vực Bào chế Công nghiệp Dược a Áp dụng Tên đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh miệng chứa meloxicam 7,5 mg” (Phụ lục 17) Chọn lọc biến số: Biến độc lập - x1: kali polacrillin (%) (5-10-15) - x2: crospovidon (%) (3-5-7) - x3: Loại tá dược (Mg stearat; PEG 6000) Biến phụ thuộc - y1: thời gian thấm ướt (giây) - y2: thời gian rã (giây) -y3: thời gian rã cải tiến (giây) Biến phụ thuộc với thời gian thấm ướt ≤ 90 giây; thời gian rã ≤ 60 giây; thời gian rã cải tiến ≤ 90 giây - Luyện mạng: với nhóm thử 6-20, thuật tốn LRA Kết cho giá trị R2 luyện R2 thử lớn 90% tích pic (càng lớn tốt); y13, y14, y15: Chiều cao pic (càng Bảng 3.88 Các giá trị R2 thử R2 luyện CSDL viên nén rã nhanh Tính chất sản phẩm R2 luyện R2 thử y1 93,06% 95,02% y2 99,95% 99,23% y3 99,95% 99,45% Độ phân giải (càng lớn tốt) + Xu hướng mức độ liên quan: Thời gian thấm ướt, thời gian + Thông số tối ưu: x2 số nguyên dương; y1, y2, y3, y4, y5, y6: Thời gian lưu (không yêu cầu); y7, y8, y9, y10, y11, y12: Diện lớn tốt); y16: Hệ số bất đối (không yêu cầu); y17, y18, y19: + Kết tối ưu: thành phần pha động Acetonitril – nước acid pH = 4,4; Chương trình rửa giải gradient= G1; Tốc độ dòng = 0,93 ml/ phút - Phân tích liên quan nhân rã, thời gian rã cải tiến có liên quan đến thành phần biến độc lập + Quy luật liên quan: Nếu x1 Trung bình x2 Trung bình x3 PEG 6000 x4 Trung bình y3 Trung bình (p= 0,94) 13 14 + Biểu đồ - Luyện mạng + Dữ liệu thực nghiệm: Kết làm đầu vào cho Phasolpro RD + Kết luyện mạng: Với nhóm thử 6, 10 thuật toán BPL Kết luyện mạng cho giá trị R2 luyện R2 thử Hình 3.1 Mối liên quan CSDL viên nén chứa meloxicam - Tối ưu hóa thơng minh + Thơng số tối ưu: 5% ≤ x1≤15%; 3%≤x2≤ 7%; x3 = magnesi stearat/PEG 6000; 0,5% ≤ x4 ≤ 1% 3,5% ≤ x4 ≤ 5%; y1 ≤ 90 giây; y2 ≤ 60 giây; y3 ≤ 90 giây + Kết tối ưu hóa: x1 = 8,90%; x2 = 3,68%; x3 = PEG 6000; x4 = 3,71% - Dự đoán: kết dự đoán y1 = 67,56 giây, y2 = 57,44 giây, y3 = 70,27 giây - Thực nghiệm kiểm chứng Kết dự đoán Phasolpro RD kết thực nghiệm kiểm chứng khác khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 3.89 So sánh kết thực nghiệm với dự đoán Phasolpro RD Thời gian Thời gian Thời gian thấm ướt (giây) rã (giây) rã cải tiến (giây) Dự đoán 67,56 57,44 70,27 Kiểm chứng 70,61 53,50 74,28 b Áp dụng Tên đề tài: “Thiết kế tối ưu hóa cơng thức viên nén chứa gliclazid 80 mg cải thiện độ hòa tan” (Phụ lục 18) Chọn lọc biến số Biến độc lập - x1: Primellose (mg) (3,2 – 5,6 - 8) - x2: Sepitrap 80 (mg) (8 – 16 - 24) - x3: PVP (mg) (3,2 - 8) Biến phụ thuộc - y1: Độ hòa tan 10 phút (%) - y2: Độ hòa tan 15 phút (%) - y3: Độ rã (phút) lớn 90% - Phân tích liên quan nhân + Xu hướng Mức độ liên quan: Độ hòa