Dược lý 1

Dược lý

MỤC LỤC TỰ ĐỘNG

CHƯƠNG I MỞ ĐẦU 3

1.1 Giới thiệu môn học 3

1.2 Dược động học 4

1.2.1 Sự hấp thu 5

1.2.2 Phân bố 11

1.2.3 Chuyển hóa (biến đổi sinh học) 13

1.2.4 Bài thải 13

1.3 Dược lực học 16

1.3.1 Receptor (nơi tiếp nhận, điểm đích) 16

1.3.2 Các cách tác dụng của thuốc 18

1.3.3 Tương tác giữa hai dược phẩm (thuốc) 18

1.4 Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của dược phẩm 20

1.4.1 Các yếu tố bên trong cơ thể 20

1.4.2 Yếu tố ngoài cơ thể (liên quan đến thuốc) 21

1.5 Thông tin về một loại thuốc 22

1.5.1 Tên thuốc 22

1.5.2 Chỉ định và chống chỉ định (indications và contraindications) 22

1.5.3 Liều lượng và đường cung cấp (Dosage và Administration) 23

1.5.4 Dạng trình bày (Presention) 23

1.5.5 Bảo quản (storage) 23

1.5.6 Hạn dùng (expiration date) 23

1.5.7 Thời gian ngưng thuốc (Withholding periods) 23

CHƯƠNG I

DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG

 Giới thiệu môn học

 Dược động học

 Dược lực học

 Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của dược phẩm

 Thông tin về một loại thuốc

1 Chương I MỞ ĐẦU

1.1 Giới thiệu môn học

 Dược lý học (Pharmacology) là môn học nghiên cứu về nguyên lý và những

qui luật tác động lẫn nhau giữa thuốc với cơ thể sinh vật, đề cập đến những kiến thức lịch sử, nguồn gốc, cấu trúc của thuốc Sự tác động và cơ chế về số phận của thuốc trong

cơ thể, công dụng cũng như tai biến khi sử dụng thuốc, trong đó chia làm 2 phần:

- Dược động học (pharmacokinetics): nghiên cứu về tác đôïng của cơ thể đối với

thuốc hay số phận của thuốc trong cơ thể qua các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và đào thải

- Dược lực học (pharmacodynamics): nghiên cứu về tác động của thuốc đối với cơ

thể về mặt tính chất cường độ và thời gian

Thuốc: là những chất (tự nhiên, tổng hợp hay bán tổng hợp) khi được đưa vào cơ

thể sinh vật sẽ có tác động làm thay đổi chức năng của cơ thể Sự thay đổi này có thể là hữu ích trong trường hợp điều trị hoặc có thể gây tác hại trong trường hợp ngộ độc Do đó ranh giới giữa thức ăn, thuốc và chất độc thường không rõ rệt, nó phụ thuộc nhiều yếu tố, trong đó yếu tố liều lượng là quan trọng

Hình 1.1 Sơ đồ biểu diễn các quá trình dược lực học

và dược động học liên quan tới tác dụng thuốc

1.2 Dược động học

Dược động học là môn học diễn tả bằng toán học về tốc độ và mức độ hấp thu, phân phối và đào thải của thuốc trong cơ thể Môn học này chủ yếu làm rõ mối liên hệ giữa số lượng thuốc và lần sử dụng thuốc, cường độ và thời gian tác động Hiện nay có chiều hướng tăng áp dụng hiểu biết về dược động học để sử dụng thuốc trên lâm sàng, đặc biệt là sự cá thể hóa liều dùng Sau đây là 3 thông số dược động quan trọng:

1 Hệ số thanh thải (clearance): Biểu thị khả năng đào thải thuốc của cơ thể

2 Thể tích phân phối (volume distribution): Là ước số khoảng biểu kiến trong cơ thể có thể chứa thuốc

SINH KHẢ DỤNG

PHÂN PHỐI HỆ SỐ THANH THẢI

Tác động dược lý

Đáp ứng lâm sàng

Hiệp lực Sử dụng

3 Sinh khả dụng (bioavailability): Là tỷ lệ thuốc hấp thu vào hệ tuần hoàn so với liều dùng.

Hình 1.2 Các đường dùng thuốc và đào thải thuốc chính 1.2.1 Sự hấp thu

Định nghĩa: là quá trình dược phẩm thấm nhập vào nội môi trường Dù dùng

đường cho thuốc nào dược phẩm muốn đến các receptor để phát sinh tác động dược lực thường phải đi qua một hay nhiều màng tế bào, do đó sự hấp thu thuốc phụ thuộc bản chất của màng tế bào