tan 10’, 15’ Độ rã có liên quan đến thành phần primellose, sepitrap 80, PVP + Quy luật liên quan: Nếu x1 Thấp x3 Cao x3 Cao y1 Thấp (p = 0,99) Nếu x1 Thấp x2 Cao x3 Cao y2 Thấp (p = 0,99) - Tối ưu hóa thơng minh + Thơng số tối ưu: y1 tối đa; y2 tối đa; y3 tối thiểu + Kết tối ưu: Primellose = 7,62 (mg); Sepitrap 80 = 8,12 (mg); PVP = 3,57 (mg) - Dự đoán: kết dự đoán ĐHT 10 phút = 98,21(%), ĐHT 15 phút = 99,99 (%), Độ rã: 2,4 (phút) - Thực nghiệm kiểm chứng Phân tích phương sai yếu tố khơng lặp, kết dự đốn Phasolpro RD kết kiểm chứng không khác có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 3.1 So sánh kết thực nghiệm với dự đoán Phasolpro RD ĐHT 10 phút ĐHT 15 phút Độ rã (phút) Dự đoán 98,21% 99,99% 2,4 Kiểm chứng 98,43% 100,30% 2,3 15 16 c Lĩnh vực khác (áp dụng 3) - Thực nghiệm kiểm chứng hydroclorid” (Phụ lục 19) nghiệm lần có tính lặp lại (p > 0,05) Phân tích phương sai Tên đề tài: “Tối ưu hóa quy trình tổng hợp metformin - Đặc điểm quy trình Sử dụng Phương pháp tổng hợp dùng ethanol để hòa tan Chọn lọc biến số: + + Biến độc lập: x1 - Dung mơi (Có: 1, Khơng: 0); x2 - Nhiệt độ (120 oC, 130 o C, 140 oC, 150 oC); x3 - Tỉ lệ chất (1 = tỉ lệ 1,02:1; = tỉ lệ 1,05:1; = tỉ lệ 1:1); x4- Cách kết tinh (1: Cồn 96o:nước; 2: Cồn 80o) Biến phụ thuộc: y1 - Hiệu suất tổng hợp (%); y2 - Tỉ lệ tạp chất cyanoguanidin (%) - Luyện mạng + Dữ liệu thực nghiệm: Kết làm đầu vào cho + Kết luyện mạng: Với nhóm thử 11-19 thuật tốn Phasolpro RD BPL, kết cho giá trị R luyện R thử ≥ 90% - Phân tích liên quan nhân - + + 2 Xu hướng Mức độ liên quan: y1 có liên quan đến yếu tố biến độc lập (R2 = 99,01%), y2 có liên quan đến dung mơi, tỉ lệ chất cách kết tinh (R = 99,33%) Quy luật liên quan: Nếu Dung mơi = có Nhiệt độ Trung bình Tỉ lệ chất = 1.05:1 Cách kết tinh = Cồn 960 : nước Hiệu suất Cao (p = 0,92) - Tối ưu hóa thơng minh + + Thơng số tối ưu: xi khơng có; y1 tối đa, y2 tối thiểu Kết tối ưu: Dung mơi = có; Nhiệt độ = 141,7 oC; Tỉ lệ chất = 1,05:1; Cách kết tinh = Cồn 96 : nước - Dự đoán: Hiệu suất tổng hợp = 84,17%; Tỉ lệ tạp chất cyanoguanidin = 0,72% Thực tổng hợp lần theo quy trình tối ưu Kết thực yếu tố khơng lặp, kết dự đốn Phasolpro RD kiểm chứng khơng khác có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 3.93 So sánh kết thực nghiệm với dự đoán Phasolpro RD Hiệu suất (%) Tỉ lệ tạp chất (%) Dự đoán 84,17 0,72 Kiểm chứng 83,33 0,89 Chương BÀN LUẬN 4.1 Xây dưng hệ thống Phasolpro RD 4.1.1 Xây dựng Yêu cầu kỹ thuật URS thành lập dựa yêu cầu hệ thống phần mềm thông minh cho nghiên cứu phát triển, vừa có chức phân tích liên quan nhân quả, vừa có chức tối ưu hóa dự đốn Có thể dùng chung liệu thực nghiệm đầu vào, luyện mạng bước