 Đường hấp thu qua da:

Cấu tạo da: Từ ngoài vào trong có 3 lớp chính

- Đặc biệt có lớp keratin (lớp sừng) ở ngoài cùng

- Thượng bì: là mô liên kết chống đở gồm có sơi collagen, sợi đàn hồi, mạch máu, sợi thần kinh và các phần phụ như tuyến mồ hôi, nang lông

HUYẾT TƯƠNG

Tiêm tĩnh mạch

Da Ruột

Phân

Nước tiểu

Tĩnh mạch cừa

Chất chuyển hoá Đường mật

Sữa, tuyến mồ hôi mồ hôiSữa

Nhau thai Bào thai Não

Phổi

Dịch não tuỷ

Tiêm

trong vỏ

Khí thở ra Dạng hít

- Hạ bì: là tổ chức đặc biệt trở thành mô mỡ.

Lớp sừng gồm tế bào chất có bào tương đã hoàn toàn bị keratin hoá Cấu trúc của lớp này dày đặc do sự gắn kết chặt chẽ giữa các tế bào Lớp sừng được coi như hàng rào che chở rất tốt của da bởi khó bị thuỷ giải bởi các tác nhân như acid, base loãng hay enzym

 Đặc điểm vận chuyển thuốc qua da

- Lớp sừng là hàng rào cản trở thuốc thấm qua da

- Hấp thu thuốc qua da phụ thuộc hệ số phân chia D/N của thuốc

Chất tan trong lipid qua lớp biểu bì hoặc tuyến bả nang lông, tuyến mô hôi Chất không tan trong lipid dạng nhủ tương qua tuyến bả và tuyến mồ hôi

Hình 1.2 sơ đồ cấu tạo da

 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu dược phẩm

- Tính hòa tan của dược phẩm: thuốc ở dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dung dịch dầu, dung dịch dạng treo hoặc dạng rắn Vì ở dạng dung dịch nước thuốc được hòa tan nhanh chóng vào pha nước ở nơi hấp thu

- Nồng độ dược phẩm tại nơi hấp thu: nồng độ này càng lớn thì sự hấp thu càng nhanh đối với các thuốc qua màng bằng cách khuếch tán qua lớp lipid

pH nơi hấp thu: trong cơ thể có 2 nơi mà sự thay đổi pH rất lớn, pH dịch vị 1,5

-7, pH nước tiểu 4,5 - -7,5 Đối với acid rất yếu như phenytoin và nhiều barbiturat pKa >

7,5 chủ yếu ở dạng không ion hóa ở tất cả mọi pH Đó là những acid mà sự hấp thu không tùy thuộc pH Acid có pKa = 2,5-7,5, sự thay đổi pH làm thay đổi tỷ lệ ion hóa và không ion hóa, các acid này hấp thu dễ trong môi trường acid Các acid có pKa< 2,5 thì phần không ion hóa rất thấp nên sự hấp thu rất chậm ngay cả trong môi trường acid

1.2.1.1 Các phương cách vận chuyển

(1) Vận chuyển thụ động (khuếch tán)

- Thuốc từ nơi có nồng độ cao khuếch tán đến nơi có nồng độ thấp, đó là sự vận chuyển theo chiều gradien nồng độ, khuếch tán thuận dòng Tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với gradien nồng độ 2 bên màng và hệ số phân ly lipid/nước của thuốc Hệ số lipid không ion hoá/hệ số phân phối nước càng lớn thì tốc độ khuếch tán càng nhanh cho đến khi đạt trạng thái tĩnh, nồng độ thuốc tự do ở 2 bên màng tế bào cân bằng Đối với những chất ion hóa, tùy mức độ ion hóa của các phân tử thuốc và gradien nồng độ các ion, hiệu số pH giữa 2 bên màng tế bào sẽ quyết định sự phân phối không đều của thuốc

ở đó

- Những thuốc toan mạnh, kiềm yếu hoặc những chất phân cực mạnh như muối amonium bậc IV rất khó vượt qua màng tế bào Những chất tan được trong nước có lượng phân tử nhỏ (<200MW) sẽ theo nước vào nội bào, qua khe, lỗ của màng tế bào nhờ cơ chế khuếch tán thụ động

Thủy động học và những yếu tố thẩm thấu giúp cho nước qua màng (ngoại trừ mạch máu ở khu vực thần kinh trung ương) đó là cơ chế xuyên màng của thuốc ở mao mạch hầu hết các mô trong cơ thể Lúc này tốc độ xuyên màng không phải do độ hòa tan của thuốc trong lipid hay độ pH mà do lưu lượng máu ở đó quyết định

- Chỉ phụ thuộc tính chất hóa lý của màng và thuốc

- Thuận chiều gradien nồng độ

- Không tốn năng lượng

Có 3 cách vận chuyển

- Qua lớp lipid của màng: thường các chất tan trong lipid, không ion hóa (không phân cực) dễ qua hơn.

- Qua lỗ của màng: tùy thuộc đường kính của lỗ và trọng lượng phân tử của thuốc Đường kính này cũng thay đổi tùy từng mô

Ví dụ: d mao mạch = 40 A0

d nơi khác = 4 A0

- Qua khe các tế bào: khoảng cách giữa các khe cũng thay đổi tùy mô

Ví dụ: ở mạch máu > ở ruột > ở mô thần kinh

(2) Vận chuyển chủ động (tích cực)

Màng tế bào cung cấp chất chuyên chở cho sự vận chuyển, nên còn được gọi là vận chuyển chuyên chở

Vận chuyển tích cực có các đặc điểm sau: tính chọn lọc cao, cạnh tranh với chất giống nhau, cần cung cấp năng lượng, cần có chất chuyên chở (chất mang), vận chuyển ngược chiều gradien nồng độ, có hiện tượng bão hòa

Vận chuyển tích cực rất ít liên quan đến độ hấp thu, mà là cơ chế tác dụng quan trọng của thuốc có tác động lên acid amin, đường, vitamin (các chất nội sinh) hoặc các chất dẫn truyền thần kinh vận chuyển qua màng tế bào thần kinh, mạng lưới mạch máu, cầu thận và màng tế bào gan

Có một số thuốc có độ ion hóa cao nhưng lại dễ dàng xuyên qua màng tế bào Ví dụ xuyên qua màng hồng cầu của glucose, xuyên qua màng thần kinh cholinergic của

acetylcholin; những chất này kết hợp với chất chuyên chở để tăng độ hòa tan trong mỡ nhờ đó xuyên qua được lớp lipid của màng rồi khuếch tán vào bên trong tế bào

1.2.1.2 Các đường cấp thuốc thường dùng trong thú y

(1) Đường uống (đường tiêu hóa, oral, per os, P.O)

Thuốc được hấp thu qua niêm mạc dạ dày, ruột non

- Ưu điểm: đường cấp thuốc này tiện lợi, dễ thực hiện và an toàn nhất

- Nhược điểm: sự hấp thu phụ thuộc nhiều yếu tố như tình trạng của dạ dày ruột, thành phần thức ăn Ở đường cấp này thuốc có thể bị mất tác dụng do độ pH thấp của dịch vị và các enzym tiêu hóa có thể phá hủy thuốc Đối với gia súc, việc cung cấp thuốc bằng đường uống cần phải chú ý về liều lượng, vì có thể sẽ không cung cấp đủ, đặc biệt là trường hợp trộn vào thức ăn, nước uống Thêm vào đó, đường cấp này không nên sử dụng đối với các thuốc có mùi vị khó chịu, gây kích ứng, các thuốc có tính ion hóa

(2) Đường tiêm chích (đường ngoại tiêu hóa, parenteral)

Thuốc khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ, do mao mạch lớn nên nhiều phân tử thuốc qua được