bắt buộc, có sử dụng nhóm thử, từ phân tích liên quan nhân tối ưu hóa/ dự đốn thơng minh Bản u cầu kỹ thuật (URS) Phasolpro RD xây dựng với 1090 từ, bao gồm đầy đủ thơng tin 4.1.2 Phân tích thiết kế hệ thống Khảo sát phần mềm tham khảo: FormRules INForm dùng chung liệu đầu vào Tuy nhiên, FormRules luyện mạng với thuật tốn chủ yếu sử dụng rút trích luật, khơng sử dụng nhóm thử Ngược lại, INForm chủ yếu luyện mạng thơng qua thuật tốn lan truyền ngược, có sử dụng nhóm thử Quy trình vận hành hệ thống Phasolpro RD: Sử dụng chung nhập liệu, luyện mạng với thuật tốn có nhóm thử; 17 18 sau luyện mạng, tắt để tối ưu hóa/ dự đốn, quy Phân loại luật theo màu sắc khác phần mềm bao gồm xu hướng, mức độ liên quan, tập luật biểu đồ có sơ đồ liên quan phức tạp, khơng có màu phân loại trình đầy đủ (khuyến cáo) chuyển qua phân tích nhân quả, chiều; tối ưu hóa dự đốn, bổ sung chức dự đốn đồ thị song song Tóm lại, quy trình Phasolpro RD tích hợp rút trích ưu điểm phần mềm tham khảo, đồng thời bổ sung thêm chức cải tiến Phác thảo giao diện Phasolpro RD: Có 20 phác thảo giao diện, 12 phác thảo giao diện Đính kèm với phác thảo bảng mô tả chi tiết công cụ 4.1.3 Nhận dạng kiểm tra vận hành phần mềm Thử nghiệm đơn vị thực với 85 đơn vị, kết đạt Thử nghiệm phận 11 bộ, kết tất 11 phận đạt Nhận dạng Phasolpro RD: Thử nghiệm thành phẩm (phần mềm), thực thông qua nhận dạng kiểm tra vận hành phần mềm sau hoàn thiện Trong Nhập liệu, INForm nhập liệu số chữ, Phasolpro RD cho nhập liệu dạng số Phasolpro RD tùy chọn biến độc lập biến phụ thuộc, giúp tổng quát hóa sử dụng ccác lĩnh vực khác chiết xuất dược liệu, tổng hợp hóa học…Luyện mạng có 13/19 mục tương tự Phasolpro RD INForm Khác tùy chọn nhóm thử, Phasolpro RD khơng có ngẫu nhiên, tùy chọn thông minh chất ngẫu nhiên Chức quan trọng mà Phasolpro RD có so với INForm chức lưu trữ tạm nhóm thử, giúp người dùng tham khảo hàng loạt kết luyện mạng phù hợp Phân tích liên quan nhân Với chức xu hướng liên quan nhân Phasolpro RD xu hướng quan trọn Cả phần mềm xuất tập luật liên quan, Phasolpro RD cho tập luật phức tạp so với FormRules Tối ưu hóa thơng minh, 8/8 mục Phasolpro RD tương tự INForm Đối với chức Dự đốn thơng minh, Phasolpro RD cho thể hình thức dự đoán trị số đồ thị Kiểm tra Phasolpro RD: Phasolpro RD đạt 23/25 mục Luyện mạng, với ưu điểm có lưu tạm danh sách nhóm thử Phasolpro RD đạt 9/11 mục Phân tích nhân quả, ưu điểm có hiển thị R2 thử tính chất luyện mạng có nhóm thử Khả tối ưu đạt 13/14 mục, ưu điểm INForm có chức dự đốn phương pháp đồ thị song song 4.2 Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 4.2.1 Đánh giá cài đặt: Phasolpro RD yêu cầu phần cứng máy tính thơng dụng Tương thích