- Ưu điểm: thuốc được hấp thu nhanh và nhanh có tác động Cấp thuốc bằng đường tiêm chích sẽ giải quyết được những hạn chế của đường uống, liều dùng nhỏ hơn liều cho uống

- Nhược điểm: đường tiêm chích đòi hỏi điều kiện vô trùng, người cấp thuốc phải có kỹ thuật Thuốc dùng cho đường tiêm chích thường đắt tiền, kém an toàn và gây đau

 Tiêm dưới da (subcutaneous injection, S.C)

Thuốc hấp thu qua mô dưới da trước tiên phải khuếch tán trong gian bào chất, sau đó thấm qua nội mô mao mạch Do đó, sự hấp thu thuốc tùy thuộc vào:

- Độ nhớt của gian bào chất: thành phần quan trọng tạo độ nhớt của gian bào chất là acid hyagluronic

- Tính thấm của mao mạch: muốn thay đổi tốc độ hấp thu qua mô dưới da cần chủ động thay đổi độ nhớt của gian bào chất hoặc thay đổi tính thấm mao mạch Ví dụ: khi muốn giảm tốc độ hấp thu đồng thời tăng thời gian tác động đối với thuốc có tác động ngắn như penicilline, heparin, insulin và giảm độc tính như procain dùng chất gây co mạch (procain-epinephrine), dùng tá dược dạng keo ít khuếch tán để tăng độ nhớt (pectin, gelatin) Khi muốn tăng tốc độ hấp thu khi chích dung dịch đẳng trương dùng men hyagluronidase để giảm độ nhớt, dùng chất dãn mạch

Thuốc sẽ có tác dụng sau 30-60 phút, liều dùng thường chỉ bằng 1/3 liều uống.Nên tránh dùng đường này cho các thuốc có tính kích ứng, gây xót

 Tiêm bắp (intramuscular, I.M)

Thuốc có tác dụng nhanh hơn khoảng 10 - 30 phút, liều dùng bằng 1/2 liều uống Dùng để tiêm các dung dịch nước, dung dịch dầu hay nhũ dịch dầu như loại glycoside trợ tim, kích tố sinh dục, các corticosteroid

Có thể tiêm các thuốc mà đường tiêm dưới da gây đau xót

 Tiêm tĩnh mạch (intravenous, I.V)

Ở đây thuốc không phải được hấp thu nữa mà là thấm nhập nhanh chóng và toàn vẹn vào hệ tuần hoàn chung, có tác dụng sau 30 giây đến 5 phút, liều cấp bằng 1/2-1/4 liều uống Đường tiêm này thường áp dụng cho các trường hợp cấp cứu hoặc cần thuốc có tác dụng tức thời

Cần hết sức thận trọng khi dùng đường cấp này, nếu chích một lượng lớn 1000ml) cần lưu ý sự đẳng trương với huyết tương, tốc độ cấp thuốc chậm để tránh sự thay đổi cân bằng các chất keo trong huyết tương, luôn theo dõi các phản ứng của cơ thể khi tiêm thuốc và dung môi thường dùng là nước, tuyệt đối không sử dụng các dung môi là các chất dầu, chất không tan vì có thể gây nghẽn mạch, tránh dùng các chất gây tiêu huyết, gây kết tủa các thành phần của máu hay có hại cho cơ tim

(250- Tiêm phúc mô (intraperitoneal, I.P)

Với bề mặt hấp thu lớn cùng mạng lưới mao mạch phát triển của phúc mô, thuốc được hấp thu nhanh chóng gần bằng đường tiêm tĩnh mạch

Sử dụng đường cấp này cần chú ý tránh gây viêm nhiễm, thủng ruột, bàng quang.Đường cấp này thường dùng khi cần cấp một lượng lớn thuốc trong thời gian ngắn mà đường tiêm tĩnh mạch khó thực hiện

 Tiêm trong da (intradermic, I.D)

Thường gặp trong các thử nghiệm lao tố (tuberculin test) hoặc thử dị ứng với kháng sinh

(3) Các đường cấp thuốc khác

 Đường thấm qua màng nhày khí quản, cuống phổi, bì mô phế nang

Thường áp dụng cho các thuốc bay hơi hoặc dễ bay hơi, khí dung Thuốc sẽ được hấp thu qua diện tích rộng lớn của bộ máy hô hấp và mạng mao quản và hệ tuần hoàn chung

 Đường trực tràng (rectum mucosa)

Đặc điểm hấp thu: hấp thu chất tan trong lipid và ít ion hóa Thuốc sẽ tránh được tác động chuyển hóa tại gan và của dịch tiêu hóa vì vậy liều dùng nhỏ hơn liều cho uống Có thể dùng cho các thuốc có mùi vị khó chịu Tuy nhiên, đường cấp này chỉ áp dụng cho các thuốc không bị hủy bởi men penicillinase

 Đường bôi ngoài da, đặt vào âm đạo, tử cung

Đường bôi ngoài da: cho tác dụng tại chỗ đòi hỏi phải hòa tan được trong chất béo như mỡ, vaseline, lanoline Để thuốc được hấp thu nhanh chóng nên chà sát mặt da để ống tuyến mồ hôi mở rộng và các mao mạch trương nở, trộn thêm các chất gây trương mạch như nicotinamid hoặc các chất gây kích ứng như salicylate metyl

1.2.2 Phân bố

Thể dịch gồm dịch ngoại bào và dịch nội bào, trong đó pH ở dịch ngoại bào (pH

=7,4) lớn hơn nội bào (pH=7) Những thuốc có tính acid yếu bị ion hóa ở dịch ngoại bào nên nồng độ ở đó cao hơn vì không phân phối vào bên trong tế bào được Những thuốc

kiềm yếu thì khác, độ pH hơi kiềm ở dịch ngoại bào, không ion hóa, thuốc vào được bên trong màng tế bào nên nồng độ thuốc ở ngoại bào cao hơn Nói chung, đa số các thuốc đều phân bố nhiều hơn ở dịch ngoại bào, ngay cả những thuốc có độ khuếch tán lớn như các thuốc tan trong nước, các ion Na+, Cl-cũng vậy Bởi vì muốn vào bên trong dịch nội bào phải nhờ đến cơ chế vận chuyển tích cực Những thuốc tan trong dầu và những thuốc có khả năng gắn kết với các thành phần cấu tạo bên trong tế bào thì được phân phối vào tận bên trong.

Trong quá trình vận động của phân tử thuốc, sự cân bằng nồng độ thuốc ở các dịch, các mô nói chung là biến động, sự phân bố thuốc trong cơ thể là không đồng đều

Thuốc vào hệ tuần hoàn chung sẽ được phân bố chủ yếu đến nơi tác động, từ đó sinh ra tác động dược lý Trước khi đạt tới trạng thái cân bằng động, thuốc được phân phối ưu tiên đến những nơi có lượng máu nhiều nhất như tim, gan, thận, não Trạng thái này do lượng máu được bơm đến và lượng máu tại chỗ quyết định

Sau đó thuốc được nhanh chóng phân phối lại để đến cơ, da bì, mỡ và các tạng Tốc độ phân phối lại tùy thuộc vào lượng máu đến, độ hòa tan trong dầu và độ gắn kết với protein Những thuốc có độ gắn kết cao và bền vững rất khó phân phối đến nơi tác động, chuyển hóa khó và thải trừ chậm, sau khi được phân phối thuốc bước vào giai đoạn chuyển hóa, bài thải

Những thuốc có tốc độ phân bố nhanh, thuốc dùng liều cao 1 lần hay những thuốc được bổ sung nồng độ liên tục thuốc sẽ được phân bố lại nhiều lần Trước tiên, thuốc được đưa vào dự trữ ở các mô từ đó phân bố đến các nơi khác xuôi theo dòng chảy của máu, đến mô đích và phát huy tác dụng Dù được phân bố ở đâu, thuốc cũng có thể nằm

ở dạng tự do hoặc kết hợp với các thành phần khác của mô

Việc phân bố thuốc ở máu phụ thuộc vào số vị trí gắn và ái lực của thuốc với protein Ở mô, sự phân bố phụ thuộc lý hóa tính của thuốc, mức độ tuần hoàn tại mô và ái lực của thuốc với mô