với hệ thống Window hành 4.2.2 Đánh giá vận hành - Chức luyện mạng: việc sử dụng phương pháp luyện mạng, so sánh Phasolpro RD INForm, đồng thời sử dụng thống kê để so sánh, kết phương pháp CSDL cho kết không khác phần mềm Chứng tỏ, chức luyện mạng, Phasolpro RD cho kết tin cậy tương đương với phần mềm thông minh quốc tế 19 20 INForm, điều có hiệu quan trọng làm tiền đề để thực Nhìn chung, với chức tối ưu hóa dự đốn, Phasolpro - Chức phân tích nhân quả: FormRules cho sơ đồ rõ ràng phần mềm INForm bước Phasolpro RD có phân biệt màu sắc Phasolpro RD cho nhiều sơ đồ phức tạp không phân biệt xu hướng màu sắc Phasolpro RD luyện mạng với nhóm thử nên kết có thêm R thử Đây sở cho giai đoạn tối ưu hóa phần mềm Các quy luật FormRules đưa đơn giản rõ ràng Phasolpro RD trình bày quy luật LQNQ hai dạng cú pháp bảng, có kèm theo xác suất (p) FormRules trình bày dạng cú pháp, có xác suất (p) có màu sắc phân loại Biểu đồ Phasolpro RD bật với đồ họa tốt so với FormRules Hình khơng gian chiều biểu đồ thể Phasolpro RD trung thực (điểm uốn, độ cong, lồi, lõm…) Màu sắc biểu đồ Phasolpro RD đa dạng đẹp mắt - Chức tối ưu hóa: Kết phân tích phương sai hai yếu tố khơng lặp giá trị tối ưu Phasolpro RD INForm cho thấy hai kết không khác mặt toán thống kê (p > 0,05) Với kết luyện mạng tin cậy, kết phần mềm chức tối ưu hóa cho kết tin cậy tương đương Đây tiền đề để tiến hành chức dự đoán Phasolpro RD - Chức dự đoán: với CSDL, Phasolpro RD cho mức dự đoán đạt 100% kết phân tích phương sai yếu tố khơng lặp giá trị dự đoán Phasolpro RD INForm khơng khác có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) RD cho kết không khác mặt thống kê so với 4.3 Kiểm chứng Phasolpro RD CSDL công bố Đây nghiên cứu gián tiếp (Secondary studies) Phasolpro RD sử dụng CSDL công bố tạp chí chuyên ngành uy tín Các CSDL dùng kiểm chứng CSDL ứng dụng phương pháp tối ưu hóa thơng minh nghiên cứu phát triển thuốc CSDL vận hành Phasolpro RD tiến hành tất chức so sánh song song với kết INForm - Kết luyện mạng có R2 thử R2 luyện đáng tin cậy, làm tiền đề để tiến hành tối ưu hóa dự đốn - Các kết phân tích nhân CSDL Phasolpro RD cho thấy dựa vào mơ hình luyện mạng, kết xu hướng & mức độ, quy luật biểu đồ có đầy đủ, đặc biệt quy luật tương đối nhiều phản ánh với liệu thực nghiệm - Kết dự đoán Phasolpro RD CSDL không khác với với INForm, số kết tối ưu mang tính chất định tính (ví dụ: loại tá dược siêu rã CSDL 2, độ cồn tỷ lệ dung môi/ dược liệu CSDL 4…) khơng hồn tồn trùng khớp với INForm, kết dự đoán Phasolpro RD tương tự với kết dự đoán INForm - Kết dự đốn của Phasolpro RD khơng khác có ý nghĩa thống kê so với INForm, ngồi kết dự đoán Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng không khác 21 22 Riêng CSDL số 2, kết Phasolpro RD so quan nhân tối ưu hóa/ dự đốn Mặc dủ nhóm thử với dự đốn INForm khơng khác nhau, thực tìm ra, nhiên với đặc điểm lưu trữ tạm thời hổ với INForm khác nhau, nhiên thực nghiệm kiểm chứng so nghiệm kiểm chứng so với dự đoán Phasolpro RD khơng khác Nhìn chung kết tối ưu Phasolpro RD không khác so với INForm Đặc biệt, kết dự đoán Phasolpro RD so với INForm thực nghiệm kiểm chứng không khác CSDL Điều này, đánh giá Phasolpro RD cho kết tương tự INForm hầu hết chức quan trọng phần mềm Đây sở để sử dụng Phasolpro RD phần mềm độc lập để áp dụng nghiên cứu phát triển thuốc 4.4 Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc Nghiên cứu phát triển thuốc hệ thống Phasolpro RD q trình khoa học có tính hai chiều, bao gồm từ thực tiển nâng lên lý luận (thiết kế thí nghiệm, thực nghiệm khoa học, phân tích nhân quả, tối ưu hóa dự đốn) từ lý luận trở lại thực tiển (kiểm chứng thực nghiệm công thức/ quy trình vào sản xuất) Đây nghiên cứu trực tiếp (primary studies) bao gồm đan xen thực nghiệm (bào chế hay chiết xuất, kiểm nghiệm sản phẩm) với hỗ trợ hệ thống Phasolpro RD máy tính (thiết kế thí nghiệm, phân tích nhân quả, tối ưu hóa dự đốn) Trong q trình luyện mạng, đề tài áp dụng lựa chọn nhóm thử thuật tốn luyện mạng có giá trị R2 thử R luyện phù hợp, làm sở để phân tích liên khơng phải vận hành phần mềm lần trợ cơng cụ chọn nhóm thử ngẫu nhiên thơng minh, phần mềm nhanh chóng giúp tìm nhóm thử thuật tốn phù hợp Trong phân tích liên quan nhân Phasolpro RD cho thấy xu hướng, mức độ quy luật liên quan, nhờ nhà bào chế hiểu mối liên quan nội công thức/điều kiện sản xuất với tính chất sản phẩm Các mối liên quan với nhiều mức độ liên quan khác nhau, đếu phù hợp với liệu thực nghiệm biểu đồ 3D biểu diễn quan hệ chúng Các quy luật rút phù hợp với liệu thực nghiệm biểu đồ 3D Trong tối ưu hóa, Phasolpro RD ước tính nhanh chóng giá trị tối ưu thành phần công thức hay điều kiện sản xuất, giúp nhà bào chế biết xây dựn cơng thức quy trình cho sản phẩm mong muốn Các kết tối ưu phù hợp với ràng buộc thành phần cơng thức/ quy trình bào chế/ quy trình tổng hợp đề Với dự đoán trị số (prediction), Phasolpro RD cho giá trị tính chất sản phẩm cách xác Các kết phù hợp với hàm mục tiêu đặt cho tính chất sản phẩm Và kết đáng tin cậy, kết kiểm chứng lần thực nghiệm khơng khác có ý nghĩa thống kê so với dự đoán phần mềm chứng minh kết tối ưu Phasolpro RD xác 23 24 Với dự đốn đồ thị song song (visualization), Phasolpro INForm), phân tích nhân (xu hướng mức độ liên Tất kết kiểm chứng thực nghiệm áp dụng FormRules), tối ưu hóa dự đốn (so sánh với INForm) RD cho giá trị tính chất sản phẩm cách xác 1, 2, khơng có khác có ý nghĩa Bên cạnh đồ thị song song cho thấy xu hướng liên quan biến phụ thuộc dịch chuyển giá trị biến độc lập Nhìn chung đề tài áp dụng sử dụng tốt phần mềm Phasolpro RD nghiên cứu, tối ưu hóa thành cơng thành phần cơng thức quy trình tổng hợp Kết tối ưu đạt đáng tin cậy kiểm chứng lại lần thực nghiệm KẾT LUẬN Đề tài thực với kết tóm tắt sau: a Xây dựng hệ thống thông minh Pharsolpro RD - Đã xây dựng Yêu cầu kỹ thuật PhasolproRD - Đã khảo sát INForm FormRules phiên dùng thử tóm tắt đặc điểm quy trình vận hành Phasolpro RD - Phasolpro RD phác thảo giao diện lập trình - Kết nhận dạng kiểm tra vận hành, cho thấy Phasolpro RD có giao diện chức tương tự với INForm FormRules, khác biệt có đầy đủ chức phần mềm gộp lại, đồng thời bổ sung nhiều tính quan, quy luật liên quan trình bày biểu đồ 3D so sánh với c Kiểm chứng Pharsolpro RD CSDL công bố CSDL lựa chọn từ tạp chí uy tín nước, từ nhiều lĩnh vực khác (Bào chế Công nghiệp Dược: 3, Chiêt xuất Dược liệu: 2, Kiểm nghiệm: 1) Với CSDL, kết vận hành Phasolpro RD với chức mơ hình hóa, phân tích nhân quả, tối ưu hóa dự đoán So sánh kết luyện mạng Phasolpro RD với INForm cho thấy không khác nhau, tương tự kết tối ưu dự đốn khơng khác Kết dự đoán Phasolpro RD thực nghiệm kiểm chứng khơng khác có ý nghĩa thống kê d Áp dụng Pharsolpro RD NC & PT thuốc Hai nghiên cứu Bào chế Công nghiệp Dược nghiên cứu tổng hợp Hóa dược áp dụng Phasolpro RD để tối ưu hóa cơng thức/ quy trình, kết xác định thành phần cơng thức/ quy trình tối ưu nghiên cứu cách khoa học xác, thực nghiệm lần cơng thức/ quy trình tối ưu Phasolpro RD, cho kết không khác với dự đoán Phasolpro RD KIẾN NGHỊ cải tiến (lưu trữ tạm thời lần luyện mạng, dự đoán - Áp dụng thêm vào lĩnh vực: bào chế, kiểm nghiệm, b Đánh giá hệ thống phần mềm thơng minh Pharsolpro RD - Hồn thiện thêm chức phân tích liên quan nhân với CSDL chuẩn phương pháp luyện mạng (so sánh với - đồ thị song song) Phasolpro RD đánh giá đạt cài đặt; đạt vận hành chiết xuất dược liệu Bổ sung chức dự đoán từ Y X Đăng ký quyền phần mềm ... nguyên dương; y1 , y2 , y3 , y4 , y5 , y6 : Thời gian lưu (không y u cầu); y7 , y8 , y9 , y1 0, y1 1, y1 2: Diện lớn tốt); y1 6: Hệ số bất đối (không y u cầu); y1 7, y1 8, y1 9: + Kết tối ưu: thành phần pha động... (FormRules) hay tối ưu hóa cơng thức/ quy trình (CADChem, INForm) Những đóng góp luận án - Đ y nghiên cứu Việt nam x y dựng hệ thống phần mềm thông minh áp dụng nghiên cứu phát triển thuốc Kết phương... đoán 84,17 0,72 Kiểm chứng 83,33 0,89 Chương BÀN LUẬN 4.1 X y dưng hệ thống Phasolpro RD 4.1.1 X y dựng Y u cầu kỹ thuật URS thành lập dựa y u cầu hệ thống phần mềm thông minh cho nghiên cứu phát